방법 논문

CNC(Computer Numerical Control), 미세 가공 및 미세 성형 을 통한 매우 날카로운 고분자 미세침 제작

DOI:

10.3791/68660

⸱

2025년 7월 8일

 ,  ,  , 
1School of Biomedical Engineering, International University, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2Vietnam National University, Ho Chi Minh City, Vietnam

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 기사에서는 CNC(Computer Numerical Control) 밀링을 통해 생성된 마스터 금형에서 미세 성형을 통해 매우 날카로운 팁을 가진 고분자 마이크로니들을 생산하기 위한 간단하고 간단하며 혁신적인 제조 프로토콜을 소개합니다. 개발된 시스템은 비용 효율적이고 시공이 쉬우며 침투력 향상을 위해 뛰어난 날카로움을 가진 마이크로니들을 생산할 수 있어 전달 성능을 향상시킬 수 있습니다.

초록

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마이크로니들은 최소 침습적이고 통증이 없는 특성으로 인해 최근 경피 약물 전달에서 유망한 방법으로 인정받고 있으며, 특정 치료 요구 사항을 충족하기 위해 기하학적 변형을 통해 유연하게 설계할 수 있습니다. 따라서 본 연구는 CNC(Computer Numerical Control) 밀링 기술을 활용하여 다양한 날카로움을 가진 고분자 마이크로니들을 제작하여 치료 효능을 향상시키는 마이크로니들 마스터 몰드를 개발하는 것을 목표로 한다. 이전에 우리 팀은 두 가지 중요한 가공 매개변수인 이송 속도와 램프 각도를 성공적으로 최적화하는 동시에 얻은 바늘에 미치는 영향을 분석했습니다. 따라서 이 기사에서는 고분자 기반 모델 바늘의 성능을 제작하고 평가하기 위한 포괄적인 실험 프로토콜 세트를 제시합니다. 또한, 이 연구는 샘플 바늘의 재현성과 치료 효능을 입증하는 대표적인 결과를 제공합니다. 우리 연구팀은 이 간단한 프로토콜을 통해 연구원들이 비용 효율적인 고정밀 마이크로니들을 만들 수 있을 것으로 기대하며, 이를 통해 특히 팬데믹 기간 동안 추가 생체 의학 응용 분야를 위한 마이크로니들 기술을 발전시킬 수 있을 것으로 기대합니다.

서론

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마이크로니들(Microneedles)은 1차 간 대사를 우회하면서 통증이 없고 스스로 투여할 수 있는 특성으로 인해 최근 몇 년 동안 약물 전달의 유망한 후보로 부상했습니다1. 마이크로니들은 치료제 또는 기타 물질을 피부나 기저 조직에 정확하고 최소한으로 침습적으로 전달하여 제한된 부작용으로 치료 효과를 향상시켜야 하는 많은 생물의학 응용 분야(예: 백신 접종, 암 치료, 진단, 화장품)에서 많은 관심을 끌었습니다2.

의도된 응용 프로그램에 따라 마이크로 니들은 다양한 형태(즉, 고체, 코팅, 중공, 다공성, 팽창성 및 용해성)로 만들 수 있으며, 잠재적으로 각질층3을 관통하여 진단 및 경피 약물 전달 응용 프로그램을 사용할 수 있습니다. 공학적 관점에서, 마이크로니들 생산에 사용할 수 있는 수많은 제조 기술이 있습니다. 이 중 CNC 미세 가공은 높은 정확도와 적응성을 가진 복잡한 3차원 구조를 만드는 데 널리 사용되는 정밀하고 다재다능한 방법이므로 마이크로니들 마스터 몰드 제작에 특히 적합합니다4. 이에 대응하여 우리 연구팀은 이전에 CNC 미세 가공 기술5을 사용하여 매우 날카로운 팁으로 마이크로니들 마스터 금형을 생산하기 위한 최적화되고 저렴하며 간단하며 혁신적인 접근 방식을 제안했습니다. 또한 마이크로 니들은 다양한 재료(예: 금속, 세라믹, 폴리머)로 만들 수도 있습니다. 이 중 고분자 마이크로니들은 생체 적합성, 생분해성 및 무독성으로 인해 유망한 것으로 부상하여 생물 의학 응용 분야에 잠재적으로 유용하게 사용할 수 있습니다6.

본 연구에서는 CNC 미세가공과 미세성형을 통해 높은 날카로움을 가진 바늘을 생산할 수 있도록 설계된 마이크로니들 마스터 몰드를 제작하기 위한 최적화된 프로토콜을 소개한다. 이 접근 방식은 CNC 밀링을 통한 마스터 금형 제작을 탐구한 이전 연구에서 영감을 받았습니다. 제조 매개변수(예: 이송 속도, 램프 각도) 최적화와 관련된 지원 데이터 및 수치를 검토하려면 독자는 이전 출판물5을 참조하는 것이 좋습니다. 또한, 이 연구는 새로 개발된 폴리머 기반 마이크로니들 모델의 제작을 시연함으로써 이 제안된 프로토콜의 효과를 평가합니다. 이 프로토콜의 이점을 극대화하기 위해 독자는 엔지니어링 사양을 고려하는 것이 좋습니다. 예를 들어, 중요한 고려 사항에는 적절한 재료, 밀링 공구 및 최적화된 매개변수(예: 이송 속도, 스핀들 속도)를 선택하는 것이 포함됩니다7. 마이크로니들 제조에 필요한 높은 정밀도와 정확성을 감안할 때 CNC 밀링 공정은 팁 직경 및 다양한 형상과 같은 특정 설계 기준을 충족하는 구조를 생산할 수 있어야 하며 포토리소그래피 기술에 비해 더 큰 유연성을 제공해야 합니다8. 또한, 이 방법의 PDMS 네거티브 몰드 복제품은, 성능 저하 없이 여러 번의 주조 사이클을 견딜 수 있는 높은 수준의 재현성을 보여주었기 때문에, 다양한 날카로움을 가진 마이크로니들을 간단하고 비용 효율적으로 제작할 수 있는 잠재적인 후보가 되었다9.

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프로토콜

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이 연구에 사용된 시약, 장비 및 소프트웨어는 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 기반 마이크로니들 마스터 몰드 제작

  1. Microneedle 마스터 금형 설계
    참고: 마이크로니들 마스터 금형 설계는 Fusion 360(Autodesk, 미국, 교육용 라이센스)을 사용하여 수행되었습니다( 재료 표 참조).
    1. 설계 환경에서 소프트웨어를 열고 새 스케치를 작성합니다.
    2. Extrude 기능을 사용하여 상자를 그립니다.
    3. Extrude Cut 도구를 사용하여 계단식 캐비티를 생성합니다.
    4. 단일 마이크로니들 바디를 실린더로 만듭니다.
    5. 모따기를 사용하여 실린더를 밀링하여 원뿔 모양의 마이크로니들을 형성합니다.
    6. Array 명령을 사용하여 10 x 10 마이크로니들 마스터 몰드를 생성합니다.
      알림: 의도된 응용 프로그램에 따라 마이크로니들의 치수가 달라질 수 있습니다. 이 프로토콜에서 시연된 바늘은 원뿔 모양, 바늘 높이: 600μm, 기부 직경: 400μm, 바늘 사이의 거리: 1400μm 치수로 형성됩니다.
    7. 정확성과 일관성을 위해 설계를 검토하고 마무리합니다.
    8. 추가 처리를 위해 최종 디자인을 호환 가능한 형식(예: .f3d)으로 저장합니다.
  2. CAM(Computer-Aided Manufacturing) 설정
    1. CAM 환경에서 금형 설계를 엽니다.
    2. 금형 상단에 스톡이 있는 PMMA 공작물을 설정합니다.
    3. 평면 밀링 가공을 수행하여 플랫 엔드 밀링10을 사용하여 상단 표면을 제거합니다.
      참고: 공구 직경(3mm), 이송률(300mm/min), 스핀들 속도(3000rpm), 절입 깊이(1mm) 및 스텝 오버(1mm)를 포함하여 플랫 엔드 밀의 매개변수를 설정합니다.
    4. 포켓 밀링을 사용하여 플랫 엔드 밀5를 사용하여 계단식 캐비티를 가공하십시오.
      참고: 공구 직경(1mm), 이송률(300mm/min), 스핀들 속도(4000rpm), 절입 깊이(0.5mm) 및 스텝 오버(0.3mm)를 포함하여 플랫 엔드밀의 매개변수를 설정합니다.
    5. Pocket 밀링을 다시 적용하여 원통형 구조를 형성합니다.
      참고: 공구 직경(0.8mm), 이송률(200mm/min), 스핀들 속도(4000rpm), 절입 깊이(0.2mm) 및 스텝 오버(0.2mm)를 포함하여 플랫 엔드 밀의 매개변수를 설정합니다.
    6. 보어 밀링5를 사용하여 PMMA 원뿔 모양의 마이크로니들 구조를 생성합니다.
      참고: 공구 직경(0.4mm), 이송률(100mm/min), 스핀들 속도(4500rpm) 및 램프 각도(1.5°)를 포함하여 보어 밀링 가공에 대한 매개변수를 설정합니다.
    7. 추가 처리를 위해 G 코드를 생성하려면 Setup > Create NC 프로그램을 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭합니다. Machine and Post 탭에서 원하는 Post Processor로 Tormach PathPilot 을 선택합니다. 마지막으로 대화 상자 내의 게시 버튼을 클릭하여 G 코드를 생성합니다.
  3. CNC(Computer Numerical Control) 미세 가공 설정
    1. 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 공작물 준비
      1. 치수: 너비: 30mm, 길이: 30mm, 높이: 5mm의 PMMA 공작물 블록을 구합니다.
      2. 밀링 중 움직임을 방지하기 위해 클램프를 사용하여 PMMA 블록을 가공 테이블에 고정합니다.
    2. CNC 머시닝 셋업
      1. 최대 스핀들 속도가 5140rpm인 3축 머시닝 센터를 사용하십시오.
      2. 적절한 밀링 공구를 선택하고 ER20 콜릿에 삽입하여 스핀들에 제대로 고정되었는지 확인합니다.
    3. 절단 공정
      1. CNC 기계의 바이스에 PMMA 공작물을 고정합니다.
      2. x, y, z축을 통해 엔드밀과 공작물 사이의 정확한 위치를 위해 영점을 설정합니다.
      3. G 코드 프로그램 및 절삭 매개변수에 의해 정의된 공구 경로로 가공을 시작합니다.
      4. PMMA 마스터 금형을 제작하기 위해 자동 절단을 시작합니다.
        알림: 절단 공정 전반에 걸쳐 공작물에 오일 윤활제를 지속적으로 적용하는 것이 좋습니다. 밀링 공구를 변경한 후 영점(Z축)을 재설정합니다.
      5. 정확성과 공구 안정성을 위해 프로세스를 정기적으로 모니터링하십시오.
        알림: 밀링이 완료되면 얻은 마이크로니들 마스터 몰드를 CNC 기계에서 조심스럽게 제거합니다.
      6. 초음파를 사용하여 가공된 표면을 청소하여 과도한 윤활제와 이물질을 제거합니다.
  4. 네거티브 몰드 복제품
    1. 폴리디메틸실록산(PDMS) 주조 용액 준비
      1. 엘라스토머 베이스와 경화제를 10:1(w/w)의 비율로 혼합합니다.
      2. 기포를 제거하기 위해 혼합물을 5분 동안 진공 청소기로 청소합니다.
    2. PDMS 기반 네거티브 몰드 제작 공정
      1. 탈기된 PDMS 혼합물을 약 1mm 두께의 PMMA 마스터 몰드 위에 붓습니다.
      2. 혼합물이 함유된 곰팡이를 추가로 5분 동안 진공 청소기로 청소하여 기포를 제거합니다.
    3. 경화 과정
      1. PDMS 금형을 90°C의 오븐에서 45분 동안 경화하여 구조를 응고시킵니다.
    4. 곰팡이 제거 및 복제
      1. 핀셋을 사용하여 PMMA 마스터 몰드에서 PDMS 경화 몰드를 조심스럽게 제거합니다.
      2. 복제 프로세스를 반복하여 단일 PMMA 마스터 금형에서 여러 PDMS 네거티브 금형을 생성합니다.
        참고: PDMS 네거티브 몰드는 마이크로니들 패치 제작에 재사용할 수 있어 높은 처리량과 효율적인 제조 접근 방식을 보여줍니다.

2. 고분자 마이크로니들 패치 제작

참고: 제안된 시스템의 효과를 평가하기 위해 이전에 실험실에서 개발한 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 수용성 키토산(WCS)으로 구성된 폴리머 기반 모델 마이크로니들을 생산하는 샘플 제조 공정을 시연했습니다.

  1. 고분자 용액 준비
    1. WCS 솔루션 준비
      1. WCS 분말을 증류수에 직접 용해시켜 3%(w/v) WCS 용액을 준비합니다.
        알림: 자석 교반기를 사용하여 용해 속도를 가속화하십시오.
    2. PVA/PVP 용액 준비
      참고: PVA/PVP 솔루션은 마이크로니들 패치를 지지하는 기본 재료로 작용하여 마이크로니들 패치의 구조적 무결성을 향상시킵니다.
      1. 각 물질에 대해 7.5%(w/v) 농도의 PVA/PVP 용액을 준비합니다.
      2. 계산된 양의 증류수를 분말 혼합물에 첨가합니다.
      3. 자석 교반기를 사용하여 용액을 연속적으로 혼합하면서 70 °C에서 4 시간 동안 가열하면서 균질해질 때까지 용액을 혼합합니다.
      4. 용액이 들어있는 비커를 증발을 방지하기 위해 필름으로 덮으십시오.
  2. 마이크로니들 패치 제작
    참고: 용매 주조 기술을 사용하여 얻어진 PDMS 금형에서 PVA/PVP/WCS 마이크로니들 패치를 제작합니다.
    1. 얻어진 WCS 용액 400μL를 마이크로피펫을 사용하여 네거티브 PDMS 몰드에 분배합니다.
    2. 금형을 진공 챔버에 넣고 15분 동안 진공 청소기로 청소하여 기포를 제거하고 용액이 금형 캐비티를 적절하게 채우는지 확인합니다.
    3. PVA/PVP 용액을 기본 재료로 금형 표면에 다른 층을 적용합니다.
    4. 금형을 오븐으로 옮기고 마이크로니들 패치의 완전한 응고를 위해 65°C에서 4시간 동안 건조합니다.
    5. 건조되면 핀셋을 사용하여 얻어진 패치를 PDMS에서 조심스럽게 분리합니다.

3. 마이크로니들 패치 평가

  1. 기계적 강도 평가
    1. 마이크로니들 구조 무결성 측정을 위한 실험적 설정
      참고: 이 실험은 자체 개발한 시스템을 사용하여 수행되었습니다. 간단히 말해서, 장치는 (1) 힘 테스트 스테이션, (2) 소프트웨어 인터페이스, (3) USB 현미경 및 (4) 10N 로드 셀로 구성됩니다.
    2. 측정 소프트웨어 설치
      1. 다양한 유형의 <.exe> , 로 제공되는 소프트웨어 패키지 'Automatic Needle Injection Configuration'에서 Supplementary File 1, Supplementary File 2 및 Supplementary File 3의 세 가지 작업 파일을 다운로드합니다. 이러한 파일은 이 기계 측정 소프트웨어의 설치에 해당합니다.
        참고: 시스템을 작동하기 위해 사용자는 <.exe> 파일만 열고 다른 파일은 구성 파일이므로 직접적인 상호 작용이 필요하지 않습니다.
    3. 측정 절차
      1. 마이크로 스테이지 표면에 단일 마이크로니들을 놓습니다.tage 표면은 양면 테이프로 부착됩니다.
      2. 이동 속도를 40mm/h로 조정합니다.
      3. 센서가 바늘 끝에 직접 닿을 때까지 센서와 마이크로니들 팁 사이의 거리를 조정합니다.
      4. 측정 소프트웨어에서 생성된 얻은 힘-변위 그래프를 기록합니다.
      5. 각 샘플에 대해 실험을 세 번 반복합니다.
  2. 침투 평가
    1. 마이크로니들 침투 측정을 위한 실험적 설정
      1. 각각 125μm 두께의 파라핀 필름(PF) 시트를 8겹으로 쌓아 준비합니다.
      2. 실험 중 안정성을 위해 PF 스택을 마이크로 스테이지 표면에 놓고 고정합니다.
    2. 마이크로니들 부착
      1. 적절한 수직 삽입을 위해 단일 마이크로니들을 기계적 로드셀에 부착합니다.
    3. 삽입 절차
      1. 마이크로니들로 부착된 로드 셀을 설정하여 40mm/h의 일정한 속도로 PF 스택 안으로 아래쪽으로 이동합니다.
    4. 데이터 수집 및 분석
      1. PF 스택에서 마이크로니들을 제거합니다.
      2. PF 층을 조심스럽게 펼쳐 각 시트를 노출시킵니다.
      3. 현미경으로 펼쳐진 PF 스택을 관찰하여 각 층의 관통 구멍 수를 계산합니다.
      4. 각 샘플에 대해 실험을 세 번 반복합니다.

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결과

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이 연구는 CNC 마이크로밀링을 사용하여 매우 날카로운 마이크로니들을 얻을 수 있도록 설계된 마이크로니들 마스터 몰드를 제작하기 위한 프로토콜을 소개합니다. 팁 선명도에 대한 데이터를 검토하려면 독자는 이전 출판물5를 참조하는 것이 좋습니다. 그림 1 은 마이크로니들 마스터 몰드 설계와 그 치수를 개략적으로 보여줍니다. 그림 2 는 CAM을 통해 회로도 설계를 밀링 지침으로 변환하는 방법을 보여줍니다. CAM 설정에 따라 그림 3과 같이 CNC 마이크로 가공을 사용하여 마스터 금형의 마이크로 밀링 제작이 실행됩니다. 마스터 몰드가 형성되면 그림 4와 같이 마이크로니들 패치를 제작하기 위한 일련의 몰딩을 위한 템플릿 역할을 합니다. 성공적인 제작을 보장하기 위해...

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토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

본 연구는 CNC 미세가공과 미세성형을 통해 날카로움이 뛰어난 고분자 미세침을 생산할 수 있는 마스터 몰드를 제작하는 독자적인 실험 프로토콜을 개발하였다. 주로 이 접근 방식에는 CNC 밀링을 통한 마스터 금형 제작과 회로도 설계를 통합한 다음 마이크로니들 패치를 만들기 위한 일련의 미세 성형 공정이 포함됩니다. 오랫동안 마이크로 몰딩은 복잡하고 재현 가능한 미세 구조를 높은 정확도로 생산할 수 있는 능력으로 인해 널리 사용되어 왔으며, 이는 비용 효율성을 유지하면서 대규모 제조에 적합합니다11.

제안된 제조 프로토콜의 재현성을 보장하기 위해 그림 5A 는 금형 충전 공정의 여러 단계에서 시각적 체크포인트를 표시합니다. 진공 적용 전에는 PDMS 금형의 충전되지 않은 미세공동을 쉽게 볼 수 있었습니다(빨간색 ...

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공개 사항

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저자는 선언할 것이 없습니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 베트남 국립대학교 호치민시(VNU-HCM)의 지원을 받았으며 보조금 번호는 DN2023-28-01입니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
3축 머시닝 센터Tormach PCNC 1100절단 재료용 CNC 밀
자동 바늘 주입 구성자체 개발기계 측정 소프트웨어
류수Cole-Parmer WS-200 시리즈 Stuart Water Stills
Fusion 360 소프트웨어, 교육 버전Autodesk, USA디자인 소프트웨어 (https://www.autodesk.com/asean/products/fusion-360/overview?term=1-YEAR&tab=subscription)
ImageJ 소프트웨어국립보건원(National Institutes of Health, USA이미지 분석
폴리디메틸실록산SYLGARD 184 실리콘 엘라스토머 키트1330-20-7네거티브 몰드에 사용 폴리
메틸 메타크릴레이트마스터 몰드
에 사용폴리비닐 알코올 시그마 알드리치, 미국9003-39-8 마이크로니들 재질
폴리비닐 피롤리돈시그마 알드리치, 미국9002-89-5마이크로니들 재질
로다민 B시그마 알드리치, 미국83689-1G모델 약물
성 키토산 마이크로니들 재질
증 미국 ) 수용

참고문헌

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