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방법 논문

종단 예후 평가를 위한 외부 회장루를 사용한 장 이식의 쥐 이식 거부 반응 모델

775 조회수

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DOI:

10.3791/68412

⸱

2025년 6월 10일

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1Department of Pediatric Surgery, Graduation School of Medicine, The University of Osaka, 2Department of Stem Cell Therapy Science, Graduate School of Medicine, The University of Osaka

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 이식 거부 반응에 대한 약물 개입의 시간 경과 평가를 위해 회장루를 사용한 쥐 기반 장 이식 모델을 설명합니다.

초록

현재까지 장기 이식은 장기 부전의 주류 치료법으로 남아 있습니다. 다양한 고형 장기 중에서도 장 이식 후 환자의 예후는 여전히 불만족스러운데, 이는 주로 이식 거부 반응으로 인한 것입니다. 이러한 과제는 수술 기술의 추가 개선 또는 새로운 수술 후 약리학적 중재의 개발을 필요로 합니다. 이 논문은 이러한 연구를 위한 플랫폼 역할을 하기 위해 장 이식 이식 거부 반응에 대한 쥐 모델을 제시합니다. Fischer 344 (F344) 균주에서 분리된 회장의 일부를 Lewis (LEW) 쥐에 동종이식한 후 정의된 용량과 일정에 따라 tacrolimus를 투여했습니다. 동종이식편의 조직 상태에 대한 비침습적이고 종단적인 모니터링을 할 수 있도록 외부화된 회장루가 구성되었습니다. 회장루 이미지를 사용하여 삼색 선형 회귀 모델을 훈련하고 0에서 10까지의 척도로 회장루 상태를 평가할 수 있는 이미지 기반 평가 체계를 구성하는 데 사용했습니다. 평가 결과, 이식 후 3주째부터 동종이식편의 건강 악화가 시작되는 것으로 나타났습니다. 동종이식의 조직학적 분석은 인간 환자에서 관찰된 것과 유사한 수술 후(POD) 28일 이후의 만성 거부 반응을 확인했으며, 비침습적 회장루 이미지 평가의 결과를 검증했습니다. 여기에 제시된 장 동종이식 모델 및 관련 평가 방법은 장 이식을 위한 치료 개발을 촉진할 것으로 예상됩니다.

서론

장기 부전은 하나 이상의 중요한 장기가 최적이 아니어 건강을 유지할 수 없는 상태입니다. 치료가 늦어지면 치명적이거나 감염과 같은 2차 합병증이 발생하는 경우가 많다1. 대부분의 장기에서 오작동하는 장기를 교체하는 것이 장기간의 회복을 위한 유일한 실행 가능한 옵션입니다. 체세포에 의한 줄기세포의 재획득이 발견된 이후2, 이러한 유도만능줄기세포(iPSC)가 완전한 장기형성을 가능하게 하고 대체를 위한 장기의 사실상 무제한적인 공급원을 제공할 수 있다고 가정되었습니다. 배아 발달에 대한 지식과 신호 신호에 대한 신중한 제어를 결합함으로써 오가노이드 규모로 여러 조직을 생성하는 데 성공했습니다. 본격적인 장기 생성의 경우, 최근 눈과 같은 특정 장기에서 상당한 진전이 이루어졌지만3,4, 인간 기증자의 동종 이식은 대부분의 중요한 장기에 대한 주류 접근 방식으로 남아 있습니다.

내부 장기 중에서도 장 이식은 예후 결과가 만족스럽지 못하기 때문에 추가적인 외과적 개선이나 약물 개입이 필요하다5. 새로운 중재는 인간 피험자를 대상으로 직접 테스트되는 경우가 거의 없으며 장 이식의 동물 모델에서 먼저 평가되는 경우가 많습니다. 현재 논문은 이러한 잠재적인 치료 발전에 대한 평가 플랫폼 역할을 하기 위해 장 이식 거부 반응에 대한 쥐 모델에 대해 자세히 설명합니다.

인간에서 관찰되는 미묘한 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치를 모방하기 위해 Fischer 344(F344) 랫트에서 분리된 성별 일치(수컷) 회장 분절을 Lewis(LEW) 랫트에 이식한 후 급성기 동안 최적이 아닌 용량의 면역억제제 tacrolimus를 투여하여 만성 이식 거부 반응을 유도했습니다. 이 공여자-수용자 쌍은 동일한 주요 조직적합성 복합체(major histocompatibility complex loci)를 공유하지만, 경미한 조직적합성 항원(minors histocompatibility antigens)이 다르다6. 이 방법에서는 이식된 점막의 일부를 회장루로 외부화하여 이식 예후 및 거부 반응 상태에 대한 시각적 시간 경과 모니터링을 가능하게 했습니다. 또한, 이식된 이식편의 해당 조직학적 변화에 의해 검증된 거부 상태의 정량화를 위한 상보적 회장루 이미지 기반 방법이 제시됩니다.

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프로토콜

모든 동물 시술은 오사카 대학교 의과 대학원 기관 동물 관리 및 사용 위원회(참조 번호 04-018-003)의 승인을 받았으며 오사카 대학교의 지침에 따라 수행되었습니다. 수혜자 수컷 Lewis (LEW) 쥐 (체중 200-250g, 7-9 주령) 및 기증자 수컷 Fischer 344 (F344) 쥐 (체중 200-250g, 10-12 주령)를 사용하였다. 수술 전에 복부 부위를 면도하고 70% 에탄올로 살균했습니다. 이 연구에 사용된 시약 및 장비에 대한 자세한 내용은 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 기증자 수술

  1. 수술 전 12시간 동안 기증자 쥐를 금식합니다.
  2. 흡입된 이소플루란으로 기증자 쥐를 마취합니다(기관에서 승인된 프로토콜에 따름). 쥐를 작업자와 수직으로 배치합니다. 시술 중에 실체현미경을 5배 배율로 설정합니다. 결찰을 위해 5-0 실크를 사용하십시오.
    참고: 이소플루란 유속은 1.5L/min이었습니다. 이소플루란은 초기 복부 절개 시 2.5%로 전달되었고 수술 중 1.5%로 유지되었습니다. 적절한 마취는 발가락 꼬집음 시 발가락 반사가 없는 것으로 확인되었습니다. 필요한 경우 마취 확인 후 건조를 방지하기 위해 수의사 연고를 눈에 도포합니다.
  3. 복강을 열기 위해 8cm 정중선 절개를 수행합니다. 문맥(PV)의 명확한 시각화를 보장하기 위해 상부 절개를 xiphoid process까지 확장합니다.
  4. Treitz 인대를 절개하고 소장을 시계 방향으로 180도 회전시켜 장 회전을 역전시킵니다.
  5. 장간막 혈관 고리를 관찰하고 회장에서 약 10cm 길이의 잘 혈관화된 이식 부위를 선택합니다(그림 1A1).
  6. 원위 장간막을 절개하고 원위 회장의 상장간막동맥(SMA)과 상장간막정맥(SMV)을 결찰합니다. SMA/SMV가 근위 결찰에서 절단되었는지 확인합니다. 부적절한 결찰은 출혈을 일으키고 이식편 관류를 손상시킬 수 있습니다.
  7. PV를 명확하게 노출시키기 위해 위와 비장을 두개골로 변위시킵니다.
  8. SMA/SMV의 왼쪽에 위치한 중간 대장 동맥/정맥 및 오른쪽 대장 동맥/정맥을 절개 및 결찰합니다.
  9. SMA/SMV의 오른쪽에 있는 장간막을 절개하고 제주널 가지를 결찰합니다. 꼬임을 방지하기 위해 SMV에 너무 가깝게 연결하지 마십시오(그림 1A2).
  10. 면봉을 사용하여 SMA 베이스를 부드럽게 분리하고 SMA 위의 대동맥과 PV 사이의 장간막을 접합합니다. 이 영역에는 상장간막 림프절과 수많은 림프관이 있습니다.
  11. 대동맥의 오른쪽에 위치한 우측 신장 동맥을 확인하고 결찰합니다(그림 1A3).
  12. 헤파린 처리된 식염수(200 U/2 mL)를 음경 정맥에 주입합니다.
  13. 최종 이식편 길이를 결정하고 과도한 장간막 가지를 접합합니다. 이식편의 근위부와 원위부 양쪽 끝에서 직선 동맥을 접합합니다.
  14. SMA 아래의 대동맥을 결찰한 다음 SMA 위의 대동맥을 폐찰하고 대동맥의 원형 패치와 함께 SMA 기저부를 절제합니다. 간골에서 문맥을 절단하고 비스듬한 절단을 보장하여 큰 문합 개구부를 만듭니다.
    1. 근위부 및 원위 혈관 루프와 장을 절단하십시오. 추출된 이식편을 저온 식염수(4°C)에 놓습니다(그림 1A4).
  15. 근위 대동맥 결찰을 제거하여 출혈을 유도하고 기증자 쥐를 안락사시킵니다(기관에서 승인한 프로토콜에 따름).

2. 이식 가공

  1. 상장간막동맥(SMA)과 문맥(PV)을 확인합니다.
  2. SMA를 통해 15mL의 고저염수로 이식편을 부드럽게 관류합니다(그림 1B1). 모든 혈액이 교체되고 이식편 색이 창백하거나 흰색으로 변하는지 확인합니다.
  3. 장 이식편의 내강을 세척하고 배설물 함량을 제거합니다.
  4. 이식할 때까지 이식편을 신선한 차가운 식염수에 담그십시오.

3. 수혜자 수술

  1. 흡입된 이소플루란으로 수혜자 쥐를 마취합니다(기관에서 승인된 프로토콜에 따름). 쥐를 작업자와 수직으로 놓습니다.
    1. 실체현미경을 일반 절차의 경우 5×로, 혈관 문합 중에는 12.5×로 설정합니다. 결찰에는 5-0 실크를 사용하고 8-0 혈관 문합을 위한 합성 폴리프로필렌 봉합사. 작동 중 저체온증을 방지하기 위해 쥐를 가열 패드에 올려 놓으십시오.
      참고: 이소플루란 유속은 1.5L/min이었습니다. 이소플루란은 초기 복부 절개 시 2.5%로 전달되었고 수술 중에는 1.5%로 감소했다. 마취는 발가락 꼬집음 후 발가락 반사가 없는 것으로 확인되었습니다. 필요한 경우 마취 확인 후 건조를 방지하기 위해 동물용 연고를 눈에 도포합니다.
  2. 수술 전에 0.5mg/kg 타크로리무스를 근육주사합니다. 정중선 절개(~5cm)를 하고 복강을 엽니다.
  3. 장과 결장을 두개골로 움직이고 Treitz 인대를 절개합니다. 장과 결장을 젖은 거즈로 싸서 쥐의 몸에 올려 놓는다.
  4. 하대정맥(IVC)과 대동맥 위의 복막을 절개합니다(그림 1B2). 올바른 생식선 동맥과 정맥을 식별하고 결찰합니다. 올바른 요관을 찾으십시오.
  5. 쥐를 시계 반대 방향으로 90° 회전하여 머리가 작업자의 왼쪽을 향하도록 합니다. 곡선형 불독 혈관 클램프를 사용하여 오른쪽 신장 정맥 위의 IVC를 고정합니다.
  6. IVC 벽을 가위로 절개하여 타원형 구멍을 만듭니다. 식염수로 플러시하고 IVC의 꼬리 가장자리에 스테이 봉합사를 놓습니다(그림 1B3-1). 정맥 문합 개구부가 큰지(~1cm) 문합 시 PV 벽을 적절하게 늘립니다.
  7. 쥐의 왼쪽에 이식편을 놓고 PV와 SMA를 IVC와 대동맥 근처에 배치합니다. 원위 회장이 머리 쪽으로 향하게 합니다. 이식편을 차갑고 축축한 거즈로 감싸고 얼음을 바르고 낮은 온도를 유지하십시오.
  8. 스테이 봉합사 바늘(8-0 합성 폴리프로필렌 봉합사)을 PV의 꼬리 가장자리에 통과시킵니다. 봉합사 장력을 조절하기 위해 모기 클램프를 사용하십시오.
  9. PV의 두개골 가장자리를 봉합하고 IVC에 묶습니다(PV에서 IVC). 후방 PV 벽(IVC에서 PV로)을 아나스토모스합니다(그림 1B3-2). PV의 오른쪽 가장자리에 스테이 봉합사를 묶습니다. 다음으로, 전방 PV 벽을 문합합니다(PV에서 IVC로).
    1. 문합을 완료하기 전에 이식편 PV를 고정하고 헤파린 식염수를 주입합니다. 봉합사를 묶고 IVC cl을 해제합니다.amp (그림 1B3-3).
      참고: 초기 출혈은 문합 시 발생할 수 있지만 일반적으로 자발적으로 조절됩니다.
  10. 장골 동맥 분기점 위의 대동맥을 곡선형 불독 클램프로 고정합니다.
  11. 대동맥 벽을 절개합니다. 대동맥의 두개골 가장자리와 SMA(~4-5mm)에 스테이 봉합사(8-0 합성 폴리프로필렌 봉합사)를 놓습니다(그림 1B4-1). 모기 cl로 스테이 봉합사를 잡습니다.amp 긴장을 조절합니다.
  12. 또 다른 패스 8-0 SMA와 대동맥의 꼬리 가장자리를 통해 바늘을 꿰뚫습니다. 쥐의 오른쪽을 묶고 문합을 시작합니다(그림 1B4-2). 스테이 봉합사를 묶습니다.
  13. 머리가 작업자의 오른쪽을 향하도록 랫을 180° 회전합니다. 왼쪽에서 SMA-to-aorta 문합을 완료합니다. 최종 봉합사 전에 이식편 PV를 고정하고 헤파린 식염수를 주입합니다. 봉합사를 묶습니다(그림 1B4-3).
  14. 대동맥 및 PV cl을 해제합니다.amp재관류를 위한 s(그림 1B5). 초기 출혈이 발생할 수 있지만 면봉을 사용하여 부드러운 압력으로 조절할 수 있습니다. 이식편 점막은 몇 분 이내에 분홍색으로 변해야 합니다(그림 1B6).
  15. 머리가 반대쪽을 향하도록 쥐를 90° 회전합니다. 오른쪽 복부에 8mm 피부를 두 개 절개하고 회장 이식편의 근위부와 원위부 끝을 외부화합니다.
    1. 피부를 봉합하고 5-0 폴리디옥사논(PDS)을 사용하여 혈청을 이식합니다(그림 1B7). 절개 부위를 5-0 PDS로 봉합하여 수술을 마칩니다.
      참고: 수술 후 쥐는 의식이 완전히 회복될 때까지 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 흉골 누운기가 이루어질 때까지 케이지로 돌아가지 마십시오.

4. 수술 후 관리

  1. 급성기 동안 이식편을 유지하려면 수술 후일(POD) 1-13, 20, 27일에 0.5mg/kg의 타크로리무스를 근육 주사합니다7.
    참고: 교대로 다리에 연속 주사를 투여합니다. 또는 타크로리무스를 피하로 투여할 수 있습니다.
  2. POD 1-3에 0.4mg/kg의 meloxicam을 피하주사합니다.
    참고: 수혜자 쥐는 일반적으로 POD 7까지 체중이 감소하고 POD 14로 회복됩니다. 회장루로 인한 체액 손실로 인한 탈수 현상을 완화하기 위해 피하 식염수 주사를 투여할 수 있습니다. POD 7 이전 사례의 약 20%에서 예기치 않은 사망이 발생합니다. 그 이후에는 일반적으로 생존 및 전반적인 건강이 안정적입니다.

5. 장 이식편의 건강 상태에 대한 이미지 평가

  1. ImageJ에서 회장루의 이미지를 엽니다. RGB 스택> 이미지 > 유형을 선택하여 이미지를 RGB 스택으로 변환합니다.
    참고: 이미지가 아직 RGB 형식이 아닌 경우 먼저 이미지 > 유형 > RGB 색상을 사용하여 RGB 색상으로 변환합니다.
  2. 회장루의 보이는 점막 영역만 포함하는 관심 영역(ROI)을 선택합니다.
  3. 선택한 ROI 내에서 각 채널(빨간색, 녹색 및 파란색)의 강도를 측정합니다.
  4. 다음 공식을 사용하여 이식편의 건강 점수를 계산합니다.
    점수 = figure-protocol-1
    참고: 다음과 같이 최종 점수를 정규화합니다: 점수가 10> 경우 값 10을 할당합니다. 점수< 0이면 값 0을 할당합니다.

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결과

주요 수술 체크포인트의 대표 이미지는 그림 1에 나와 있습니다. 재관류 성공률은 100%에 육박했고, 수술 후 생존율은 80.0%(25회 중 20회)였다. 시술이 올바르게 수행되고 타크로리무스가 지정된 용량과 일정으로 투여되었을 때, 외부화된 회장루는 일반적으로 수술 후 3주부터 이식 거부 반응의 징후인 희끄무레하게 변했습니다(그림 2A, B). 반면, 거부 반응을 유발하지 않는 syngeneic grafts(LEW→LEW)는 장기적으로 양호한 상태를 유지했습니다(그림 2B). 삼색 회귀 모델(훈련 성능 및 회귀 결과에 대한 자세한 내용은 보충 파일 1 참조)을 사용하여 회장루 모양에 대한 종적 모니터링은 이식편의 건강 및 거부 상태에 대한 정량적 통찰력을 제공했습니다(그림...

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토론

장 이식의 장단기 결과를 개선하기 위해 개선된 수술 및 약리학적 중재를 개발하는 데 동물 연구가 필수적이지만, 쥐에서 장 이식 수술 기술을 확립하는 것은 경험적으로 어려웠습니다. 여기에서는 이소성 장 이식의 수술 절차에 대해 자세히 설명합니다. 이 방법에서 기증자와 수혜자 수술 시간은 각각 약 35분과 90분이었습니다. 이식편 허혈 손상 및 동물 생존과 직접적인 상관관계가 있는 따뜻한 허혈 시간은 약 45분이었습니다. 이전에 보고된 것보다 따뜻한 허혈 시간이 더 길었음에도 불구하고 8,9,10, 이 이식 거부 반응 모델에서 POD 45가 달성될 때까지 80% 이상의 생존율이 달성되었으며 60분 미만의 따뜻한 허혈 시간이 생존에 허용되어야 합니다. 또한, 이전 보고서8

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공개 사항

Ka.T.는 StemRIM Inc.의 과학 설립자이자 주주이며 연구 자금을 받았습니다. 다른 모든 저자는 경쟁 이익이 없다고 선언합니다.

감사의 글

오사카 대학교 의과대학원 의학 연구 및 교육 센터(Center for Medical Research and Education)는 동종이식편의 컨포칼 현미경 이미징에 필요한 장비를 제공했습니다. 이 연구는 StemRIM에서 Ka.T.에 이르는 연구 기금의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
5-0 실크 꼰 40cm 블랙 알프레사 제약62-9965-34
5-0 실크 꼰 40cm 화이트 알프레사 제약62-9964-99
8-0 프롤렌 BV130-5 45 cm에티콘EP8730H
Alexa Fluor 594 염소 항마우스 IgG(H+L)인비트로젠A11005작동 농도: 2ug/ml
Alexa Fluor 647 염소 토끼 방지 IgG(H+L)인비트로젠A21245작동 농도: 2ug/ml
Barraquer 마이크로 니들 홀더, 8mm CVD 조, 6"
불독 혈관 클램프 35mm나츠메C-42-S-2
피셔 344 (F344)   일본 SLC(일본 시즈오카)기증자, 남성, 생후 10-12주
루이스(LEW) 쥐 일본 SLC(일본 시즈오카)수혜자, 남성, 생후 7-9주
마이크로가위YDMCC06C
미세수술 봉합사 겸자 - 곡선형, 플랫폼, 둥근 손잡이: 15cm/6인치
mAb에서 콜라겐 I로앱캠AB90395작동 농도: 1000배 희석
생리 식염수 500mL오츠카 3311401A8024
플라스틱 혈관 이중 클램프미세수술 교육 주식회사
프로그라프 주사 5mg아스텔라스 제약3999416A1028
Rb pAb에서 라미닌으로앱캠AB11575작동 농도: 2ug/ml
소동물 마취제무로마치 기카이MK-A100 시리즈
수술용 현미경 OPMI-1FR칼 자이스OPMI-1FR
봉합사, 5/0 18 PDS II CLR MONO P, VA에티콘Z493G

참고문헌

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  18. Stakenborg, M., et al. Enteric glial cells favor accumulation of anti-inflammatory macrophages during the resolution of muscularis inflammation. Mucosal Immunol. 15 (6), 1296-1308 (2022).
  19. Li, Y. -T., Takaki, E., Ouchi, Y., Tamai, K. Guided monocyte fate to FRβ/CD163+ S1 macrophage antagonises atopic dermatitis via fibroblastic matrices in mouse hypodermis. Cell Mol Life Sci. 82 (1), 14(2024).

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