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연구 논문

NRF2/HO-1 경로 활성화를 통한 자발적 뇌내 출혈 후 RKIP 억제에 의한 신경 페로토시스 감쇠

488 조회수

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DOI:

10.3791/68511

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2025년 10월 31일

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital 2 of Nantong University

이 논문에서

요약

유기체 및 세포 배양 기반 연구를 모두 수행함으로써 Raf 키나아제 억제제 단백질(RKIP)을 억제하면 자발적인 뇌내출혈 후 신경 페사토시스를 완화하여 뇌 손상을 줄일 수 있음이 입증되었습니다. 관찰된 세포 보호는 NRF2/HO-1 신호 축 변조를 통해 발생합니다.

초록

포스파티딜에탄올아민 결합 단백질 계열의 주요 구성원인 Raf 키나아제 억제제 단백질(RKIP)은 세포 분화, 이동, 세포 주기 및 세포사멸을 포함한 다양한 생리학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 연구는 자발적인 뇌내출혈(ICH) 후 신경 페로토시스에서의 기능과 관련 메커니즘을 탐구했습니다. 헤민으로 자극된 배양 쥐 갈색 세포종(PC12) 세포를 사용하여 자발적 ICH의 세포 모델을 개발했습니다. 세포 생존력, RNA 발현, 활성 산소종(ROS) 수준 및 지질 하이드로퍼옥사이드(LPO)를 평가했습니다. 또한 단백질 발현 수준을 측정했습니다. 이 연구는 RKIP 억제가 ICH 후 시험관 내에서 신경보호적임을 확인했습니다. 이 효과는 뉴런의 ROS 및 LPO 수준과 함께 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4)의 발현 증가 및 아실-CoA 합성효소 장쇄 계열 4(ACSL4)의 발현 감소와 관련이 있었습니다. RKIP 억제는 잠재적으로 핵 인자 E2 관련 인자 2/헴 옥시게나제-1(NRF2/HO-1) 경로의 활성화를 통해 ICH 후 시험관 내에서 신경 페사토시스에 대한 보호 역할을 입증했습니다. 이 메커니즘은 ICH에서 신경 페옵토시스를 표적으로 하는 치료 전략에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

서론

자발성 뇌내출혈(ICH)은 두개내 혈관 손상, 괴사 및 혈관 파열로 인한 출혈을 특징으로 하는 뇌혈관 질환으로 일반적으로 기저핵에 영향을 미치며 출혈성 뇌졸중의 주요 하위 유형을 나타냅니다1. ICH 진단을 받은 환자의 사망률은 약 50%이며, 생존자의 상당수가 심각한 독립성 상실을 경험합니다2. 자발적 ICH에 대한 현재 치료 옵션은 제한되어 있으며, 사망률을 크게 줄이거나 ICH 후 신경학적 결과를 현저하게 향상시키는 것으로 나타난 기존 치료법은 없습니다.

철 의존성 형태의 프로그램된 세포 사멸인 페로토시스는 지질 과산화, 철 이온 축적 및 글루타티온의 고갈로 정의되며 유전적, 형태학적, 생물학적 측면에서 다른 형태의 프로그램화된 세포 사멸과 구별됩니다3. 점점 더 많은 증거가 ICH의 병리학에서 신경 페사토시스의 역할을 강조합니다. 포스파티딜에탄올아민 결합 단백질 1(PEBP1)으로도 알려진 Raf 키나제 억제제 단백질(RKIP)은 신경 발달에 관여하며 페옵토시스의 핵심 조절자인 15-리폭시게나제(15LOX)와의 결합을 통해 15LOX/PEBP1 복합체를 형성합니다4. 그러나 자발적인 ICH의 진행과 관련된 페롭토시스에서 RKIP의 구체적인 역할과 메커니즘은 아직 탐구되지 않았습니다.

이 연구는 뉴런에 대한 RKIP 억제의 항페로토시스 효과를 조사하여 RKIP 발현 억제가 잠재적으로 핵 인자 E2 관련 인자 2/헴 옥시게나제-1(NRF2/HO-1) 경로의 활성화를 통해 ICH 후 신경 페로토시스를 억제할 수 있음을 입증했습니다. 이러한 발견은 ICH의 병인을 표적으로 하는 새로운 치료 전략의 개발에 중요합니다.

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프로토콜

PC12 세포의 배양
PC12 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute 1640(RPMI-1640) 성장 배지에서 표준 배양 조건(37°C, 5% CO2 가습 분위기)에서 일상적인 유지 관리와 함께 증식되었습니다. 실험 절차를 위해 부착 세포를 배양 용기에 도금하고 거의 합류하는 단층(약 90% 표면 피복)에 도달할 때까지 증식하도록 허용했습니다. 세포 해리는 0.25% 트립신-EDTA 용액을 사용한 효소 처리를 통해 달성되었으며, 이어서 집단 안정성을 보장하기 위해 3번의 연속 계대 배양 주기가 이어졌습니다. 처리된 세포는 이후 다운스트림 실험 적용 및 분석 평가에 할당되었습니다.

세포 생존율 분석
분석 키트 제조업체에서 제공한 지침에 따라 PC12 세포에서 헤민과 로코스타틴의 세포독성을 평가하기 위해 세포 생존력을 평가했습니다. PC12 세포를 96웰 플레이트에 균일하게 파종하고 헤민 또는 로코스타틴과 함께 24시간 동안 배양했습니다. 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척한 후, 세포를 10% 테트라졸륨 염 용액을 함유한 RPMI-1640 배지에서 37°C에서 90분 동안 배양했습니다. 그런 다음 마이크로플레이트 리더를 사용하여 450nm에서 광학 밀도(OD) 값을 측정했습니다.

정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-qPCR)
RNA 추출 시약을 사용하여 PC12 세포에서 총 RNA를 추출했습니다. 먼저, 샘플을 추출 시약에서 균질화하여 철저한 용해를 보장했습니다. 클로로포름을 혼합물에 첨가하고 세게 흔든 후 원심분리하여 상을 분리했습니다(12,000 × g, 15분, 4°C). RNA를 함유하는 수성상을 채취하고, 이소프로판올(수성상:iPrOH=1:1)을 첨가하여 RNA를 침전시키고 실온에서 배양하였다. RNA를 펠릿화하기 위해 원심분리(12,000 × g, 10분, 4°C)하고, 불순물을 제거하기 위해 70% 에탄올 1mL를 첨가하고, 마지막으로 RNA 펠릿을 RNase가 없는 물에 용해시켜 -80°C에서 보관하였다. 상보적 DNA(cDNA) 주형은 RT 마스터 믹스를 사용한 역전사에 의해 생성되었습니다. 그런 다음 생성된 템플릿을 1:5 비율로 희석하고 실시간 PCR 기기에서 정량적 실시간 PCR을 실시했습니다. 각 샘플을 세 번으로 증폭하고 PCR 산물의 상대적 양을 평균화했습니다. 사용된 프라이머는 표 1에 나열되어 있으며 β-액틴이 하우스키핑 유전자 역할을 합니다. 상대 mRNA 농도는 공식 E = 2−ΔΔCt를 사용하여 결정되었고, 각 반응에 대해 임계 임계 주기(CT) 값을 기록했습니다.

세포내 활성 산소종(ROS) 및 지질 하이드로퍼옥사이드(LPO) 분석
ROS 및 LPO 수준은 유세포 분석을 사용하여 측정되었습니다. PC12 세포를 헤민(80μM), 로코스타틴(5μM) 및 ML385(5μM)로 24시간 동안 처리하고 접시에서 PBS로 3회 세척했습니다. 그런 다음 세포를 ROS 프로브인 2',7'-디클로로디하이드로플루오레세인 디아세테이트(DCFH-DA) 및 LPO 프로브인 BODIPY 581/591 C11의 존재 하에서 5% CO2와 함께 40분 동안 37°C에서 배양했습니다. 과도한 프로브를 제거하기 위해 PBS 세척 후, 형광 강도를 유세포 분석법으로 측정했습니다. 모든 샘플에 일관된 게이팅 전략이 적용되었습니다: 먼저 파편을 배제하기 위해 FSC-A 대 SSC-A에서 세포를 게이팅한 다음 FSC-A 대 FSC-H 게이팅으로 단일 세포를 선택했습니다. 염색되지 않은 세포와 헤민 단독으로 처리된 세포를 음성 및 양성 대조군으로 사용하여 형광 보상 및 게이트를 설정했습니다. 데이터는 연결된 소프트웨어를 사용하여 분석되었습니다.

단백질 추출 및 웨스턴 블롯
총 단백질 추출
처리된 PC12 세포의 상청액을 버린 후 얼음처럼 차가운 PBS로 세 번 세척했습니다. 트립신을 사용하여 세포를 수확하고 200× g 에서 5분 동안 원심분리했습니다. 상청액을 제거한 후, 세포 펠릿을 10% 프로테아제 억제제 및 10% 포스파타제 억제제를 포함하는 저온 RIPA(Radio-Immunoprecipitation Assay) 용해 완충액에서 균질화했습니다. 얼음 위에서 30분 동안 배양한 후, 용해물을 12,000 × g에서 4°C에서 15분 동안 원심분리했습니다. 투명 상청액을 로딩 완충액(4:1)과 혼합하고 95°C에서 5분 동안 가열하여 단백질을 변성시켰다. 단백질 샘플은 후속 사용을 위해 -80°C에서 보관되었습니다.

웨스턴 블롯 분석
단백질은 스태킹 겔과 분리 겔을 사용하여 SDS-PAGE로 분리되었으며 샘플은 웰에 로드되었습니다. 전기 영동은 스태킹 겔의 경우 80V, 분해 겔의 경우 120V에서 수행되었습니다. 단백질을 폴리불화비닐리덴(PVDF) 멤브레인(1-2시간 동안 300mA의 정전류에서 전방 활성화)으로 전사했습니다. 막을 TBST에서 5% 탈지유로 비특이적 결합을 방지하기 위해 실온에서 2시간 동안 차단했습니다. TBST로 3회 세척(각각 10분)한 후, 멤브레인을 TBST에서 희석한 다음 1차 항체와 함께 4°C에서 밤새 배양했습니다: 토끼 항-ACSL4 (1:1,000), 토끼 항-GPX4 (1:1,000), 토끼 항-HO-1 (1:2,000), 토끼 항-NRF2 (1:1,000), 토끼 항-RKIP (1:1,500) 및 마우스 항-β-액틴(1:5,000). 멤브레인을 TBST로 3 x 10분 동안 세척하고 HRP 접합 2차 항체와 실온에서 2시간 동안 배양했습니다: HRP 표지 염소 항-마우스 IgG (1:1,000), HRP 표지 염소 항-토끼 IgG (1:1,000). 3 x 5분 동안 추가 TBST 세척 후, ECL 웨스턴 블롯 키트를 사용하여 단백질 신호를 시각화하고 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 정량화했습니다.

면역형광 염색
세포를 배양 플레이트에 미리 배치된 커버슬립에 시딩하고 부착하도록 했습니다. 실험적 처리 후 상청액을 폐기하고 세포를 PBS로 3회 세척했습니다. 세포를 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)로 고정한 후 PBS 세척을 3회 수행했습니다. 이어서, 세포를 실온에서 10분 동안 0.1% Triton X-100으로 투과화하고 PBS로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 실온에서 30분 동안 3% 소 혈청 알부민(BSA)과 함께 배양하여 차단되었습니다. 1차 항체는 4°C에서 밤새 적용되었습니다: 토끼 항-HO-1 (1:500), 토끼 항-NRF2 (1:500). 다음날 PBS 세척 3회 후, 세포를 실온에서 1시간 동안 어두운 곳에서 형광 2차 항체와 함께 배양했습니다: Alexa Fluor 488 표지 염소 항토끼 IgG(1:500). 최종 세척 후, 시료는 핵 대대 염색을 위해 4',6-디아미디노-2'-페닐인돌(DAPI)을 함유한 마운팅 매체로 장착되었습니다. 이미지는 공초점 레이저 스캐닝 현미경을 사용하여 캡처되었습니다.

통계 분석
측정 데이터는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현되었습니다. 분석을 위해 3개의 독립적인 반복 분석의 결과를 나타내는 정량적 데이터를 가져왔습니다. 두 그룹 간의 비교를 위해 t-테스트를 적용하였고, 여러 그룹 간의 비교를 위해 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하였고, 다중 비교를 위해 Tukey의 사후 검정을 사용했습니다. 0.05< p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

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결과

헤민은 원형질막 손상을 유도할 수 있으므로 ICH의 시험관 내 세포 모델 구축에 자주 사용됩니다. 이 연구는 다양한 농도와 기간의 헤민 처리가 PC12 세포 생존력에 미치는 영향을 조사하는 동시에 웨스턴 블롯 분석을 통해 해당 실험 조건에서 RKIP 단백질 발현 역학을 분석했습니다(그림 1A). 세포 생존력은 60μM 이상의 헤민 농도에서 유의하게 감소했으며(그림 1B), 이러한 감소는 농도가 증가함에 따라 용량 의존적 방식으로 발생했습니다. 또한, 헤민 세포독성은 시간에 따라 달라졌으며, 노출 후 처음 24시간 이내에 최고조에 달한 후 점차 감소했습니다(그림 1C). 웨스턴 블롯 분석은 RKIP 단백질 발현이 80μM 헤민(그림 1D,E)에서 유의하게 상...

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토론

이 연구는 시험관 내 환경에서 ICH에 의해 유도된 페자폐시스에 대한 RKIP 녹다운의 효과와 기본 메커니즘을 조사했습니다. 헤민으로 세포를 자극하면 산화 스트레스가 유발되고 ROS 및 LPO의 과도한 생성이 동반되어 페롭토시스가 촉진됩니다. 내인성 RKIP 발현의 억제는 방출된 NRF2가 핵으로 전위하고 항산화 반응 요소(ARE)에 결합하여 다운스트림 항산화 유전자의 전사를 시작합니다. 헴 대사의 핵심 효소이자 NRF2의 다운스트림 표적 중 하나인 HO-1은 강력한 항산화 효과를 발휘합니다. 이 경로는 조직 항상성을 유지하면서 페자토시스 및 산화 손상을 완화합니다(그림 7). 이러한 발견은 RKIP가 ICH 치료에서 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 나타냅니다.

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공개 사항

저자는 이 논문에 보고된 작업에 영향을 미칠 수 있는 알려진 경쟁 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 난퉁시 위생위원회 프로젝트(MS2022015)와 난퉁 과학기술국 프로젝트(JCZ2023022)의 보조금으로 지원되었습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Alexa Fluor 488 표지된 염소 항토끼 IgG비요타임 바이오테크A0423
항-ACSL4 항체세포 신호 전달38493T
항-GPX4 항체세포 신호 전달59735S
항-HO-1 항체메드켐익스프레스HY-P80499
항NRF2 항체세포 신호 전달12721T
항-RKIP 항체앱캠AB76582
항-&베타 액틴 항체앱캠AB179467
비요ECL 플러스비요타임 바이오테크P0018M
BSANCM 바이오텍WB6504-100g
세포 계수 키트-8비요타임 바이오테크C0037
셀세이브NCM 바이오텍C40050
ChamQ SYBR 컬러 qPCR 마스터 믹스바지임Q411-02
DMSO비요타임 바이오테크ST038
태아 소 혈청깁코A5670801
그래프패드 프리즘
헤민메드켐익스프레스HY-19424
HiScript Q RT 슈퍼믹스 for qPCR (+gDNA 와이퍼)바지임R123-01
HRP 표지 염소 항생쥐 IgG열C31430100
HRP 표지 염소 항토끼 IgG열C31460100
과산화지질(LPO) 성분 분석 키트솔라비오BC5245
로코스타틴메드켐익스프레스하이-W013411A
ML385메드켐익스프레스HY-100523
마운팅 미디엄? 다피 사용으로 안티페이딩(antifading with the mapi)솔라비오S2110
비지방분말 우유솔라비오D8340
PBS (분말?pH7.2-7.4)솔라비오P1010
PC-12Adh난징 바이오채널 생명공학BC-C-RA-005
페니실린-스트렙토마이신 액상솔라비오P1400
PRMI-1640깁코A1049101
프로테아제 및 인산효소 억제제 조합, 일반용 50배비요타임 바이오테크P1045
단백질 마커열26617
PVDF 밀리포어RIKB43638
반응성 산소 종 분석 키트솔라비오CA1410
RIPA 버퍼(높음)솔라비오R0010
SDS-PAGE 젤 신속 준비 키트에피자임PG110
SDS-PAGE 샘플 로딩 버퍼, 5배비요타임 바이오테크P0015
트라이톤X-100솔라비오IT9100
트리졸열15596018CN
트립신-EDTA 용액? 0.25% (페놀 레드 제외)솔라비오T1300

참고문헌

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