양극성 장애에서 개별화된 뇌 네트워크를 표적으로 하는 로봇 보조 신경 탐색 경두개 자기 자극을 위한 프로토콜

요약

본 연구는 로봇 신경 탐색 경두개 자기 자극에 의해 양극성 장애의 완화 중 인지 장애를 개선하는 방법을 제안합니다.

초록

경두개 자기 자극(TMS)은 피질 가소성을 조절할 수 있는 비침습적 신경 조절 기술이며 정신 장애 치료에 점점 더 많이 적용되고 있습니다. 그러나 기존의 TMS는 종종 단일 뇌 영역을 표적으로 삼고 부정확한 코일 위치로 인해 잠재적으로 치료 효능이 제한될 수 있습니다. 로봇 신경 항법 경두개 자기 자극(RNNMS)은 인간 뇌의 구조적 자기 공명 영상(MRI) 데이터를 기반으로 개별화된 자극 대상을 공식화하고 로봇 팔 유도의 도움으로 자극의 정확도를 향상시키는 정밀한 TMS 개입 양식입니다. 뇌영상분석을 통해 양극성장애(BD) 환자의 기능적 연결성이 비정상인 뇌 영역을 기반으로 자극 대상을 선택하고 각 환자의 구조적 자기 공명을 기반으로 맞춤형 개입 대상을 선택하고, 로봇 신경 내비게이션 TMS를 사용하여 환자의 해당 대상에 정밀하게 개입하여 전체 개입 과정에서 코일 이동으로 인한 비효율적인 자극 가능성을 줄였습니다. 따라서 BD 환자의 인지 장애를 개선합니다. 이 프로토콜은 뇌 네트워크 이미지를 기반으로 환자를 대상으로 하는 접근 방식을 설명하고 환자에게 로봇 신경 탐색 TMS 개입을 수행하는 절차를 자세히 보여줍니다.

서론

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 주로 짧은 자기장 펄스를 통해 뇌의 피질 영역을 자극하기 위해 현재 가장 널리 사용되는 비침습적 신경 조절 기술입니다. 현재 rTMS는 주요 우울 장애(MDD) 치료용으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. rTMS는 약물에 반응하지 않는 MDD 환자에서 각각 < 50% 및 < 20%의 반응률과 관해율을 보입니다¹. 양극성 장애(BD)의 우울증 TMS에 대한 여러 연구에서 긍정적인 효능을 달성했지만 BD의 인지 장애를 다루는 연구의 수는 적고 추가 조사가 필요합니다².

rTMS의 매개변수는 자극 부위, 모드, 주파수, 강도 및 펄스 수와 같이 조정할 수 있지만 이전 연구와 현재 임상 적용에서 주로 사용되는 매개변수 패턴은 주로 왼쪽 배외측 전두엽 피질(DLPFC), 세타 버스트 자극(TBS)의 10Hz 자극을 선택하는 등 보다 고정되어 있습니다. 오른쪽 DLPFC³의 1Hz 자극. 피질의 자극 표적 선택은 경두개 자기 자극(TMS)에서 중요한 요소이며, 효과적인 피질 표적은 질병 및 개인에 따라 다를 수 있습니다. 난치성 우울증에서 rTMS의 효능은 신경 항법 기반 DLPFC⁴를 사용한 맞춤형 자극에 의해 크게 향상될 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 또한 TMS 효능에 대한 개별화된 표적의 중요성을 시사합니다.

기능적 신경영상의 발달과 함께 예를 들어 환각, 불안 및 우울증과 관련된 특정 뇌 영역의 활동 변화는 여러 정신과적 증상에 대한 연구 및 분석에서 이러한 증상에 대한 치료 표적 역할을 할 가능성이 있는 것으로 밝혀졌습니다⁵. 또한, TMS의 자극 효과는 자극 부위에만 국한되지 않고, 뇌 영역 간의 기능적 연결성을 조절함으로써 자극 부위에서 멀리 떨어진 뇌 영역에도 영향을 미칠 수 있다⁶. 대조적으로, 뇌의 휴식 상태 네트워크 내부 및 사이의 기능적 연결성은 신경정신 질환 상태에서도 변경될 수^있으며7, 이러한 변경된 뇌 네트워크는 상태가 개선된 후 부분적인 정상화를 겪을 수 있습니다 ^8,9. 기존의 TMS 표적화 기술의 표적으로 DLPFC를 선택하고 DLPFC 내의 서로 다른 영역이 서로 다른 분산 뇌 네트워크¹⁰에 매핑된다는 사실은 또한 기존 TMS에서 서로 다른 환자 간의 치료 반응의 가변성을 밝힐 가능성이 높습니다. 서로 다른 뇌 영역 간의 연결성을 기반으로 rTMS 표적을 식별하면 보다 개별화된 접근 방식을 제공할 수 있습니다¹¹. 예를 들어, 한 연구에서는 슬관절하 대상피질(SGC)과 가장 반상관관계가 있는 DLPFC 좌표를 국소화하고 신경탐색을 사용하여 항우울제 반응을 최적화했습니다¹². 한편으로 BD 환자에 대한 현재 임상 개입은 여전히 대부분 MDD의 전통적인 목표를 따르고 있으며, 다른 한편으로는 기존 프로토콜은 BD 환자의 기분 증상에 더 중점을 두고 BD의 인지 장애 목표에 대한 탐색이 적기 때문에 해당 목표에 대한 추가 탐색이 여전히 필요합니다.

목표 위치의 선택 외에도 기대와 일치하는 자극 강도를 달성하는 TMS의 능력은 목표에서 벗어났는지 여부와도 밀접한 관련이 있습니다. 코일을 배치하도록 배치된 탄성 캡은 상당히 낮은 자극으로 피질 표적에 도달하는 것으로 밝혀졌으며, 일부 개인은 예상 표적 전기장의 48.6%만 받는 반면, 신경 항법 표적 자극은 TMS의 보다 정확하고 정밀한 위치 파악을 달성하여 예상 자극 강도로 표적 피질 수준을 생성합니다¹³. 치료 중에 때때로 환자의 머리 위치가 움직일 수 있으며¹⁴, 이는 실제 자극 대상과 예상 목표 위치 사이에 불일치가 발생하여 예상 자극 강도를 달성하지 못할 수도 있습니다¹³. 로봇 신경 항법의 사용은 TMS 개입 중에 보정되고 자극 위치를 가능한 한 정확하게 유지할 수 있지만 이 양식에서 양극성 우울증에 대한 개입의 효능은 더 많이 탐구될 필요가 있습니다.

이 기사에서는 양극성 장애 환자의 인지 장애를 개선하기 위해 경두개 자기 자극과 함께 로봇 신경 항법을 사용하여 개입 대상을 식별하기 위해 기능적 연결 네트워크를 기반으로 하는 안전하고 유망하며 보다 정확한 경두개 자기 치료 양식에 대해 설명합니다.

프로토콜

본 연구는 헬싱키 선언에 따라 절강대학교 의과대학 제1부속병원 윤리위원회의 검토 및 승인을 받았으며, 본 연구는 중국 임상시험 등록부(http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx)에 등록번호 ChiCTR2000030675로 등록되었습니다. 여기에서 환자들은 절강대학교 의과대학 제1부속병원 정신과 외래 진료소에서 모집되었습니다. 모든 참가자는 연구의 목적, 절차, 잠재적 위험 및 이점에 대해 철저히 알렸고 참여 전에 서면 동의서를 얻었습니다.

1 참가자, 자격 및 무작위화

1. 포함 기준: 다음 기준을 충족하는 환자를 포함합니다.
   1. 16-65세의 환자.
   2. Mini-International Neuropsychiatry Interview(MINI)에 따라 정신과 의사로부터 BD 진단을 받은 환자.
   3. 안정적인 약물을 복용 중인 환자.
   4. YMRS(Young Mania Rating Scale) 점수가 6,¹⁵ 및 17개 항목 HDRS-17(Hamilton Depression Rating Scale) 점수가 7≤≤ 있는 환자.
   5. 3개월 이상 임상적 관해 상태에 있는 환자¹⁶.
   6. 자가 보고된 인지 장애 및 지각 장애 설문지-우울증(PDQ-D) 점수가 17,^17,18≥ 자가 보고된 인지 장애 및 지각 결함이 있는 환자.
   7. 오른손잡이 환자.
   8. 최소 9년 이상의 교육을 받은 환자.
2. 제외 기준: 다음과 같은 조건을 가진 환자는 제외합니다.
   1. 정신 장애 진단 및 통계 편람, 제5판(DSM-5)에 정의된 다른 정신 장애와 동반이환이 있는 환자.
   2. 간질이나 외상성 뇌손상과 같은 심각한 신경 장애의 병력이 있는 환자.
   3. 심각하고 불안정한 의학적 상태를 가진 환자.
   4. 약물 또는 알코올 남용 병력이 있는 환자.
   5. 임산부 또는 모유 수유 중인 여성.
   6. 전신 색맹, 저색소증 또는 청각 장애가 있는 환자.
   7. 현재 항우울제, 항콜린제 및 기타 약물과 함께 약물을 복용하고 있는 환자.
   8. 다른 질병이 있는 환자.
   9. 자기공명영상(MRI)을 받을 수 없거나 rTMS에 대한 금기 사항이 있는 환자.
3. 무작위화 및 할당 은폐
   1. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 난수 시퀀스를 생성하여 환자를 활성 또는 가짜 rTMS 그룹에 할당합니다.
   2. 무작위화 순서를 준비하고 모집, 평가 또는 치료에 관여하지 않는 독립적인 연구원에게 보관하십시오.
   3. 봉인되고 불투명한 봉투를 사용하여 그룹 할당을 숨기고 개입 시에만 봉투를 엽니다.
   4. 환자와 치료/평가 연구자 모두 치료 할당을 인식하지 못하도록 연구 전반에 걸쳐 눈가림을 유지합니다.
   5. 환자에게 다른 참가자와 치료에 대해 논의하지 않도록 지시하십시오.

2 자기 공명 영상 획득

참고: 등록 후 구조적 및 기능적 MRI를 획득하여 후속 단계에서 개별화된 표적 선택에 필요한 이미징 데이터를 제공합니다. 영상은 표준 풀 헤드 코일이 있는 3.0 Telsa 스캐너를 사용하여 절강대학교 의과대학 제1부속병원에서 수행되었습니다.

1. 참가자들에게 눈을 감고 바로 누워 있으라고 요청합니다. 움직임을 최소화하기 위해 폼 패드를 배치하고 소음을 줄이기 위해 귀마개를 제공합니다.
2. T1 강조 대비가 있는 자화로 준비된 MPRAGE(Rapid Acquisition Gradient Echo) 시퀀스를 사용하여 고해상도 3D 해부학적 이미지를 획득합니다.
3. 획득 매개변수를 다음과 같이 설정합니다: TR = 7.1ms; TE = 2.9ms; FOV = 260 x 260 mm²; 행렬 = 256 × 256; 슬라이스 수 = 146; 슬라이스 두께 = 1mm; 대칭 이동 각도 = 8°
4. 휴식 상태 에코 평면 영상(EPI) 획득: TR 1800ms; TE 30ms; 시야 240 x 240 mm²; 간격 0.8mm; 매트릭스 64 × 64; 28 슬라이스; 두께 4mm; 실행 길이(시점)를 지정합니다.

3 MRI에 기반한 개별화된 표적 선택

참고: 획득한 MRI 데이터를 사용하여 fMRI를 전처리하고 시드 기반 기능적 연결성을 도출하여 자극 표적 좌표를 결정한 다음 신경탐색을 위한 개별화된 구조 모델을 생성합니다.

1. fMRI 데이터 전처리:
   1. DPABI 플랫폼(버전 8.2)을 사용하여 fMRI 데이터를 전처리합니다.
   2. DICOM에서 NIfTI로의 변환을 수행합니다.
   3. 초기 10개의 시점을 버리고 머리 움직임을 재정렬하여 변위가 1.5mm>이거나 모든 방향(x, y 또는 z)으로 1.5°> 회전하는 참가자를 제외합니다.
   4. T1 강조 및 기능적 이미지를 전방 교련으로 방향을 변경합니다. T1 이미지를 기능 이미지에 공동 등록합니다.
   5. TA1 이미지를 분할하고 DARTEL을 사용하여 분할된 이미지를 몬트리올 신경학 연구소(MNI) 표준 공간으로 정규화합니다.
   6. 변환 매개변수를 기능 이미지에 적용하고 회귀 24 머리 운동 공변량(Friston-24)합니다.
   7. 기능 이미지를 3mm x 3mm x 3mm의 복셀 크기로 리샘플링합니다.
   8. 신호 대 잡음비를 개선하면서 ACC 및 V1과 같은 상대적으로 작은 ROI의 공간적 특이성을 유지하기 위해 선택된 FWHM(full width at half maximum)이 4mm인 가우스 커널을 사용하여 리샘플링된 이미지를 공간적으로 평활화합니다.
   9. 회귀 분석을 통해 뇌척수액 및 백질 신호를 제거합니다. 대역 통과 필터는 0.01Hz에서 0.1Hz 사이의 시계열을 필터링합니다.
   10. 미리 정의된 임계값에 따라 과도한 움직임이 있는 시점을 제거합니다.
2. 기능 연결에 따라 대상 점의 좌표를 결정합니다.
   1. BD¹⁹에 대한 이전 연구에서 이전에 보고된 좌표를 기반으로 전대상피질(ACC) 관심 영역(ROI)을 MNI(-4, 50, 4)를 중심으로 하는 반경 9mm 구로 정의합니다.
   2. ACC ROI에서 시계열을 추출하고 ACC 시간 경과를 사용하여 시드 기반 기능 연결성(FC) 맵(복셀 방향)을 구성합니다.
   3. 계산된 시드 기반 FC를 사용하여 일차 시각 피질(V1) 내에서 최적화된 TMS 표적 좌표를 식별합니다. 동시에 30명의 건강한 피험자로 구성된 참조 코호트에서 동일한 ACC ROI를 선험적으로 정의합니다.
   4. 위에 정의된 ACC ROI를 기반으로 ACC(복셀 방식 p < 0.001, 클러스터형 FWE 보정 p < 0.05)로 상당한 FC를 나타내는 V1 복셀을 식별합니다.
   5. ACC(r = 0.269)와의 상당한 연결성을 나타내는 MNI(-3, -66, 18)의 피크 V1 좌표를 활성 자극 그룹의 rTMS 대상으로 선택합니다(그림 1).
3. 치료 전 구조적 MRI 전처리 및 개별 모델 생성:
   1. 환자의 구조 이미지 데이터를 익명화하여 모든 개인 식별자를 제거하고 안전한 데이터 전송을 가능하게 합니다.
   2. 해상도, 복셀 간격, 방향 및 신호 강도를 조정하여 원시 이미지를 표준화합니다.
   3. 표준화된 이미지를 회백질, 백질, 뇌척수액, 두개골 및 내부 핵을 포함한 고유한 조직 클래스로 분할합니다.
   4. 자극 프로토콜 요구 사항에 따라 분할된 이미지를 표준 이미지 좌표계(MNI152)에 등록하고 해당 뇌 영역, 표준화된 좌표 및 기타 관련 매개변수를 추출합니다.
   5. 뇌 영역과 두개골의 3D 모델을 별도로 재구성하고 모델 공간 내에서 자극 대상 좌표를 결정합니다.

4 휴식 운동 역치(RMT) 측정

1. 개별화된 목표를 결정하고 머리 모델을 준비한 상태에서 M1에 대한 각 참가자의 휴식 운동 역치를 결정하여 다가오는 개입에 대한 자극 강도를 확장합니다.
   1. 환자를 치료 의자에 편안하게 앉히십시오.
   2. 센서가 장착된 헤드밴드로 환자를 착용하십시오. 단단히 고정되어 있고 센서와 추적 카메라 사이의 시야를 가리는 물체가 없는지 확인하십시오.
   3. 신경 내비게이션 시스템에 환자의 식별 번호를 입력하고 정보를 확인한 후 해당 인터페이스에 액세스합니다.
   4. 환자의 머리 모델을 화면에 표시하여 이마 중앙, 양측 귀 끝, 코 끝 및 정점에 마커를 표시합니다. 마우스를 사용하여 마커 위치를 조정하여 정확하게 정렬합니다.
   5. 신경 탐색 포인터를 사용하여 환자 머리의 해부학적 랜드마크(미간, 양측 귀 끝, 코끝 및 정점)를 표시합니다. 풋 페달을 밟아 각 위치를 확인합니다. 성공적으로 표시된 각 점이 화면에 녹색 점으로 나타나는지 확인합니다.
   6. 환자의 두피를 가로질러 신경 탐색 포인터를 움직입니다. 화면에 투사된 녹색 점으로 이동 궤적을 관찰하여 환자의 머리 위치와 업로드된 MRI 모델 사이의 정렬을 확인합니다. 공간 등록을 완료합니다.
   7. 8자 코일이 있는 로봇 보조 신경 내비게이션 시스템을 사용하여 시스템에서 권장하는 왼쪽 M1 표적 위치 위에 코일을 배치합니다.
   8. 단일 TMS 펄스를 왼쪽 M1에 전달합니다. 표면 근전도 검사를 사용하여 완전히 이완된 오른쪽 첫 번째 등쪽 골간(FDI) 근육의 운동 유발 전위(MEP)를 기록합니다.
   9. RMT를 10번의 연속 시도 중 적어도 5번의 진폭에서 최소 50μV의 MEP를 생성하는 가장 낮은 자극 강도로 결정합니다²⁰.

5 로봇 신경 탐색 rTMS 개입

1. 측정된 RMT에 의해 설정된 자극 강도와 신경 항법 시스템에 등록된 V1 대상으로 예정된 치료 세션에 따라 로봇 보조 rTMS를 전달합니다.
   1. 모든 참가자에게 연속 10일 동안 매일 한 번 로봇 보조 신경 탐색 rTMS를 투여합니다.
   2. 각 세션은 RMT의 110%에서 5초 10Hz 자극의 60개 훈련 블록으로 제공되며, 20초 간 훈련 간격으로 세션당 총 3000펄스, 총 지속 시간은 25분입니다. 가짜 자극의 경우 동일한 프로토콜을 적용하되 가짜 TMS 코일을 사용하여 자기장이 적용되지 않고 유사한 소리를 생성합니다.
   3. 환자의 V1 영역에서 자극 대상 지점에 해당하는 MNI 좌표를 입력합니다.
   4. 환자의 머리 위치가 화면의 녹색 상자 내에 있도록 좌석의 각도와 높이를 조정하고 로봇이 신경 항법 시스템에 따라 코일을 환자의 해당 목표 위치로 가져올 수 있도록 합니다. 로봇 내비게이션을 사용하여 실제 자극의 목표 지점(빨간색 공으로 표시됨)을 화면의 환자 머리 모델(녹색 공으로 표시됨)의 위치와 일치하도록 조정합니다. 화면 왼쪽 하단에 두 점 사이의 거리를 표시합니다. 거리가 1mm 미만이면 rTMS 자극을 시작합니다.
   5. 치료 내내 코일과 목표 지점 사이의 거리를 화면에 표시하고, 환자의 머리가 움직일 때 두피가 코일에 가깝게 유지되도록 보정합니다(그림 2).
   6. 각 일일 치료 세션 후에 환자에게 현기증, 두통 및 기타 가능한 증상에 대한 항목이 포함된 자가 보고 부작용 설문지를 작성하도록 지시합니다.

6 임상 데이터 수집

1. THINC 통합 도구(THINC-it)를 사용하여 기준선 및 치료 후 2주에 참가자의 인지 기능을 평가합니다.
2. 우울증 인지된 결손 목록, 식별 작업(IDN), 원백 작업(1-BACK), 숫자 기호 대체 테스트(DSST) 및 트레일 메이킹 테스트-파트 B(TMT-B)를 관리하여 자가 보고된 인지 결함, 주의력, 처리 속도, 작업 기억 및 실행 기능을 각각 평가합니다.

결과

본 연구에서는 THINC-it 도구를 사용하여 치료 전후 환자의 인지 변화를 평가했습니다. 표 1은 인지 기능과 관련된 6가지 지표 중 어느 것에서도 기준선에서 두 그룹 간에 차이가 없었던 두 환자 그룹의 기준선 상황을 보여줍니다. 지표 기호 검사(정확도)에서는 유의미한 상호 작용이 발견되었지만 다른 여러 지표에서는 유의미한 상호 작용이 발견되지 않았습니다(표 2). 능동 자극과 가짜 자극에 대해 쌍 t-검정을 별도로 수행했을 때 개입 전후 두 그룹 간에 Symbol Check(정확도)에 유의한 차이는 없었지만(그림 3), 이 지표의 상승 추세는 능동 자극군에서 더 두드러졌습니다.

개입 중 및 개입 후 소수의 환자가 경미하고 일시적인 부작용을 보고했으며, 주로 경미한 두통, 경미한 현기증, 메스꺼움, 졸음, 일시적인 귀 통증 및 자극 부위의 통증으로 나타났습니다.

토론

이 프로토콜은 V1-ACC 기능적 연결성을 기반으로 표적을 식별하고 로봇 신경 내비게이션 하에서 10Hz에서 rTMS를 사용하여 양극성 장애의 인지 장애를 개선할 것을 제안합니다. THINC-it 도구에 의한 개입 전후의 환자의 인지 기능을 평가한 결과, 능동적인 TMS 자극을 받은 환자에서 인지 개선 추세가 더 두드러지는 것으로 나타났습니다.

프로토콜의 주요 단계에는 주로 표적 맞춤화 및 rTMS 개입이 포함됩니다. 이전의 rTMS 치료 및 연구는 종종 MDD 치료의 고전적인 표적인 DLPFC를 표적으로 삼았지만 BD²¹의 인지 장애에 대한 rTMS 표적은 거의 없습니다. DLPFC를 자극 부위로 사용하는 종래의 접근법과 달리,²². 이 프로토콜에서 개입 대상은 전대상 피질과의 상당한 기능적 연결성을 보여주는 V1 좌표였습니다. 일차...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
검은 돌고래 내비게이션 TMS 로봇	시' 솔리드 뇌 변조	스마핀 S-50	활성/가짜 코일, TMS 로봇, 광학 추적, 추적 헤드밴드, 신경 항법 및 귀마개가 있는 통합 시스템; MRI 유도 표적 지정 및 실시간 코일을 가능하게 합니다. 목표 거리 모니터링.
GE Signa 프리미어 3.0T MRI 스캐너	GE 헬스케어	https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanners
THINC-it 인지 평가 도구	룬드벡	1.26 1	주의력/집중력/주의력, 작업 기억 및 실행 기능을 평가하는 4개의 인지 작업과 1개의 자가 보고 척도를 포함합니다.