방법 논문

신생아 지속적 양압 투여 마우스 모델과 기도 수축 측정을 위한 정밀 폐 절개 방법

DOI:

10.3791/68643

⸱

2026년 3월 13일

 ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatrics, UH Rainbow Babies & Children's Hospital, 2Department of Pediatrics, Case Western Reserve University School of Medicin, 3Department of Anesthesiology & Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 4Department of Physiology and Biomedical Engineering, Mayo Clinic

이 논문에서

요약

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우리는 마취하지 않은 신생아 쥐에게 다양한 수준의 CPAP를 전달하는 비침습적 방법을 시연했습니다. 이 기술은 많은 조산아에게 CPAP 투여를 부분적으로 모방하여 폐 발달에 미치는 영향을 평가하기 위해 고안되었습니다. 또한 정밀 폐 절삭법을 사용하여 CPAP가 기도 수축력에 미치는 영향을 입증합니다.

초록

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조산아 중환자 치료에서 사용되는 양압 호흡 지원과 관련된 기계적 힘은 폐 발달에 긍정적이거나 부작용적인 영향을 미칠 수 있습니다. 양압 지지는 폐 가스 교환을 개선하고 무기무기를 제한하며 전신 산소 공급을 개선하지만, 기계적 환기와 같은 침습적 치료가 폐 발달에 미치는 해로운 영향도 잘 알려져 있습니다. 하지만 덜 침습적인 환기 방식의 부작용에 대한 이해에는 큰 공백이 있습니다. 여기서 지속적 양압(CPAP)은 가장 흔한 호흡 보조 방법 중 하나로, 양압 스펙트럼 중 가장 덜 침습적인 편입니다. 인간 기도 발달 연구의 주요 한계는 연령에 맞는 모델의 부재와 소형 신생아 동물에게 CPAP를 투여할 수 없다는 점입니다. 우리는 마취하지 않은 깨어 있는 신생아 쥐에게 매일 투여하는 신생아 CPAP 마우스 모델을 개발하여 이 문제를 해결했습니다. 이 모델은 임상적으로 적합한 CPAP 수준을 활용하는데, 이는 중환자실에서 CPAP를 받을 가능성이 높은 조산아와 일치하는 생쥐 폐 발달 단계에 해당합니다. 여기서는 마취하지 않은 신생아에게 비침습적으로 CPAP를 전달할 수 있는 편리하고 맞춤형 시스템을 포함한 저희 CPAP 모델을 시연합니다. 또한 기도 과반응성 측정을 위한 정밀 절단 폐 절개 방법도 시연합니다. PCLS는 폐기계의 기능적 판독을 편리하게 제공하기 때문에 설명되며, 이는 소형(신생아) 동물 모델에서는 기술적으로 어려울 수 있으며, CPAP와 관련 없는 다른 모델에도 폭넓게 적용 가능하기 때문입니다. CPAP가 기도 과민반응성을 유발한다는 데이터를 보여주며, 이는 조산아 집중 치료에서 호흡 지원 기법 선택에 중요한 임상적 시사점을 가질 수 있습니다.

서론

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많은 조산아에게 무호흡증이나 호흡 곤란과 같은 호흡기 관련 문제는 생명을 구하는 호흡 지원 수단이 필요하며, 이는 불행히도 영아의 이환율과 장기 입원에 기여합니다. 보조산소 및 양압 호흡 지원, 기계적 환기(MV) 및 저침습 CPAP 등이 일반적인 호흡 지원 방식입니다. 그러나 조산아의 중요한 시기 생존자에게 가장 큰 단기 및 장기 문제는 만성 기관지 기도 질환 1,2,3,4로 남아 있으며, 평생 지속되는 쌕쌕거림/천식, 폐 기능 저하, 운동 능력 저하로 나타납니다. 보조 산소와 심호흡의 해로운 영향은 수십 년간 기관지폐이형성증(BPD) 및 장기 호흡기 질환의 발병기전과 널리 관련이 있다고 여겨져 왔지만, 일부 증거는 CPAP와 같은 비침습적 호흡 보조 수단이 발달 중인 폐에 의도치 않은 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다 6,9,10,11, 12. 그러나 신생아 동물에 비침습적으로 CPAP를 투여하는 데 기술적 어려움이 있어 부작용에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다.

소아 천식 발생률13의 전반적인 증가와 NICU 입원 이후 조산아 생존율 증가를 고려할 때, 미성숙 기관기관지의 부정적 구조적·기능적 변화를 시작하는 기전과 보충 산소 투여와 독립적으로 평생 지속되는 폐 질환에 어떻게 기여하는지 이해할 필요가 있습니다 중요한 미충족 임상 및 연구 수요입니다. 신생아 CPAP가 기도 기능에 장기적인 부작용을 일으키고 쌕쌕거림 장애에 기여할 수 있음을 시사하는 신생아 CPAP는 보조산소 독성을 방지하기 위한 호흡 보조 수단으로 선호되는 점에서중요합니다. 소형이고 연령에 맞는 신생아 동물에게 CPAP를 투여하는 데 관련된 기술적 어려움은 CPAP가 폐 발달에 미치는 유익 또는 해로운 영향에 대한 이해를 저해해 왔습니다. 우리는 CPAP10, 11, 12, 14, 15를 출생부터 깨어 있는 무마취 생쥐에게 매일 투여하는 최초의 신생아 마우스 모델을 개발하여 CPAP 10, 11, 12, 14, 15(CPAP 농도가 다양하며) 출생부터 마취하지 않은 생쥐에게 적용하여, 매우 조산(~24-28주) 태아와 유사한 폐 발달 단계에서 임상적으로 관련 있는 CPAP 수준을 연구할 수 있게 했습니다. 17살. 신생아 마우스 모델에서 MRI 스캔을 수행한 결과, CPAP가 폐 팽창을 유발하며, 출생 후 첫 주에 CPAP를 사용하면 장기적으로(3주 후) 기도 반응성이 증가하는 것으로 확인되었습니다(즉, CPAP 사용 후 2주)10,11,12,14, 유아(3-4세)의 쌕쌕거림과 일치합니다. 여기서는 신생아 마우스를 위해 맞춤 설계된 CPAP 시스템의 상세한 시연과 Exvi 정밀 폐 절개법(PCLS)을 이용한 기도 수축력 평가의 편리한 방법을 설명합니다.

PCLS는 기도 과반응성 기전과 그 경로들을 조사할 수 있는 훌륭하고 편리한 기회를 제공합니다. PCLS 방법을 사용하여 특정 수용체/채널 억제제로 기도를 전처리한 후 메타콜린과 같은 기관지 수축에 반응하여 기도 협착 현상을 측정하기 위해 개별 기도를 실시간으로 영상화합니다. 이 연구들은 조산기에서 CPAP의 병태생리학적 결과를 이해하는 데 중요하며, 필요한 임상 치료를 최적화하고 잠재적 평생 결과를 완화할 수 있는 목표 가능하고 실행 가능한 중재를 제공하는 데 중요합니다.

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프로토콜

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실험은 임신 기간에 있는 쥐를 대상으로 수행되며, 매일 관찰하여 출생일을 결정합니다. 생쥐는 출생 후 첫주에 21% 산소 2 농도에서 CPAP 유무 중 치료를 받습니다. 일반적으로 폐는 CPAP 사용 후 2주 후에 정밀 폐 절면법(PCLS) 측정을 위해 제거되지만, 이러한 측정은 P8일(CPAP 직후)이나 성인기까지도 가능합니다. 모든 절차는 국립보건원(NIH)의 실험동물 관리 및 사용 지침에 따라 수행되었으며, 케이스 웨스턴 리저브 대학교의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았습니다.

1. CPAP 마스크 조립

  1. 5mL 주사기의 절단 끝에 루어 락 섹션이 들어 있는 개별 마스크를 만들어 튜브를 연결하여 마우스의 기도에 공기 흐름과 양압을 전달할 수 있게 합니다(그림 1A).
  2. 마스크의 주사기 부품을 미리 드릴하여 나사산 루어-락을 엘보우에 연결하고, 루어를 호스에 바브 피팅으로 연결하며, 표준 수족관 튜브(직경 3/8인치)를 수용하세요.
  3. 측면 포트 튜브를 사용해 전류 흐름이 하류 조절 가능한 누수를 통해 통과하게 하여 쥐의 폐에 대한 배압을 설정하고, 맞춤형 마노미터로 CPAP 수치를 실시간으로 모니터링하세요.

2. 칼라 디자인

  1. 칼라는 작은 표준 실험실 장갑의 손끝 부분을 잘라서 만듭니다. 마우스를 마스크 유닛에 연결하는 데 사용하세요.
  2. 구멍 펀치(1/4인치)를 사용해 잘린 손가락 끝의 꼭대기에 구멍을 내어 쥐의 얼굴과 머리를 수용할 수 있도록 균일하고 일정한 크기의 구멍을 만듭니다.
    참고: 구멍 구멍 구멍은 마스크 크기를 일정하게 유지하지만, 쥐의 성장을 수용하기 위해 P4 부근에는 더 큰 구멍 구멍이 필요합니다.

3. 마노미터 제작

  1. 곡선형 수족관 튜브로 연결된 두 개의 일회용 혈청 피펫으로 마노미터를 만듭니다(그림 1A). CPAP 수치를 시각화하기 위해 마노미터에 색색 염료 방울이 포함된 물이 반쯤 채워져 있는지 확인하세요.
  2. 마노미터를 유량 조절기(유량 ~600-700 mL/분)와 마스크와 직렬 및 그 하류로 연결하세요.

4. 마우스에 칼라와 마스크를 맞추기

  1. 목걸이를 생긴 쥐(1일 된 것)에게 착용하려면, 먼저 마스크의 열린 끝에 부착해야 하며, 이를 조심스럽게 조절하여 마우스의 얼굴과 머리를 수용할 수 있도록 늘려야 합니다.
  2. 목걸이 구멍을 통해 마우스의 얼굴을 넣으세요. 목걸이는 얼굴/머리 위에 늘어난 상태에서 부드럽게 이완된 상태입니다. 생후 ~4일에는 목걸이 입구에 작은 틈을 내어 성장과 큰 머리를 수용하며, 더 큰 크기의 통펀치도 권장합니다.

5. 여러 마우스에게 동시에 CPAP 투여

  1. 일련의 유량 제어기와 마노미터를 사용해 최대 10마리의 신생아 쥐에게 CPAP을 전달할 수 있는 시스템을 만들고(그림 1B). 표준 조절기가 장착된 일반 공기 탱크에서 상류 공기 흐름을 제공하고, 이를 유량 컨트롤러를 통해 모든 CPAP 장치와 마스크/칼라 장치에 전체 흐름을 전달합니다.
  2. 가습을 위해 물 저장소에 공기를 거품으로 만들어 CPAP 장치에 직접 전달하고, 각 동물에게 독립적으로 CPAP를 투여하세요.
    참고: 컨트롤 마우스는 마스크를 받으며, 같은 공기 흐름을 받지만 역압이나 CPAP는 없습니다.
  3. 모든 실험은 체온을 안정적으로 유지하기 위해 ~38 °C의 재순환 물이 포함된 히트 패드에서 수행하세요.

6. 연대표

  1. 임신한 쥐는 매일 생일을 관찰하여 출생일을 확인하고, 다음 날(생후 P1일) 2시간 동안 초기 CPAP 시술을 실시하여 새끼들이 젖 수유 암에서 떨어져 있는 시간을 최소화합니다.
  2. 이후 며칠(P2-P7)에는 각 CPAP 세션을 3시간 동안 진행하세요. 필요 시 7일 이상 CPAP를 시행하며, CPAP 용량에 따라 주어진 수준으로 사용하세요. 다만 6 cmH2O 기준으로 7일간 CPAP를 정기적으로 사용합니다.
  3. 그 후, 정밀 폐 절개 준비(8절)를 사용하여 CPAP 종료 직후(P8) 또는 장기적인 영향(예: P21 또는 성인기)에 대한 CPAP의 기도 반응성 효과를 평가합니다(섹션 8).

7. 조직 수확 및 기도 수축력

  1. 분자적 또는 생리학적 기법(예: 중합효소 연쇄반응(PCR), 웨스턴 블롯, 면역조직화학, RNASeq, 단백질체학, 대사체학 등으로 폐를 채취합니다.
    참고: 주요 초점은 CPAP가 기도 수축력에 미치는 영향에 있으며, 이는 호흡기계 역학에 대해 생 체 내에서 마취 및 기계적 인공호흡, P21일 이상으로 평가하거나 PCLS를 이용해 체외 검사(P8일 이상)를 평가할 수 있습니다. 후자는 생 체 내 연구에 적합하지 않을 수 있는 특정 경로를 표적으로 하는 화합물이나 약물을 조사하는 데 큰 장점이 있습니다.

8. 정밀 폐 절개법(PCLS) 전폐 추출/준비

  1. 마취제 과다복용(케타민/자일라진 혼합액 복강내 주사; 각각 100 mg/kg/10 mg/kg)으로 쥐를 안락사시켜 목욕 메타콜린에 대한 기도 반응성 체 외 측정을 위해 폐를 준비합니다.
  2. 아가로스가 채워진 주사기를 사용해 기관을 삽입할 수 있도록 쥐를 등을 대고 눕히세요. 캐뉼라를 작은 복측 목 절개를 통해 삽입하고 ~3mm 앞으로 나가게 한 후 봉합사로 고정합니다.
  3. 액화된 아가로스(40 °C)를 부드럽게 주입해 폐를 부풀리고(P8 마우스는 0.4 mL, P21 마우스는 0.8 mL), 마우스를 냉장고에 넣어 아가로스가 식고 젤이 되도록 30분간 보관합니다.

9. PCLS 방법을 위한 폐 절개

  1. 아가로스가 식으면 2% 아가로스에 폐엽(선택한 것)을 삽입하고 진동 탐사기에 올린 후 300 μm 조각으로 잘라낸 후 DMEM + Pen/연쇄상구균 용액에 잠겨 하룻밤 배양합니다(5%CO2, 37°C).
  2. 다음 날, 폐 절단을 HBSS로 세척한 후 기록실에 장착하여 메타콜린 도전에 대한 기도 반응을 실시간으로 촬영합니다.
    참고: 제시된 결과는 순진(대조군, 즉 CPAP 없음) 및 CPAP 치료만 반영하며, 작용제나 길항제/억제제는 사용하지 않았습니다.
    1. 기도 영상 촬영을 하세요.
      1. 폐 절개를 맞춤형 관류 챔버에 올려놓고, 얇고 가벼운 메쉬 시트와 커버슬립을 실리콘 그리스로 고정해 덮으세요.
      2. 그 후 슬라이스가 포함된 기록실을 현미경에 장착하고 관류 펌프를 이용해 실온에서 HBSS로 분당 7mL를 연속적으로 관류합니다.
      3. 카메라가 장착된 현미경을 사용해 개별 기도를 식별하세요. 초기 3분간의 기초 기록 후 챔버에 점점 더 높은 농도의 메타콜린(각 농도당 2분)을 관류시키고 기도 내강 면적 변화를 지속적으로 기록합니다.
    2. 기도 크기를 정량화하세요.
      1. 주어진 메타콜린 농도(및 기준선)에 대해 기도의 단일 이미지(ImageJ 소프트웨어)를 식별하고, 조정 임계 값을 선택하여 내강 면적이 완전히 포착되도록 하여 내강 면적을 정량화합니다(그림 3A).
      2. 그 다음, 같은 기도 농도의 후속 이미지에 이 설정을 적용합니다(즉, 동일한 임계값이 특정 기도에 사용됨).
      3. 그 후 완드 트레이싱 도구(그림 3B)를 사용해 측정할 루멘 영역을 선택한 후 Ctrl + M (그림 3C)을 눌러 루멘 면적을 픽셀 단위로 자동으로 정량화합니다. 이 과정을 각 메타콜린 농도별로 반복합니다; 데이터는 수치적으로 그래픽으로 표현할 수 있으며, 기도 반응성은 기준선 내강 크기의 비율로 표현됩니다(그림 3).
    3. 표본 크기
      1. 기도를 무작위로 선택하여 메타콜린 반응을 한 개의 AW/폐 절편에 대해 수행하되, 일반적으로 한 동물당 여러 구간을 평가할 수 있습니다. 따라서 치료 그룹은 여러 개의 기도나 여러 새끼의 동물로 구성될 수 있습니다.
      2. CPAP가 서로 다른 크기의 기도에 영향을 준다는 것이 이전에 밝혀졌기 때문에, 기도는 대형(>0.05 mm2)과 작은 기구(<0.05 mm2)로 분류합니다.

10. 약물 전달

  1. 절제 및 절획 후 48시간 동안 siRNA에 노출되거나 배양된 구간을 사용하여 특정 경로를 표적으로 분석합니다.
    참고: 다양한 수용체에 특이적인 작용제 및 길항제는 폐 부위에 급성 작용으로 편리하게 적용할 수 있어, 이러한 화합물이 생체 내 투여에 적합하지 않거나 안전하지 않을 경우 장점이 됩니다.
  2. 또는 폐를 표준화된 팽창압(25 cmH2O)에서 인플레이션 고정(포르말린)하여 보존한 후 면역조직화학 및 염색을 준비하여 공초점 현미경을 이용한 후속 분석에 활용할 수 있습니다.

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결과

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신생아 CPAP 중 폐 용적 MRI 분석
MRI 분석을 통해 3일 된 마취 없이 자연호흡하는 쥐(n=4마리)의 폐 용적 변화를 시각화하였습니다. 폐 부피는 팽창 압력(즉, CPAP)이 증가함에 따라 최대 9 cmH2O까지 증가했습니다(그림 4A). 3일 된 쥐의 0 및 6 cmH2O CPAP 대표 이미지도 함께 제시되어 있습니다(그림 4B,C). 이 분석의 목적은 CPAP가 복부 부위가 아니라 폐를 부풀린다는 것을 확인하는 것이었습니다.

신생아 CPAP의 기도 반응성에 대한 용량 의존적 및 성별 특이적 영향
신생아 CPAP는 수컷(그림 5...

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토론

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CPAP는 호흡 곤란이 있는 조산아에게 필요한 호흡 지원 수단입니다. CPAP는 자연 호흡에 덧붙여져 폐 용적을 높게 유지하여 전신 산소 공급을 개선하고 폐포 붕괴와 무기무기를 예방합니다. 따라서 CPAP는 생명을 구하는 데 큰 이점이 있으며, 폐포 발달을 개선하는 것으로 나타났으나, CPAP6, 18, 19, 20의 심각도와 지속 시간에 따라 효과가 달라질 수 있습니다. 그러나 최근 몇 년간 CPAP가 기도 발달에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 새로운 증거가 나오고 있으며, 특히 쌕쌕거림과 기도 과잉반응성 같은 장기적인 호흡기 질환을 유발할 수 있다는 점이 있습니다. 9,10,...

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공개 사항

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저자들은 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

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연구는 국립보건원(NIH) R01 HL177837 및 R01 HL056470의 보조금으로 지원받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
5mL 주사기피셔 사이언티브149556458
1 mL 주사기피셔 사이언티브309659캐뉼라를 통해 아가로스를 주사하는 방법
1/4" 홀 펀치맥마스터 카3427A57
22 x 22 x 20 임베딩 몰드피셔 사이언티브22-19
23G 바늘피셔 사이언티브305193주사기에 캐뉼라를 부착하려면 P21 및 nbsp 외의 연령대에 대해서는 다른 크기가 필요합니다;
2mL 혈청학적 피펫피셔 사이언티브13-678-12c모아노미터 만들기 위해
조절 가능한 누수 밸브어떤 애완동물 가게든https://www.petco.com/shop/<브레르/> EN/Petcostore/Product/Imagi
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-tubing-5291863.html
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캐뉼라 튜빙피셔 사이언티브427411P21 마우스에 관해서요. 다른 연령대에 맞는 다른 사이즈가 필요할 것입니다.nbsp; 튜빙은 기관에 딱 맞게 들어야 합니다
커버슬립피셔 사이언티브12-541-01418 mm x 18 mm
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펜/연쇄상구균인비트로젠15140-148
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녹음실워너 악기RC-27혹은 비슷한 경우도 있습니다
재사용 가능한 온열 패드브레인트리 사이언티브TP-R게이마르 T 펌프와 함께 사용하기
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_1_sspa?crid=2D4LQC7SRX07P&
dib=eyJ2IjoiMSJ9.HcWWXlt8ThxcB
eGCZ6iH5jwumyClyFGkW141klcjnn
OH3hc60r0hy53Ji-9HDW0TtH33nJ-
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CH1cqec1Y& dib_tag=se& 키워드
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& sprefix=molykote+111%2Caps%2
C102& SR=8-1-spons& sp_csd=d2lkZ
2V0TmFtZT1zcF9hdGY& PSC=1
멸균 6웰 플레이트피셔 사이언티브3516배양 슬라이스를 위해
봉합사 3-0피셔 사이언티브SP117캐뉼라를 기관에 묶기 위해
튜빙 피팅하버드 장치72-1406
비브라토움 (펠코 이지슬라이서)테드 펠라11000또는 동등한 존재

참고문헌

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