방법 논문

무릎 골관절염에 대한 시각화된 감작 경혈 절차: 행동, 열 및 분자 평가

DOI:

10.3791/68967

⸱

2025년 8월 29일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Traditional Chinese Medicine, Air Force Medical Center

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 침술 및 적외선 열화상 촬영에 적합한 쥐 고정 방법을 자세히 설명합니다. 또한, 감작된 경혈의 전기 침술이 국소 염증성 통증을 억제한다는 것을 보여줍니다.

초록

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

전 세계적으로 근골격계 통증과 기능 장애의 주요 원인인 무릎 골관절염(KOA)은 지속적인 통증 완화를 달성하는 데 있어 현재의 약리학적 및 외과적 개입의 효능이 제한되어 있기 때문에 관리하기가 여전히 어렵습니다. 침술은 KOA 관련 통증을 완화하는 데 임상적 가능성을 입증했지만 그 기본 메커니즘은 추가 해명이 필요합니다. 민감화된 경혈에 침술을 적용하면 치료 효과를 현저하게 향상시킬 수 있습니다. 이 프로토콜은 모노요오도아세테이트나트륨(MIA)의 관절 내 주사를 통해 KOA의 쥐 모델을 확립하고 구속 방법, 경혈 국소화 및 침술 매개변수를 포함하여 감작된 경혈을 표적으로 하는 침술 프로토콜을 체계적으로 설명합니다. 통증 행동 평가, 무릎 관절의 적외선 열화상 분석, 혈청 내 염증성 사이토카인 검출, 연골 조직의 조직병리학적 검사를 통해 치료 효능을 종합적으로 평가하였다. 결과는 감작된 경혈의 침술이 전염증 매개체의 방출을 억제하고, 통각 수용 신호 전달을 차단하고, 혈액 미세순환을 개선하고, 국소 관절 온도를 조절하고, 관절 변성을 지연시킴으로써 MIA 유발 모델 쥐의 통증 표현형을 유의하게 완화한다는 것을 나타냅니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

널리 퍼진 퇴행성 관절 질환인 무릎 골관절염(KOA)은 연골 침식, 연골하 뼈 리모델링, 골극 발달 및 활막 염증을 포함한 만성 염증 및 전체 관절 병리를 특징으로 합니다 1,2. 임상적으로 환자는 일반적으로 통증, 근육 약화, 관절 불안정성, 일시적인 조조 경직 및 진행성 기능 제한을 나타냅니다. KOA는 약 3억 6,500만 명의 기능 장애가 있는 개인에게 영향을 미치는 상당한 글로벌 질병 부담을 부과하며, 역학 모델은 2050년 세기 중반까지 2020년 기준선에서 사례 수가 74.9% 증가할 것으로 예측합니다3. 특히, 통증은 주요 치료 동기 요인 역할을 하지만4, 동시에 기능 장애를 악화시켜 이동성 장애와 일상 활동 능력 감소를 통해 여러 삶의 질 영역을 심각하게 손상시킵니다. 결과적으로 치료 전략은 통증 완화, 기능 회복 및 질병 진행 지연을 목표로 합니다5. 현재 1차 약물 요법에는 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 콘드로이틴 및 글루코사민 황산염, 통증과 염증을 줄이기 위한 관절 내 코르티코스테로이드가 포함됩니다6. 그러나 이러한 제제의 장기간 사용은 심각한 의원성 위험, 특히 위장 합병증 및 심혈관 부작용7로 인해 제한되므로 보다 안전하고 지속 가능한 치료 대안에 대한 중요한 필요성이 강조됩니다.

침술과 전기침술은 골관절염 관리에 광범위하게 활용되어 무릎 통증 완화 및 관절 기능 개선에 효능이 입증되어 8,9 세계보건기구(WHO)는 관절염을 침술 치료의 우선 조건으로 인식하고 있습니다. 자극 대상이자 이펙터인 경혈은 침술 연구의 중심으로 남아 있으며, 경혈의 형태학적 외관, 공간적 차원 및 기능적 반응성은 질병 상태 동안 역동적인 변화를 겪으며, 이를 "경혈 감작"이라고 합니다10,11. 결정적으로, 이 감작 과정은 경혈의 수용 영역과 치료 반응성을 조절하여 치료 효능을 결정합니다. 이전의 전임상 연구12,13은 Yanglingquan(GB34, 비골 머리 앞쪽 및 아래쪽, 뒷다리 측면 근처에 위치) 및 Zusanli(ST36, 다리 앞쪽에 위치, 슬개골 인대의 측면 경계가 발목 관절의 3/16인 전방 중간점)에서 감작을 입증했습니다. 레이저 스펙클 이미징은 이러한 경혈에서 증가된 국소 혈액 관류를 나타낸 반면, 광음향 이미징은 역설적이게도 미세순환에서 유의미한 구조적 변화를 나타내지 않았으며, 이는 KOA에서 경혈 감작 중 미세순환 변화가 구조적이기보다는 주로 기능적임을 시사합니다. 기본 메커니즘에 대한 조사에는 쥐 모델을 사용해야 합니다. 그러나 동물의 절차 준수가 좋지 않으면 상당한 시간 투자가 발생합니다. 이러한 제약을 해결하기 위해 하지 경혈에 대한 접근을 용이하게 하고 전기 침술 절차의 효율성을 향상시키도록 특별히 설계된 쥐 고정 장치가 개발되었습니다.

기능적 이미징 양식인 적외선 열화상 촬영은 비접촉 적외선 센서를 활용하여 사전 정의된 관심 영역에서 열 복사를 감지하며, 컴퓨터 처리 데이터는 정량 분석을 위한 유사 색상 서모그램을 생성합니다14,15. 이 기술은 피부, 혈관 및 근육 조직의 혈류 변동과 관련된 온도 변화를 측정하여 피부 혈역학적 변화를 비침습적으로 모니터링할 수 있게 해16, 경혈의 기능적 미세순환 변화에 대한 시각적 평가를 용이하게 합니다. 본 연구에서는 먼저 전자 알고미터를 사용하여 GB34 및 ST36 경혈의 통증 감작을 검증한 후 사프라닌 O 패스트 그린 염색, IL-1β 및 TNF-α 분석, 적외선 열화상 이미징 및 통증 관련 행동 평가를 병용하여 일요오도아세테이트나트륨 유도(MIA) 무릎 골관절염 쥐의 GB34 및 ST36 경혈에서 전기침술 자극의 진통 효과를 조사했습니다.

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프로토콜

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모든 실험 프로토콜은 베이징 중의외 대학 동물 윤리 위원회(ID: bucm-2024091102-3197)의 승인 및 엄격한 감독을 받았으며 모든 절차는 미국 국립보건원(NIH) 실험 동물 관리 및 사용에 대한 지침을 엄격히 준수했습니다. 이 연구에는 30마리의 수컷 Sprague-Dawley 쥐(체중 범위: 210-250g)가 사용되었습니다. 사용된 시약 및 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 실험 동물 및 그룹

  1. 동물 전용 시설에 동물을 수용하세요.
  2. 주변 온도를 22°C ± 2°C, 상대 습도를 50%-60%, 12시간의 밝음/어두움 주기로 유지합니다. 연구 기간 동안 음식과 물에 대한 자유로운 접근을 제공합니다.
  3. 7일의 순응 기간 후, 쥐를 무작위로 정상 대조군(Con) 그룹, 가짜 수술(가짜) 그룹, 모델(MIA) 그룹, 비고정(NF) 그룹 및 전기 침술(EA) 그룹.

2. 모노요오드아세테이트 유도 KOA 모델 구축

  1. 유도 챔버에 쥐를 넣으십시오. 유도를 위해 산소에 4% 이소플루란을 사용하여 마취한 다음 안면 마스크 를 통해 전달되는 1.5%-2.0% 이소플루란 미만으로 유지합니다(기관에서 승인된 프로토콜에 따름).
  2. 왼쪽 측면 누운 자세로 쥐를 고정하십시오. 오른쪽 무릎 관절과 주변 부위에 순한 제모 크림을 사용하여 털을 제거합니다.
  3. 오른쪽 무릎 관절을 포비돈 요오드로 안쪽에서 바깥쪽으로 세 번 소독한 후 75% 에탄올로 같은 단계를 반복합니다.
  4. 오른쪽 무릎을 90° 굴곡 상태로 유지합니다. 하슬개골 경계와 경골 결절을 식별합니다. 22G 바늘(0.7mm × 30mm)을 30°-45° 피부 접근 각도에서 슬개골 인대의 외측 또는 내측 경계 를 통해 관절 공간으로 3-5mm 전진시킵니다. 관절 내 배치를 확인하고 50μL의 MIA 용액(1mg/50μL)을 천천히 주입합니다. 가짜 대조군의 경우 동등한 양의 멸균 식염수를 주입합니다.
  5. 균일한 관절 내 약물 분산을 보장하기 위해 5가지 수동 운동 범위 조작을 수행합니다. 수술 후 회복을 위해 동물을 집 케이지로 돌려보내십시오.

3. 쥐 고정 절차

  1. 쥐를 검은색 구속 슬리브에 고정하십시오. 그림 1A와 같이 오른쪽 뒷다리가 외부화되는 오른쪽 하단 사분면에 직경 1.5cm의 원형 구멍을 만듭니다.
  2. 플라스틱 메쉬 프레임을 통해 6.8cm 간격으로 쌍을 이룬 나일론 케이블 타이(5mm × 300mm)를 고정합니다. 그림 1B,C,E와 같이 겨드랑이 부위에 상부 구속 장치를 배치하고 골반 거들에 하부 구속 장치를 고정합니다.
    참고: NF 그룹은 3.2단계에 설명된 절차를 거치지 않습니다.

4. 전기 침술 치료

  1. 연속 3일간의 고정 과정 후 4일째에 전기 침술 개입을 시작합니다.
  2. GB34 및 ST36 경혈 부위에서 무균 준비를 수행합니다. 이러한 유전자좌의 표준화된 표면 해부학적 매핑은 그림 1D 를 참조하십시오.
  3. 일회용 멸균 침술 바늘(직경: 0.25mm, 길이: 13mm)을 경혈에 삽입합니다. 전기 자극 프로토콜에 따라 GB34를 양극에 연결하고 ST36을 음극에 연결합니다(그림 1G).
  4. 20분 전기 침술 세션 후 장치를 비활성화하십시오. 바늘 손잡이에서 전극을 분리하고 침술 바늘을 조심스럽게 제거하여 치료 절차를 완료합니다. 연속 2주 동안 매일 개입을 관리합니다.
    참고: NF군을 제외한 나머지 3군은 치료를 받지 않았지만 EA군과 동일한 방식으로 매일 20분 동안 고정시켰다.

5. 기계적 철수 임계값(MWT) 테스트

  1. 24°C ± °C의 실온의 조용한 환경에서 스테인리스 스틸 메쉬 바닥과 유기 플라스틱 케이지 본체가 있는 발 테스트 플랫폼에 쥐를 놓습니다.
  2. Electric Von Frey 전자 통증 감지기의 직경 0. mm 프로브를 사용하여 오른쪽 뒷발의 중앙 부위 또는 지정된 경혈을 수직으로 자극합니다. 발 철수 회피 반응이 관찰될 때까지 자극 강도를 점진적이고 균일하게 증가시킵니다. 이 순간에 표시된 값을 기계적 철수 임계값으로 기록합니다.
    참고: 각 쥐는 10분 간격으로 한 번 측정되며, 3회 연속 시도의 평균이 최종 결과로 지정됩니다.

6. 발 인출 대기 시간(PWL) 테스트

  1. 공식 평가 전에 5분 동안 열 플랫폼에서 쥐를 적응시킵니다.
  2. 테스트 중에 플랫폼 표면 온도를 55.0°C ± 0. °C로 유지합니다. 오른쪽 뒷발이 가열된 표면에 닿을 때 타이밍을 시작하고 첫 번째 양성 반응(발 핥기, 점프 또는 빠른 철수)이 관찰되면 타이밍을 중지합니다. 기록된 기간을 PWL로 정의합니다.
    참고: 5분의 시험 간 간격으로 쥐당 삼중 측정을 수행합니다. 평균값을 대표 PWL로 계산합니다.

7. 적외선 열화상

알림: 온도 측정에 대한 모발의 영향을 제거하기 위해 열화상 촬영 전날 뒷다리를 제모하십시오.

  1. 소음 감쇠 및 확산 조명 하에서 상대 습도 60%의 주변 온도 2°C에서 실험 조건을 유지합니다.
  2. 오른쪽 뒷다리가 원형 구멍을 통해 확장된 상태에서 검은색 구속 슬리브에 쥐를 구속합니다. 수술대에 10분 동안 놓습니다.
    알림: 10분 후에도 쥐가 진정되지 않으면 다음 단계로 진행하기 전에 조용해질 때까지 대기 시간을 연장하십시오.
  3. 0.97 방사율, 9Hz 프레임 속도 및 160 × 120 픽셀 IR 해상도로 구성된 5cm 거리에서 열화상 카메라를 사용하여 측면 및 복부 억압 관절 열화상을 획득합니다.
  4. 전용 분석 소프트웨어를 사용하여 획득한 적외선 열화상 데이터를 처리하여 컴퓨터 기반 스펙트럼 분석을 통해 열 매개변수를 정밀하게 정량화할 수 있습니다.

8. 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)

  1. 20% 우레탄 용액(1.2g/kg)의 복강내 주사로 쥐를 마취시킨다. 복강을 열고 혈액 샘플링 바늘을 복부 대동맥에 삽입합니다. 항응고제 없이 진공 채혈 용기에 바늘 끝을 삽입합니다.
  2. 혈액 샘플이 30분 동안 응고되도록 합니다. 1006에서 원심분리합니다. x g 를 °C에서 15분 동안 가열합니다. BCA 분석을 사용하여 혈청 단백질 수치를 정량화합니다.
  3. 제조업체의 프로토콜에 따라 상용 ELISA 키트를 사용하여 IL-1β 및 TNF-α 농도를 측정합니다.

9. 사프라닌 빠른 녹색 염색

참고: 복부 대동맥 채혈 후 수술용 가위를 사용하여 오른쪽 억압 관절을 절제하고 근위 대퇴골과 원위 경골 모두의 1mm 골관절 부분을 보존합니다. 관절 주위 연조직을 조심스럽게 괴사조직 제거하십시오.

  1. 72시간 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)에 조인트를 담급니다. PFA를 완전히 제거하기 위해 부드럽게 교반하면서 인산염 완충 식염수(PBS)로 철저히 헹굽니다.
  2. 샘플을 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 석회질 제거 용액에 °C에서 4주 동안 담급니다. 2일마다 EDTA 용액을 교체하십시오. 바늘로 조직을 가볍게 찌르십시오. 저항이 없으면 석회질 제거가 완료되었음을 나타냅니다. 석회질이 제거된 검체를 PBS로 4-6시간 동안 헹구어 잔류 EDTA를 제거합니다.
  3. 자동 탈수기를 사용하여 샘플을 탈수합니다. 파라핀에 묻고 단단한 블록으로 응고되도록 합니다. 4μm 두께의 슬라이스를 얻기 위해 마이크로톰을 사용하여 파라핀 포매 블록을 절편화합니다. 슬라이스를 수조로 옮깁니다. 확장되면 섹션을 검색하여 유리 슬라이드 위에 놓습니다. 온도 조절 챔버에서 12시간 동안 건조시킵니다.
  4. 슬라이드를 자일렌(I)에 10분 동안 넣고 자일렌(II)에 10분 더 넣습니다. 무수 에탄올(I), 무수 에탄올(II), 90% 에탄올, 75% 에탄올에 각각 5분 동안 순차적으로 담가둡니다. 초순수로 헹굽니다.
  5. Fast Green 용액으로 2분 동안 얼룩 슬라이드를 제거합니다. 현미경으로 관찰하여 연골이 유리처럼 투명하고 투명하게 보일 때까지 수돗물로 헹굽니다. 1% 아세트산 용액에서 10초 동안 감별하고 잔류 파란색 색조가 완전히 제거될 때까지 모니터링합니다. 즉시 초순수로 헹굽니다.
  6. 연골 매트릭스가 균일하고 강렬한 루비-레드 착색을 나타내고 뼈 조직이 옅은 분홍색으로 나타날 때까지 15분 동안 염색을 Safranin O 용액으로 슬라이드합니다.
  7. 슬라이드를 무수 에탄올(I), (II), (III) 및 (IV)에 각각 10초 동안 순차적으로 담그십시오. 갓 준비한 자일렌(I)과 자일렌(II)에 각각 10분 동안 담급니다.
  8. 슬라이드를 제거하고 조직 접촉을 조심스럽게 피하면서 슬라이드 표면에 중성 레진을 도포합니다. 커버슬립의 가장자리를 슬라이드 위에 놓고 기포 형성을 방지하기 위해 천천히 내립니다. 여분의 자일렌과 수지를 닦아냅니다. 실온에서 밤새 공기 건조 슬라이드. 이미징을 위해 건조된 절편을 광학 현미경 아래에 놓습니다.

10. 통계 분석

  1. 통계 분석을 위해 SPSS 소프트웨어를 사용하십시오. 데이터를 평균± 표준 편차로 표현합니다.
  2. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 MWT 및 PWL 데이터를 분석합니다. 일원 분산 분석을 사용하여 그룹 간에 다른 데이터 세트를 비교합니다.
  3. 결과를 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현합니다. 통계적 유의성을 p < 0.05로 정의합니다.

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결과

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전체 실험 동안 동물은 죽지 않았습니다. NF 및 EA 그룹 모두에서 각 쥐에 대한 수술 절차 기간 및 바늘 박리 횟수 결과는 나일론 케이블 타이로 제한한 후 EA 그룹이 수술 시간이 단축되고 바늘 박리가 감소한 것으로 나타났습니다(P < 0.001; 그림 1H,I). 경혈 통증 역치 분석에서 모델링 전 GB34, ST36 및 비경혈 부위 간의 기계적 통증 민감도에 통계적으로 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났습니다(P > 0.05). MIA 주사 후 14일 후 3개 부위 모두에서 통증 민감도가 증가했으며, GB34 및 ST36은 비경혈 부위에 비해 유의하게 더 높은 민감도를 보였다(P < 0.05 또는 P < 0.01; 그림 1J). 기계적 철수 역치(MWT) 및 발 철수 잠복기(PWL) 평가 결과는 기준선...

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토론

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대사 억제제인 MIA는 세포 호기성 해당작용을 선택적으로 방해하여 연골 세포 세포사멸을 유도합니다 17,18,19. 관절 내 MIA 투여는 연골 세포 고갈 및 후속 관절 연골 변성을 초래하며, 이는 인간 OA 병리와 매우 유사한 형태학적 불규칙성 및 조직병리학적 변화를 특징으로 합니다20. 따라서 OA 통증 기전에 대한 연구에 널리 활용되고 있습니다21. 요오도아세트산(IAA) 주사도 일반적으로 사용됩니다. 그러나 물에 쉽게 용해되지 않으며 생성된 용액은 일반적으로 산성이 됩니다. 이 산도는 관절 조직에 추가적인 자극 효과를 발휘할 수 있습니다. 현재 MIA로 알려진 IAA의 나트륨염 형태가 일반적으로 사용됩니다

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공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

모든 저자는 잠재적인 이해 상충이 없다고 선언했습니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 중국 국가 핵심 R&D 프로그램(보조금 2023YFC3502700)과 중앙 대학 기초 연구 기금(2025-JYB-XJSJJ014)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
0-10ul 조절식 용량 피펫터서비스바이오IC012395160823
0-200ul 조절식 용량 피펫터서비스바이오IC021029160323
1.5ml 에펜도르프 튜브서비스바이오EP-150-M
10ul 마이크로피펫 팁서비스바이오TP-10
1ml 주사기상하이 Zhiyu 의료 장비 Co., LTDZSQ-1
200ul 마이크로피펫 팁서비스바이오TP-200 시리즈
22 게이지 바늘 & nbsp;크루스112416c
2ml 에펜도르프 튜브서비스바이오EP-150-M
5ml 적혈구관상하이 Xinle 생명 공학 유한 회사CXG-5R
알코올 75%산동 Anjie Gaoke 소독 기술 유한 회사75-500ml
접착 슬라이드시토테스트188105
자동 플레이트 와셔레이토RT-3100C
채혈 바늘장시 Ruibang 산업 그룹 Co. LTDCXZ-07 시리즈
뼈 조직 사프라닌 및 고체 녹색 염색 용액상하이 Yuan Ye Biotechnology Co., Ltd.R32730
커버 유리Citotest 실험실기구 제조 유한 회사10212432C
탈수 기디아패스도나텔로
전자 저울메틀러-톨레도ME203E/02
전열 블라스트 건조 오븐라보타리젤-70
임베딩 머신우한 Junjie 전자 Co., LtdJB-P5 시리즈
환경 친화적 인 탈랍 투명 액체서비스바이오지1128-1L
효소 표지 검출기바이오텍시대
에탄올성사기록위원회100092683
에틸렌디아민 테트라아세트산 맥클린60-00-4
무지방 면봉Caoxian Hualu 위생 재료 유한 회사TZMQ-500 시리즈
고속 냉동 원심분리기용D3024R
고속 티슈 그라인더서비스바이오KZ-III-F
핫 플레이트 진통제큐 기초KW-CT-1
이미징 시스템니콘니콘 DS-U3
적외선 열화상 카메라테스토 AG테스토 865
요오도포산동 Anjie Gaoke 소독 기술 유한 회사DF-500
IR 소프트테스토 AG
이소플루란RWD 생명 과학R510-22-10
라텍스 장갑베이징 Ruijing 라텍스 제품 Co., LTDRJJC-S
기계식 발찌르기 테스트 장치큐 기초KW-RB
미아시그마206-165-7
중성 껌성사기록위원회10004160
일반 부탄올성사기록위원회100052190
생리 식염수시먼SLYS-500ml
파라핀 액체맥클린8012-95-1
파라포름알데히드 고정제(중성)서비스바이오지1101
병리학 슬라이서상하이 라이카 악기 유한 회사RM2016
쥐 IL-1 베타  ELISA 키트 GER0002-96T서비스바이오AC30253754
쥐 TNF-알파 ELISA 키트 GER0004-96t서비스바이오AC40253711
SD 쥐베이징 Sibefei 생명 공학 유한 회사SCXK (징) 2024-0001 
작은 동물 마취기  유옌 ABM
수술용 마스크승리자WJKZ-1
티슈 스프레더절강 Kehua 악기 Co., Ltd KD-P
초순수 연마 시스템에이켄 워터 엘AK-RO-C2
정립 광학 현미경니콘니콘 이클립스 E100
우 레 탄맥클린2621-79-6
와류 믹서서비스바이오MV-100 시리즈
자일렌성사기록위원회10023418

참고문헌

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