방법 논문

정교한 운동 분류로 쥐에서 Sevoflurane의 최소 폐포 농도를 추정하기 위한 Dixon의 상하 설계 적용

DOI:

10.3791/68520

⸱

2025년 7월 25일

 ,  ,  , 
1Department of Anaesthesia, Intensive Care Medicine and Pain Medicine, Clinical Division of General Anaesthesia and Intensive Care Medicine, Medical University of Vienna

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기에 제시된 프로토콜은 표준화된 통증 자극을 받은 진정 쥐에서 Dixon의 Up-and-Down Design을 활용하여 마취 깊이를 평가하고자 합니다. 또한 관찰된 다양한 움직임 패턴의 분류를 설명합니다.

초록

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휘발성 마취제를 사용할 때 효능의 표준 척도는 피험자의 50%가 고통스러운 자극에 대해 운동 반응을 나타내지 않는 폐포 농도로 정의되는 최소 폐포 농도(MAC)입니다. 임상 및 실험 연구에서 현재 합의에 따르면 "총체적인 의도적인 움직임"만이 긍정적인 운동 반응으로 간주되므로 너무 가벼운 진정을 나타낼 수 있습니다. 그러나 인간과 동물 모두에서 적절한 마취 수준은 투여되는 다른 약물과 같은 다양한 영향 요인에 따라 개별적으로 다릅니다. 가장 일반적으로 사용되는 휘발성 마취제 중 하나인 세보플루란에 대한 테트라히드로칸나비놀과 에탄올의 효과를 조사하기 위해 쥐를 대상으로 한 두 가지 동물 연구가 수행되었습니다. MAC을 추정하기 위해 Dixon의 Up-and-Down Design이 사용되었습니다. 첫 번째 동물의 경우 미리 결정된 용량의 세보플루란이 선택되었습니다. 15분의 평형 기간 후, 수술용 클램프를 사용하여 쥐 꼬리의 원위 3분의 1에 표준화된 통증 자극을 적용했습니다. 자극에 대한 동물의 반응은 긍정적이거나 부정적이었다. 양성 운동 반응이 발생하면 다음 동물에 대한 용량을 늘렸습니다. 반대로, 쥐가 운동 반응을 나타내지 않으면 다음 동물에 대한 용량을 감소시켰습니다. 등장성 회귀 및 부트스트랩 방법을 사용하여 MAC 및 95% 신뢰 구간을 추정했습니다. 이 기사에서는 상하 설계를 사용하여 쥐의 마취 깊이를 평가하기 위한 자세한 프로토콜을 간략하게 설명합니다. 또한 향후 연구를 위한 재현성을 향상시키기 위해 표준화된 고통스러운 자극을 적용할 때 진정된 쥐의 움직임 패턴에 대한 새롭고 상세한 설명과 분류를 제공합니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Sevoflurane은 가장 자주 사용되는 휘발성 흡입 마취제 중 하나입니다1. 그 효능은 환자의 50%가 고통스러운 자극에 대해 운동 반응을 나타내지 않는 폐포 농도로 정의되는 최소 폐포 농도(MAC)를 사용하여 평가됩니다 2,3,4. MAC을 확립하기 위해 쥐는 인간에 비해 균질성이 더 크기 때문에 동물 모델로 사용될 수 있습니다. 통증 자극은 일반적으로 쥐 꼬리의 말단 3분의 1에 수술용 클램프를 사용하여 적용됩니다2. 통증 테스트에 대체 방법을 사용하는 것은 이전에 수행된 연구와의 비교 가능성을 보장하지 않으므로 다양한 결과를 생성할 수 있습니다. 자극에 반응하는 매우 다양한 움직임 패턴으로 인해 현재 합의는 "총체적인 목적이 있는 움직임"만이 긍정적인 운동 반응으로 간주되어야 한다고 명시하고 있습니다3. 그러나 이 정의는 어떤 특정 범주가 "총체적 목적"에 해당하는지, 그리고 운동이 이 기준을 어느 정도 충족해야 하는지에 대한 추가 세분화가 부족합니다. 자극에 대한 운동 반응은 임상 환경에서 진정 깊이가 충분하지 않음을 나타낼 수 있기 때문에 이것은 가장 중요합니다.

연령5, 동반 질환6, 간 기능 장애7 또는 저체온증8을 포함한 다양한 요인이 마취 상태에 영향을 미칩니다. 또한, 마취제와 함께 투여되는 약물은 마취 깊이에 큰 영향을 미칩니다. 예를 들어, 유도 단계에서 자주 사용되는 펜타닐과 프로포폴은 필요한 세보플루란 9,10의 양을 감소시킵니다. 또한 리도카인 또는 프레가발린이 세보플루란11,12의 MAC을 낮출 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 최근 알코올이나 테트라히드로칸나비놀(THC)과 같은 물질을 섭취하면 MAC이 감소하여 마취 깊이가 향상될 수 있습니다13,14. 반대로, 교감신경흥분제는 중추신경계를 자극하여 진정을 완화할 수 있다고 제안되었습니다15.

향후 연구를 위한 재현성을 향상시키기 위해 Dixon의 상하 설계(16 )를 사용하여 쥐의 MAC을 평가하기 위한 자세한 프로토콜 및 비디오 설명이 제공됩니다. 이전 MAC 연구와 달리 이 프로토콜은 실험실 전반에 걸쳐 재현성을 지원하기 위한 자세한 절차 단계를 간략하게 설명합니다. 또한 이전에 발표된 두 연구의 비디오 영상을 재분석하고 운동 반응을 범위와 패턴(조정된 움직임 - 구르기, 스트레칭, 염분 및 조정되지 않은 움직임 컬링)에 따라 분류했습니다. 따라서 본 연구는 또한 표준화된 고통스러운 자극에 대한 반응으로 진정된 쥐의 움직임 패턴에 대한 혁신적이고 철저한 설명과 분류를 제공하여 향후 연구를 위한 재현성 향상을 목표로 합니다.

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프로토콜

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모든 실험 동물 연구는 비엔나 의과대학의 동물 실험을 위한 교내 위원회와 관할 규제 당국(오스트리아 연방 여성, 과학 및 연구부)의 승인을 받았습니다. 실험은 지속적으로 유지된 마취 하에 수행되었습니다. 동물들은 움직임이 일어나더라도 의식적으로 통증을 인식하지 못한다17. 81일에서 95일의 성체 Wistar 쥐를 사용했습니다.

1. 동물과 주거 연구

  1. 체중과 성별에 따라 동물을 수용하십시오. 수컷과 암컷을 분리하여 적응을 위해 실험을 시작하기 전에 최소 14일 동안 수용합니다. 케이지당 최대 400g 이상의 쥐 3마리 또는 400g 미만의 쥐 4마리를 배치합니다.
  2. 12시간의 빛/암흑 주기, 22°C의 주변 온도, 45%에서 65% 사이의 습도 수준으로 환경 조건을 유지합니다.
  3. 각 동물의 체중을 정기적으로 측정하고 각 시술 전에 체중을 기록하십시오.
  4. 동물을 주거 구역에서 테스트 시설로 개별적으로 운송합니다. 시각적 스트레스를 줄이기 위해 각 케이지를 천으로 덮고 실험 절차에 노출되지 않도록 실험되지 않은 동물을 별도의 방에 보관하십시오.

2. 장비 설정

  1. 실험을 시작하기 전에 필요한 모든 장비가 작동하고 사용 가능한지 확인하십시오. 해당되는 경우 누출 테스트, 교정 및 전력 기능 테스트를 포함하여 기관 지침 또는 표준 운영 절차에 따라 장비 검사를 수행합니다.
  2. 쥐를 놓을 때는 밀폐되고 투명한 챔버(15cm × 20cm × 9cm)를 사용하십시오. 가스 누출을 최소화하면서 꼬리를 외부로 안내할 수 있도록 챔버에 15mm 개구부가 장착되어 있는지 확인하십시오.
  3. 유입 라인을 세보플루란 기화기와 산소 공급원에 연결합니다.
  4. 챔버 반대쪽에 있는 유출 라인을 가스 추출 시스템과 마취 모니터에 연결하여 세보플루란 농도를 기록합니다.
  5. 직장 체온계, 가열 담요 및 적외선 가열 램프가 작동하는지 확인하십시오. 기준 장치에 대해 온도계를 테스트하고, 가열 담요가 목표 온도 범위에 도달하는지 확인하고, 적외선 램프가 켜지고 안정적인 출력을 유지하는지 확인하십시오. 현지 안전 절차에 따라 테스트 챔버 바로 위에 안전한 거리를 두고 램프를 배치하십시오.
  6. 표준화된 통증 자극에 사용할 25cm 동맥 클램프를 준비합니다.

3. 약물 준비

  1. THC 준비(선택 사항)
    1. 농도가 25mg/mL인 THC 제제를 사용하십시오. 체중(kg)에 (10mg/kg/25mg/mL)을 곱하여 각 동물에 필요한 부피를 계산하면 체중 kg당 0.4mL가 됩니다.
    2. 용적식 피펫을 사용하여 각 동물에 대해 정확한 계산된 부피를 작성하십시오. 이 단계에서는 투여하지 마십시오. 피펫을 준비하고 약물 투여 단계에서 나중에 투여할 수 있도록 따로 보관합니다(4.6단계 참조).
    3. 최대 0.3mL의 체액을 안전하게 담을 수 있는 것과 같이 위관 시행에 적합한 피펫 팁을 사용하십시오. 로드된 피펫을 사용하여 직접 구강 위관 시행을 수행합니다. 교차 오염을 방지하기 위해 매번 사용 후 피펫 팁을 폐기하십시오.
  2. 에탄올 준비(선택 사항):
    1. 에탄올을 1g/kg 또는 2g/kg의 필수 투여 농도로 준비합니다. 고농축 에탄올 제형(예: 96-100%)을 베이스로 사용하고 0.9% 식염수에 용해하여 각 개별 동물에 대해 총 부피 10mL/kg 체중이 되도록 합니다. 해당 위약과 동일한 양의 식염수를 단독으로 사용하십시오. 모든 기관 안전 지침, 특히 가연성 물질의 취급 및 보관과 관련된 지침을 따르십시오.
    2. 적절한 주사기(동물의 체중에 따라 5mL 또는 10mL)를 사용하여 각 개별 동물에 대해 정확한 계산된 부피를 작성하십시오. 이 단계에서는 물질을 투여하지 마십시오. 주사기를 준비하고 약물 투여 단계에서 복강 내 주사를 위해 따로 보관합니다(4.6단계 참조). 투여용 23G 바늘을 부착하고 해당 캡으로 덮어 사용할 때까지 부상을 방지하십시오.

4. 약물 적용

  1. 쥐를 챔버에 넣고 3L/min의 100% 산소에 3.5vol% 세보플루란을 범람시켜 약물 투여를 위한 마취를 유도합니다.
  2. 동물이 시각적으로 의식을 잃을 때까지 약 3-5분 정도 기다리십시오.
  3. 챔버를 부드럽게 기울여 동물을 등으로 굴려 교정 반사 테스트를 수행합니다. 10초 이내에 스스로 바로잡으려고 시도하지 않으면 적절한 마취 깊이를 가정하십시오.
  4. 실험자의 마취 가스 노출을 최소화하기 위해 일시적으로 세보플루란 농도를 0으로 줄이고 15초 동안 챔버를 100% 산소로 세척합니다.
  5. 챔버에서 동물을 꺼내 동일한 세보플루란 농도를 전달하는 가스 전달 튜브 앞에 놓아 투여 중 마취를 유지합니다. 시험 물질의 투여가 마취 회복을 피할 수 있을 만큼 짧다면 이 단계를 건너뜁니다.
  6. 실험 설계에 따라 물질 투여: 위 위관을 통해 10mg/kg THC를 전달하거나 1g/kg 또는 2g/kg 에탄올을 복강 내 투여합니다. 준비에 대한 자세한 내용은 섹션 3을 참조하고 위관 및 복강내 투여 절차를 모두 수행하기 위한 기관 지침을 따르십시오.
  7. 회복을 위해 동물을 새장으로 돌려보내십시오.
  8. 절차를 계속하기 전에 에탄올의 경우 1시간, THC의 경우 2시간 동안 기다리십시오.

5. MAC 검사를 위한 마취 유도

  1. 대기 시간이 지나면 쥐를 밀폐된 테스트 챔버에 다시 넣고 결정된 세보플루란과 산소 혼합물을 뿌립니다. 3L/min의 일정한 산소 흐름을 보장합니다. 각 그룹의 첫 번째 동물에 대해 2.6 vol%(또는 통계 계획에 따라 미리 결정된 다른 시작점)부터 시작하여 각 동물에 대한 개별 세보플루란 농도(단계 9.1)를 결정합니다. Up-and-Down-Design에 대한 자세한 설명은 다음과 같습니다.
  2. 적외선 난방 램프를 켭니다.
  3. 동물이 시각적으로 의식을 잃을 때까지 약 3-5분 정도 기다리십시오.
  4. 챔버를 부드럽게 기울여 동물을 등으로 굴려 교정 반사 테스트를 수행합니다. 10초 이내에 스스로 바로잡으려고 시도하지 않으면 적절한 마취 깊이를 가정하십시오.
  5. 실험자의 마취 가스 노출을 최소화하기 위해 일시적으로 세보플루란 농도를 0으로 줄이고 15초 동안 챔버를 100% 산소로 세척합니다.
  6. 챔버를 빠르게 열고 직장 체온계를 삽입하십시오. 시술 전반에 걸쳐 심부 체온을 모니터링하고 그에 따라 적외선 가열 램프와 가열 담요의 강도를 조정하십시오.
  7. 챔버의 작은 구멍을 통해 꼬리를 바깥쪽으로 이끈다.
  8. 챔버를 빨리 닫으십시오.
  9. 계속하기 전에 즉시 원하는 세보플루란 농도를 재설정하십시오.

6. 평형 시간

  1. 평형화를 위해 15분의 시간을 허용합니다.
  2. 동물의 심부 체온(37.2°C ± 0.3°C)을 지속적으로 모니터링하고 그에 따라 가열 장치를 조정하여 정상 체온을 유지합니다.

7. 통증 자극

  1. 꼬리의 원위 3분의 1을 식별합니다.
  2. 클램프를 세 번째 위치(약 50N의 힘)에 잠그어 통증 자극을 적용합니다.
  3. 쥐가 긍정적인 움직임 반응을 보일 때까지 cl을 세 번째 위치에 잠그고 있지만 최대 1분 동안.
  4. 운동 반응의 유무를 프로토콜에 기록합니다. 관찰된 움직임의 패턴과 범위 측면에서 간략하게 설명하십시오. 움직임 패턴의 분류는 11번 항목을 참조하십시오.

8. 회복

  1. 기화기와 난방 램프를 끄고 쥐를 다시 케이지에 넣으십시오.

9. 상하 디자인

  1. Dixon의 Up-and-Down-Design을 사용하여 다음 실험을 위한 세보플루란 농도를 결정합니다. 이전 동물이 자극에 대해 운동 반응을 보인 경우 다음 동물의 농도를 0.2%pt 증가시킵니다. 반대로, 이전 동물이 운동 반응을 보이지 않으면 농도를 0.2%pt 감소시킵니다.

10. 안락사(해당되는 경우)

참고: 안락사는 본질적으로 실험의 필수 부분이 아닙니다. 동물 실험을 위한 관할 교내 위원회와 상의해야 합니다. 참조된 두 연구의 경우 심장 내 채혈을 수행하고 나중에 동물을 안락사시키기로 결정했습니다. 동물은 8.1단계에서 설명한 대로 우리로 되돌리지 않고 대신 9.1단계로 직접 절차를 계속했습니다.

  1. 300mg의 펜토바르비탈을 식염수 1mL에 녹여 안락사 용액을 준비합니다. 용액을 주사기에 넣고 채혈 후 즉시 사용할 수 있도록 준비하십시오.
  2. 쥐를 상자에서 꺼내 100% 산소에 3.5vol% 세보플루란을 공급하는 호흡 튜브 앞에 놓아 지속적인 마취를 유지합니다. 동물을 등을 대고 흉부 부위에 방해받지 않고 접근할 수 있도록 합니다.
  3. 23G 바늘과 5mL 주사기를 사용하여 심장 내 채혈을 수행합니다. 손가락으로 심장 박동을 부드럽게 촉진하여 심장을 찾습니다. 바늘을 검상돌기의 꼬리 바로 쪽, 정중선에서 약간 왼쪽, 얕은 각도로 삽입합니다.
  4. 혈류가 관찰될 때까지 바늘 위치를 조정하면서 부드럽게 흡인합니다. 필요한 볼륨을 수집합니다.
  5. 채혈을 마친 후 바늘에서 주사기를 조심스럽게 제거하고 펜토바르비탈 용액이 들어 있는 미리 로드된 주사기를 부착합니다. 기관의 윤리 지침에 따라 안락사를 보장하기 위해 용액 1mL 전체를 심장 내 투여합니다.

11. 실험 계속하기

  1. 각 연구 동물에 대해 개별적으로 3단계부터 시작하여 실험을 반복합니다.

12. 움직임 패턴의 분류(선택 사항)

  1. 행동 반응을 다음 범주로 분류합니다.
    1. 롤링: 행동 반응이 일반적으로 세로 축을 따라 신체의 축 방향 회전을 포함하는 경우 롤링으로 분류합니다.
    2. 스트레칭: 행동 반응이 팔다리와 신체의 양측적이고 대칭적인 바깥쪽 확장을 특징으로 하는 경우 스트레칭으로 분류합니다.
    3. 염분 운동: 행동 반응이 갑작스럽고 뒷다리에 초점을 맞춘 발차기 또는 전신의 짧고 홉핑과 같은 폭발과 유사한 경련으로 구성된 경우 염분 운동으로 분류합니다.
    4. 컬링: 행동 반응이 다양한 강도의 조정되지 않은 내향 움직임을 수반하여 신체가 중앙을 향해 구부러지는 경우 컬링으로 분류합니다.

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결과

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THC 연구에서 MAC의 부트스트랩 추정치는 대조군에서 2.8 vol%(95% CI: 2.7-2.9 vol%), 10 mg/kg THC 그룹에서 2.1 vol%(95% CI: 1.8-2.4 vol%)였습니다13.

에탄올 연구에서 추정 MAC은 대조군에서 2.24 vol%였습니다(95% CI: 1.97-2.94 vol%). 1g/kg 에탄올 그룹에서는 1.65 vol% (95% CI: 1.40-1.98 vol%), 2 g/kg 에탄올 그룹에서는 1.08 vol% (95% CI: 0.73-1.42 vol%)14. 소수점 이하 자릿수가 다르다는 것은 두 연구의 원래 보고 규칙을 반영합니다. 서로 다른 그룹에 대한 MAC 곡선은 그림 1에 나와 있습니다.

총 38마리의 동물이 THC 연구에 포함되었고...

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토론

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이 연구는 중요한 방법론적 단계를 자세히 설명하고 일반적인 문제를 해결하여 쥐에서 세보플루란의 MAC을 결정하기 위한 프로토콜을 개선하여 마취 깊이를 평가하기 위한 보다 표준화되고 재현 가능한 접근 방식에 기여합니다.

정확한 MAC 결정은 실험 및 임상 마취 실습 모두에 필수적입니다. 이 작업은 동물 모델에서 세보플루란 효능을 평가하기 위한 명확하고 재현 가능한 방법을 제공함으로써 기존 문헌에 기여합니다. 정제된 프로토콜은 마취 깊이의 정확한 제어가 중요한 약리학 및 신경과학 연구에 특히 유용합니다. MAC 결정에 대한 접근 방식을 표준화하면 연구 간의 비교 가능성을 개선하고 마취 효능에 대한 보다 정확한 평가를 지원할 수 있습니다.

일관성과 정확성을 위해 확인된 주요 단계는 다음과 같습니다: (i) 일관된 마취제 분포를 보장하기 위한 15분의 평형 기간. (ii) 꼬리...

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공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

모든 저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 비엔나 의과대학의 자금 지원을 받았습니다. 저자는 과학적 조언을 해준 Thomas Hamp 박사와 연구 수행에 도움을 준 비엔나 의과대학 의생명 연구 센터 팀에 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
밀폐 투명 챔버해당 사항 없음해당 사항 없음일반적인
동맥 클램프 KLS 마틴13-410-22-0725cm
박사ä 게르 프리머스박사ä ger 오스트리아 GmbH프리머스
박사ä 게르 베이퍼 2000박사ä ger 오스트리아 GmbH증기 2000
Homethermic Blanket 제어 장치Harvard Apparatus, 미국 매사추세츠주 홀리스턴50-7137230 V
수동 모바일 유아 워머Fisher/Paykle, 오클랜드, 뉴질랜드아이오이9210/920

참고문헌

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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