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연구 논문

SNAI2 및 MiR-200c-3p를 통한 LncRNA MALAT1 에 의한 난소암에서 상피-중간엽 전이의 조절

478 조회수

⸱

DOI:

10.3791/68653

⸱

2025년 8월 22일

 , 
1Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Putian University

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 miR-200c-3p/SNAI2 축의 조절을 통해 상피성 난소암에서 상피-중간엽 전이를 촉진하는 MALAT1 의 역할을 평가하는 방법을 설명합니다.

초록

긴 비암호화 RNA MALAT1 은 miRNA 조절과 관련된 경쟁적인 내인성 RNA(ceRNA) 메커니즘을 통해 상피성 난소암(EOC)의 상피-중간엽 전이(EMT) 및 전이를 조절합니다. 본 연구는 MALAT1 이 miR-200c-3p 및 SNAI2와의 상호작용을 통해 EMT 및 전이성 거동에 영향을 미치는 분자 경로를 밝히는 것을 목표로 했다. MALAT1 발현은 EOC 세포주 SK-OV-3에서 과발현 또는 녹다운에 의해 유전적으로 조작되었습니다. EMT 관련 단백질 수준, 세포 이동 및 침습에 대한 기능적 효과는 각각 웨스턴 블로팅, 상처 치유 및 Transwell 분석을 사용하여 평가되었습니다. 생물정보학 분석에서 miR-200c-3p가 MALAT1 및 SNAI2의 공통 표적으로 확인되었습니다. MALAT1/miR-200c-3p/SNAI2 축은 직접적인 분자 상호작용을 확인하기 위해 이중 루시페라제 리포터 분석 및 면역형광 염색에 의해 추가로 검증되었습니다. MALAT1 의 과발현은 SK-OV-3 세포 이동을 20% 증가시키고 침윤을 5% 증가시켰으며, SNAI2 발현의 유의한 증가를 동반했습니다(P < 0.01). 반대로, MALAT1 녹다운은 이러한 표현형을 억제했습니다. 이중 루시페라제 분석은 miR-200c-3p가 MALAT1 및 SNAI2 모두에 직접 결합하는 것을 확인했습니다(P < 0.001). miR-200c-3p 과발현은 SNAI2를 하향 조절하여 MALAT1 구동 EMT를 감소시킨 반면(P < 0.05), SNAI2를 복원하면 전이에 대한 MALAT1 침묵의 억제 효과가 역전되었습니다. 이 프로토콜은 MALAT1 이 miR-200c-3p를 격리하는 ceRNA로 기능하여 SNAI2의 억제 해제로 이어짐으로써 EOC에서 EMT 및 전이를 촉진한다는 것을 보여줍니다. 이 발견은 새로운 기계론적 통찰력을 제공하고 MALAT1/miR-200c-3p/SNAI2 축을 난소암 전이를 억제하는 잠재적인 치료 표적으로 식별합니다.

서론

난소암(OvCa)은 매우 교활하고 늦게 진단되는 악성 종양입니다. 일반적으로 후기 단계에 도달할 때까지 무증상으로 진행되며, 주로 복막강 내에서 공격적인 성장을 특징으로 합니다. 이 병리학적 과정은 일반적으로 복수, 치료 반응성 감소 및 불량한 예후를 나타냅니다1. 2018년 역학 통계에 따르면 전 세계적으로 약 295,000건의 신규 진단 사례와 185,000건의 사망 사례가 발생했으며, 이는 질병 부담의 지속적인 증가 궤적을 반영합니다2. 현대 치료 프로토콜에는 외과적 개입 및 약리학적 요법이 포함되어 있지만 전이 및 치료 내성과 결합된 조기 발견의 지속적인 한계로 인해 장기 생존율이 45% 미만으로 유지됩니다3. 12-18개월 이내의 재발은 진행성 질환이 있는 많은 환자에서 일반적으로 관찰됩니다4. 이러한 임상 현실은 임상적으로 관련된 진단 마커 및 치료 모니터링 전략을 식별해야 할 시급한 필요성을 강조합니다. 따라서 임상적으로 관련된 진단 마커를 식별하는 데 유용합니다.

현재 연구자들은 인간 게놈의 상당 부분이 긴 비암호화 RNA(lncRNA)를 생성한다는 사실을 발견했습니다5. LncRNA는 단백질을 암호화하지 않고 RNA 형태로만 존재하며 세포의 다양한 생물학적 기능에서 조절 역할을 합니다. LncRNA는 비보존성을 나타내며 고도로 조직 특이적 발현 패턴을 나타냅니다6. 특히, lncRNA의 특정 과발현이 여러 암 조직에서 관찰되었습니다7. 경쟁하는 내인성 RNA(ceRNA) 메커니즘은 RNA 상호 작용의 새로운 모드를 밝혔습니다. 마이크로RNA(miRNA)가 mRNA의 3'비번역 영역(UTR)과의 서열 특이적 상호작용을 통해 유전자를 침묵시킬 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 한편, 비코딩 RNA(ncRNA)는 miRNA에 경쟁적으로 결합하여 표적 유전자에 부착하는 능력을 방해하고 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다8. ceRNA 메커니즘은 현재 lncRNA의 조절 역할에 대해 가장 널리 받아들여지는 가설입니다. 코딩 전사체, miRNA 및 조절 RNA 간의 삼자 누화는 종양 시작 및 진행에 영향을 미치는 복잡한 분자 네트워크를 구성합니다9.

비소세포폐암 전이에서 처음 확인된 MALAT1은 수많은 악성 종양에서 널리 과발현된 lncRNA로 등장했습니다10. 이전 연구에서 우리는 OvCa 병기결정 11과 직접적으로 연관되는 OvCa 조직에서 MALAT1의 발현 증가를 확인했습니다. 여기에서는 상피 OvCa(EOC) 세포주 SK-OV-3에서 MALAT1 발현을 유전적으로 조절하는 프로토콜을 제시하고 qPCR, 웨스턴 블로팅, 이중 루시페라제 리포터 분석, 상처 치유 분석 및 Transwell 분석과 같은 기능적 분석을 통해 상피-중간엽 전이(EMT) 관련 단백질 발현, 이동 능력 및 침습 가능성에 미치는 영향을 평가합니다. 목표는 MALAT1이 miR-200c-3p 및 SNAI2와의 상호 작용을 통해 EOC에서 EMT 및 전이 전파를 조절하는 분자 메커니즘을 밝히는 것입니다.

lncRNA-miRNA 상호작용을 연구하기 위한 기존 방법은 실험적 검증이 부족할 수 있는 인 실리코 예측 도구만 사용하는 경우가 많습니다. EMT 조절 연구의 경우 전통적인 조직학적 방법은 자세한 분자 통찰력을 제공하지 못할 수 있습니다. 실험적 검증을 위해 이중 루시페라제 리포터 분석을 사용함으로써 본 연구는 이러한 한계를 극복하여 예측된 상호 작용에 대한 보다 신뢰할 수 있는 확인을 제공합니다. 또한, 분자 기술과 함께 스크래치 및 Transwell 분석과 같은 여러 기능 분석의 조합을 통해 단일 분석 접근 방식이 제공하는 깊이를 능가하는 세포 및 분자 수준 모두에서 EMT에 대한 포괄적인 이해가 가능합니다.

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프로토콜

세포 배양 및 형질감염

SK-OV-3 인간 OvCa 세포주는 표준 조건에서 배양되었습니다. 세포는 89% McCoy's 5A, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액으로 구성된 배양 배지에서 5% CO2가 포함된 37°C의 가습 인큐베이터에서 유지되었습니다. 배지는 2-3일마다 교체되었고, 0.25% 트립신-EDTA를 사용하여 80-90% 합류에 도달하면 세포를 계대시켰다. MALAT1 과발현 및 MALAT1 녹다운(shRNA)에 대한 렌티바이러스 구조물, miR-200c-3p 모방, 억제제 및 음성 대조군, SNAI2 표적 siRNA 및 해당 대조군 siRNA는 상업용 소스에서 얻었습니다. 형질감염을 위해 SK-OV-3 세포를 500μL의 완전 배지에 5 × 104 세포/웰의 밀도로 24웰 플레이트에 파종하고 밤새 부착하도록 했습니다. 형질감염은 제조업체의 지침에 따라 지질 기반 형질감염 시약(RRID: AB_2548650)을 사용하여 수행되었습니다. 간단히 말해서, 핵산(miRNA 모방체/억제제 또는 siRNA)과 지질 기반 형질감염 시약을 환원된 혈청 배지에서 별도로 희석하고, 5분 동안 배양한 다음, 함께 혼합하고, 실온에서 추가로 15분 동안 배양하여 착화를 허용하였다. 복합체를 세포에 적방적으로 첨가했습니다. 6시간 후, 배지를 신선한 완전 배지로 교체하였다. 세포는 다운스트림 분석을 위해 형질감염 후 24-48시간 후에 수확되었습니다.

실시간 형광 정량 PCR(qPCR)

제조업체의 지침에 따라 RNA 추출 시약을 사용하여 배양된 SK-OV-3 세포에서 총 RNA를 추출했습니다. 간단히 말해서, 세포를 6웰 플레이트의 웰당 1mL의 시약으로 용해하고, 제공된 프로토콜에 따라 상용 RNA 추출 키트를 사용하여 RNA를 분리했습니다. RNA 농도와 순도는 분광 광도계를 사용하여 측정되었고, A260/A280 비율이 1.8에서 2.0 사이인 샘플을 다운스트림 응용 분야에 사용했습니다. 역전사는 20μL 반응 부피에 500ng의 총 RNA와 함께 RT 마스터 믹스(RRID: SCR_018597)를 사용하여 수행되었습니다. 열 순환 조건은 다음과 같습니다: 37°C에서 15분 동안 거친 후 85°C에서 5초 동안 역전사효소를 비활성화했습니다. 생성된 cDNA는 사용할 때까지 -20°C에서 보관했습니다. 정량적 실시간 PCR은 실시간 PCR 기기에서 상용 miRNA qRT-PCR 검출 키트를 사용하여 수행되었습니다. 각 반응은 2x qPCR 마스터 믹스 10μL, 특정 프라이머 1μL(정방향 및 역방향, 10μM), cDNA 주형 2μL, RNase가 없는 물 7μL을 포함하는 20μL 부피에서 수행되었습니다. 열 순환 조건은 95°C에서 10분 동안 10°C, 95°C에서 10초, 60°C에서 30초 동안 40회 사이클이었습니다. 제품 특이성을 검증하기 위해 용융 곡선 분석을 수행했습니다. 발현 수준은 GAPDH (mRNA의 경우) 또는 U6 (miRNA의 경우)을 내부 대조군으로 사용하여 ΔΔCt 방법을 사용하여 계산되었습니다. 모든 반응은 세 번으로 수행되었으며 데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다.
참고: RNA 추출 시약은 유해 화학 물질입니다. 부식성이 있고 피부와 눈에 자극을 줄 수 있으므로 흄 후드에서 취급해야 합니다. 시약이 포함된 폐기물은 현지 유해 폐기물 처리 규정에 따라 폐기해야 합니다.

스크래치 분석

SK-OV-3 세포를 5 × 104 세포/웰의 밀도로 24웰 플레이트에 시딩하고 약 90-100% 컨플루언스에 도달하여 균일한 단층을 형성할 때까지 배양했습니다. 그런 다음 10μL 멸균 피펫 팁을 사용하여 각 웰 중앙의 세포 단층을 통해 선형 스크래치를 만들었습니다. 일관성을 보장하기 위해 모든 우물에서 스크래치 형성 중에 동일한 각도와 압력이 적용되었습니다. 긁은 후 PBS를 첨가하여 두 번의 부드러운 세척으로 분리된 세포를 제거했습니다. 그런 다음 증식 효과를 최소화하기 위해 세포를 무혈청 McCoy's 5A 배지에서 배양했습니다. 스크래치 영역의 이미지는 즉시(0시간) 캡처되었고 10배 배율의 도립 현미경을 사용하여 24시간 및 48시간에 다시 캡처되었습니다. 각 시점의 스크래치 너비는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 측정되었으며, 마이그레이션률을 계산하는 데 사용된 초기 너비와 비교한 상처 봉합 비율을 측정했습니다.

트랜스웰 분석

SK-OV-3 세포를 Transwell 인서트의 상부 챔버(상부 챔버에는 200μL의 1% 완전 배지 포함, 하부 챔버에는 1mL의 5% 완전 배지 포함)에 삽입된 인서트당 5 ×10 3 세포의 밀도, 추가 분석 전 24시간 동안 37°C, 5% CO2 가습 환경에서 배양했습니다. 24시간 동안 배양한 후, 인서트를 제거하고 PBS로 3회 세척한 후 4% 파라포름알데히드(PFA)에 15분 동안 고정시켰다. PBS로 세척한 후 세포를 1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색했습니다. 염색 후, 세포를 PBS로 헹구고 도립 현미경으로 관찰했습니다.
참고: 크리스탈 바이올렛은 생물학적 얼룩이며 섭취하거나 피부에 닿으면 해로울 수 있습니다. 조심스럽게 취급해야 하며 폐기물은 현지 규정에 따라 적절하게 처리해야 합니다.

이중 루시페라아제 리포터 분석

형질감염된 세포는 용해 전 48시간 동안 표준 배양 조건(37°C, 5% CO2 가습 환경)에서 배양됩니다. 배양 48시간 후, 세포를 용해하고 4°C에서 5분 동안 5,000 × g 에서 원심분리했습니다. 상청액의 50μL 분취량을 96웰 플레이트로 옮긴 후 반딧불이 루시페라제 시약 100μL와 레닐라 루시페라제 시약 100μL를 각 웰에 순차적으로 첨가했습니다. 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성은 발광계에서 Dual-Luciferase Reporter Assay System을 사용하여 측정되었습니다. 레닐라 루시페라제 활성은 형질감염 효율의 변화를 설명하기 위해 반딧불이 루시페라제 활성으로 정규화되었습니다.

면역형광 분석

SK-OV-3 세포를 실온에서 15분 동안 4% PFA에 고정한 다음 PBS로 3회 세척했습니다. 비특이적 결합을 차단하기 위해 세포를 실온에서 1시간 동안 PBS에 5% 염소 혈청과 함께 배양했습니다. 차단 후, 세포를 각각 1:200으로 희석한 E-cadherin(RRID: AB_2833860), N-cadherin(RRID: AB_2837725) 및 Vimentin(RRID: AB_2835318)에 대한 1차 항체와 함께 4°C에서 밤새 배양했습니다. 다음날, 세포를 PBS로 3회 세척하고 적절한 형광단 접합 2차 항체[항-마우스 IgG-FITC(RRID: AB_2843438) 및 항-토끼-IgG-FITC(RRID: AB_2843439)]와 함께 37°C에서 1시간 동안 1:500으로 희석하여 어두운 곳에서 배양했습니다.
참고: 파라포름알데히드는 독성이 있으며 잠재적인 발암 물질입니다. 장갑, 고글 등 적절한 개인 보호 장비(PPE)를 착용하고 주의해서 다루어야 합니다. PFA가 포함된 폐기물은 유해 폐기물로 폐기해야 합니다.

통계 분석

두 그룹 간의 비교에는 t-test를 사용하였고, 다중 그룹 비교에는 ANOVA를 적용했습니다. 데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다. 통계적 유의성은 *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001로 설정되었습니다. 모든 실험은 3개의 생물학적 반복(n = 3)으로 수행되었습니다.

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결과

MALAT1에 의해 조절되는 SK-OV-3 세포의 이동 및 침습 능력

실험 워크플로는 그림 1에 요약되어 있습니다. OvCa 세포 이동 및 침습에서 MALAT1 의 역할을 조사하기 위해 SK-OV-3 세포에서 발현을 조절했습니다. MALAT1을 녹다운했을 때, qPCR은 MALAT1 수준의 유의한 억제를 확인했습니다(p < 0.05; 그림 2A). 스크래치 분석은 대조군에 비해 MALAT1 녹다운 시 SK-OV-3 세포의 이동 능력이 10% 감소한 것으로 나타났습니다(p < ...

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토론

다섯 번째로 큰 부인과 암인 OvCa는 여전히 여성 건강의 주요 관심사입니다2. 그러나 대부분의 사례는 진행된 단계에서 확인되어 효과적인 치료 옵션이 크게 제한되어 전체 생존율의 개선이 최소화됩니다12. 암 전이는 EOC13에서 환자 사망률의 주요 원인으로 두드러집니다. 새로운 증거는 lncRNA와 miRNA가 EOC 병인의 중추적인 조절자임을 암시합니다14. 이 중 lncRNA MALAT-1 및 miR-200은 OvCa 15,16을 포함한 종양에서 비정상적인 발현 패턴을 나타냅니다. 그러나 MALAT1이 OvCa에서 발암 활성을 나타내는 분자 경로는 아직 완전히 ...

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공개 사항

저자는 선언할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

이 작업은 Fujian Provincial Natural Science Foundation Project(2021J011378)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
0.22 &무; m PVDF 멤브레인비요타임FFP32
올인원 miRNA qRT-PCR 검출 키트풀렌겐QP115
소 혈청 알부민비요타임ST025
화학발광 기질쑤저우 하이싱 생명과학 유한 회사TCH-C335 시리즈
화학발광 기질밀리포어WBKLS0100
듀얼 루시페라제 리포터 유전자 분석 키트비요타임RG027 시리즈
태아 소 혈청쑤저우 하이싱 생명과학 유한 회사FBP-C550 시리즈
염소 항마우스 IgG FITC선호도S0007
염소 안티 토끼 IgG FITC선호도S0008
리포펙타민 2500광저우 Yingxin 생명 공학 Co., Ltd.SJ-립-2500
MALAT1 간섭 렌티바이러스상하이 GENECHEM Co., Ltd.LV-말라트1-sh
MALAT1 과발현 렌티바이러스상하이 GENECHEM Co., Ltd.LV-말라트1-OE
맥코이의 5A쑤저우 하이싱 생명과학 유한 회사껌드-B305
miR-200c-3p 모방상하이 GENECHEM Co., Ltd.마이크-HAS-200C-3P
다기능 효소 면역분석 분석기퍼킨 엘머에비전 2100
페니실린-스트렙토마이신 용액쑤저우 하이싱 생명과학 유한 회사구사-R002
포스파타제 억제제 칵테일지바이오스GS1439A
1차 항체 E-cadherin선호도BF0219
1차 항체 N-cadherin선호도AF5239
1차 항체 비멘틴선호도AF7013
PrimeScript RT 마스터 믹스타카라RR036A
실시간 PCR 검출 시스템바이오 래드CFX96 시리즈
냉장 원심분리기에펜도르프5810 R
RIPA 용해 완충액지바이오스GS504A
SDS-폴리아크릴아미드 겔비요타임P0012A
2차 항체 염소 항마우스 IgG FITC선호도S0007
2차 항체 염소 항토끼 IgG FITC선호도S0008
SNAI2 siRNA광저우 Yingxin 생명 공학 Co., Ltd.si-has-달팽이2
StarBase 데이터베이스쑨원대학교http://starbase.sysu.edu.cn
BCA 분석 키트딩궈 생명공학BCA02
세포 배양 인큐베이터헤레우스헤라 셀 150
이미징 분석 시스템바이오 래드젤 DOC 1000
도립 현미경엠샷MI152-N
RNA 추출 키트에코톱EK-1328-50T
트리졸 시약광저우 Yingxin 생명 공학 Co., Ltd.T751379
범용 전기영동 전원 공급 장치윅사이언티픽윅스-EP600

참고문헌

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