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방법 논문

파킨슨병에서 한의학과 레보도파의 시너지 신경 보호 효과: 행동 및 약동학 연구

919 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69260

⸱

2025년 10월 17일

 , 
1Department Four of Brain Disease, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy, 2Department Two of Internal Medicine, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy

이 논문에서

요약

이 전임상 연구는 ZXFD와 레보도파가 파킨슨병 동물 모델에서 운동 능력과 인지 기능을 안전하고 효과적으로 개선한다는 것을 보여줍니다. 이러한 결과를 확인하고 증상을 완화하고 삶의 질을 향상시키는 이 치료법의 잠재력을 탐구하기 위해서는 임상 연구가 필요합니다.

초록

파킨슨병(PD)은 떨림, 경직, 운동완서와 같은 쇠약해지는 운동 증상을 유발하는 복잡한 신경 장애입니다. 서양 의학(레보도파)과 병용한 Zhengan Xifeng 달인(ZXFD)과 같은 TCM 제형은 파킨슨병 치료를 위해 검토되고 있습니다. 그러나 신뢰할 수 있고 해석 가능한 실험 모델의 부재로 인해 메커니즘 해명이 방해를 받았습니다. 본 연구는 파킨슨병 쥐 모델에서 ZXFD의 신경보호 효과를 평가하여 서양의학(WM)과 병용했을 때의 효능과 안전성을 평가하였다. MPTP 유발 PD 유사 증상이 있는 240마리의 마우스를 두 그룹으로 나누었습니다: 개입 그룹(IG, n = 120)은 ZXFD + 레보도파를 투여받았고, 대조군(CG, n = 120)은 레보도파만 투여받았습니다. Rotarod, open field, raised maze, Morris water maze 및 tail suspension 테스트는 치료 12주 후 운동 기능과 인지 능력을 평가했습니다. 2차 결과 변수에는 ZXFD-레보도파 약동학적 상호작용 및 부작용 특성이 포함되었습니다. 두 치료 방법 모두 모든 행동 테스트에서 향상된 점수에서 볼 수 있듯이 마우스 운동 기능과 인지 기능을 증가시킵니다. 그러나 ZXFD+ 레보도파 그룹은 더 크게 개선되었습니다. Rotarod, Open Field, Morris 워터 미로 및 테일 서스펜션 점수가 크게 향상되었습니다. 우리는 두 그룹 모두에서 유의미한 ZXFD-레보도파 약동학적 상호작용을 발견했습니다. CG에서 Cmax는 150.9 ± 35.6 ng/mL, Tmax는 1.8 ± 0.5시간, AUC0-∞는 654.2 ± 153.9 ng.h/mL, 청소율은 23.4 ± 5.6 L/h, 반감기는 4.2 ± 1.0시간이었습니다. 대조적으로, IG는 421.9 ± 93.5 ng/mL의 Cmax, 3.2 ± 1.1 h의 Tmax, 2431.9 ± 561.2 ng.h/mL의 AUC0-∞, 10.3 L/h의 청소율을 보였으며 부작용 및 사망률이 감소했습니다. 이 연구에 따르면 ZXFD + 레보도파는 파킨슨병 유사 증상에 대한 안전하고 효과적인 치료법이 될 수 있습니다. 이러한 결과는 이 병용 요법 전략이 효능과 안전성을 입증하기 위해 더 많은 임상 조사가 필요함을 나타냅니다.

서론

파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 수백만 명의 개인에게 영향을 미치는 복잡하고 다인성 신경퇴행성 장애를 나타내며, 60세 이상 인구 중 약 1%의 유병률을 보입니다 1,2. 이 장애는 운동 조절에 중요한 역할을 하는 뇌 영역인 흑질에서 도파민 생성 뉴런의 점진적인 손실을 특징으로 합니다3. 이러한 뉴런의 퇴화는 움직임, 동기 부여 및 보상 처리를 조절하는 신경 전달 물질인 도파민의 결핍을 초래합니다4. 떨림, 경직, 운동완서, 자세 불안정 등 파킨슨병의 운동 증상은 잘 확립되어 있으며 광범위한 연구를 거쳤습니다. 인지 장애, 우울증, 불안 및 수면 장애를 포함한 비운동 증상은 파킨슨병 환자에서 자주 발생하며 삶의 질에 큰 영향을 미칩니다 5,6.

파킨슨병에 대한 현재 치료법은 주로 도파민 대체 요법(DRT)과 심부 뇌 자극(DBS)을 강조합니다. DRT는 PD 7,8,9 환자의 증상 완화와 운동 기능을 개선하기 위해 도파민의 전구체인 레보도파를 투여하는 것을 포함합니다. 레보도파를 장기간 치료하면 운동 변동, 운동이상증 및 잠재적인 신경독성이 발생합니다10,11,12. 심부 뇌 자극(DBS)은 뇌에 전극을 이식하는 것을 포함하며 PD13 환자의 운동 기능과 삶의 질을 크게 향상시킵니다. DBS는 심각한 위험과 합병증을 수반하는 고도로 침습적인 절차를 나타냅니다14,15.

DRT 및 DBS를 포함한 서양 의학은 PD 치료에 대한 주요 접근 방식 역할을 하는 반면, 중국 전통 의학(TCM)은 보완 요법으로 인정받고 있습니다16,17. 중국 전통 의학(TCM)은 파킨슨병(PD)에 대한 실행 가능한 보조 요법으로 점점 더 인식되고 있으며, 질병 진행을 조절하고 도파민성 요법과 관련된 부작용을 완화하는 데 잠재적인 효능이 있음을 시사하는 증거가 있습니다. Zhang et al(2015)18이 수행한 체계적 검토 및 메타 분석은 TCM 보조 요법이 특발성 PD 환자에서 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하여 운동 기능 및 증상 관리에 상당한 개선을 가져왔다는 것을 보여주었습니다. 또한 Pan et al(2013)19는 TCM 개입이 수면의 질을 눈에 띄게 향상시킬 뿐만 아니라 자율 신경계 기능이 향상되었음을 나타내는 추세 제거 변동 분석(DFA) 매개변수의 개선을 가져왔다고 보고했습니다. 이러한 발견은 특히 운동 및 비운동 증상 개선에 있어 PD 환자의 치료 요법에 TCM을 통합하는 것의 잠재적 이점을 강조합니다. 중국 전통 의학 공식인 ZXFD(Zhengan Xifeng Decoction)는 떨림, 경직, 운동완서와 같은 파킨슨병과 유사한 증상을 해결하는 역할을 합니다20,21. ZXFD는 Panax 인삼, Scutellaria baicalensis 및 Astragalus membranaceus를 포함한 여러 허브로 구성됩니다. ZXFD에서 발견되는 것과 같은 TCM 허브는 항염증, 항산화 및 항세포사멸 특성을 포함하는 신경 보호 효과를 나타냅니다. ZXFD의 중요한 요소인 인삼은 PD22,23,24의 동물 모델에서 도파민 수치를 조절하고 운동 기능을 향상시킵니다. 또한, TCM과 레보도파의 병용은 기존 치료와 관련된 향상된 효과를 얻고 효능을 향상시키며 부작용을 줄일 수 있습니다. PD 치료를 위한 레보도파와 병용한 ZXFD의 효능과 안전성은 아직 불분명합니다. 이 관찰 연구는 PD의 쥐 모델에서 ZXFD와 레보도파의 병용 치료 요법의 치료 효능 및 안전성 프로파일을 조사하여 이 이중 요법의 잠재적 강화 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.

이 연구에서 파킨슨병의 쥐 모델을 사용하여 연구 결과가 질병의 병태생리학과 관련이 있음을 보장합니다. 결과는 다른 동물 모델에도 적용할 수 있으며, 추가 연구의 기초를 제공하고 잠재적으로 ZXFD의 작용 메커니즘에 대한 이해를 알릴 수 있습니다. 연구 결과는 임상 실습에 중요한 영향을 미칩니다. ZXFD가 레보도파와 병용하여 효과적인 것으로 밝혀지면 파킨슨병 환자를 위한 새로운 치료 전략으로 이어질 수 있습니다. 이러한 통합적 접근 방식은 효능을 높이고 부작용을 줄이며 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 이 결과는 또한 향후 임상 시험 설계에 정보를 제공하여 임상 실습에서 ZXFD의 잠재적 사용을 위한 길을 닦고 파킨슨병 환자에게 새로운 희망을 제공할 수 있습니다.

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프로토콜

모든 동물 절차는 기관 지침에 따라 수행되었으며 시안 중의학 뇌병증 병원의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(2024-154)의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았습니다. 이 연구는 동물 연구에 대해 확립된 윤리 원칙을 준수했습니다.

1. 마우스 모델

  1. 인증된 실험 동물 공급업체로부터 8-10주 된 수컷 C57BL/6 마우스를 얻습니다. 22 ± 2 °C로 설정된 온도 조절 환경에 마우스를 보관합니다. 12시간의 밝은 밤 주기를 유지하고 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하십시오.

2. 파킨슨병 유도 모델

  1. 1-메틸-4-페닐-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘(MPTP)25,26을 마우스에 투여하여 파킨슨병 모델을 유도한다. 식염수에 용해된 MPTP를 연속 5일 동안 30mg/kg/일의 용량으로 복강 내 투여합니다. 대조군에 같은 양의 식염수를 투여합니다.

3. Zhengan Xifeng 달인(ZXFD) 준비

참고: FD는 Panax 인삼, Scutellaria baicalensis 및 Astragalus membranaceus27과 같은 다양한 허브를 포함하는 중국 전통 의학 포뮬러입니다. 약초는 베이징 통렌탕에서 구한 것이며 자격을 갖춘 약초사가 이를 인증했습니다.

  1. 표준화된 추출 공정을 사용하여 ZXFD를 준비합니다. 건조된 허브 혼합물 100g을 실온에서 1:10(w/v) 비율로 탈이온수에 1시간 동안 담가 온도가 20-25°C 사이로 유지되도록 하여 수압 추출을 수행합니다. 혼합물을 두 번 달여 각 달인은 100°C로 설정된 열 제어 추출기를 사용하여 30분 동안 지속됩니다.
  2. 생성된 달인을 결합하고 여과한 다음 50°C 및 50rpm으로 설정된 회전식 증발기를 사용하여 혼합물을 최종 부피 50mL로 농축합니다.
  3. 농축된 달인을 4°C에서 20분 동안 1000 x g 으로 원심분리하여 침전물을 제거합니다. 상청액을 채취하여 ZXFD 달인으로 활용합니다.

4. 서양 의학(WM)의 준비

참고: 파킨슨병 치료에 일반적으로 사용되는 도파민 전구체인 레보도파를 활용하십시오.

  1. 레보도파를 증류수에 녹여 농도 10mg/mL의 용액을 준비합니다.

5. ZXFD 및 WM을 사용한 개별 치료

  1. 한 그룹의 마우스는 ZXFD 치료를 받고 다른 그룹은 WM 치료를 받도록 합니다. 이 실험 설계를 통해 마우스의 파킨슨병 유사 증상에 대한 각 치료의 개별 효과를 평가할 수 있습니다.

6. 치료군

  1. 마우스를 WM(레보도파)만 투여받는 대조군(CG)과 ZXFD와 WM(레보도파)의 조합을 투여받는 개입군(IG)의 두 치료군으로 나눕니다.
  2. 두 가지 단계로 구성된 치료 일정을 따르십시오.
    1. 1일부터 7일까지 복강내 주사 를 통해 30mg/kg/일의 용량으로 MPTP를 투여합니다.
    2. MPTP를 투여한 후 IG 및 CG에서 각각 8일부터 84일까지 ZXFD(200mg/kg/일, 경구 위관) 및 WM(레보도파, 20mg/kg/일, 경구 위관)을 제공합니다28. 멸균 위관 바늘이나 튜브를 사용하여 경구 위관 시행을 수행합니다. 스트레스와 잠재적인 합병증을 최소화하기 위해 훈련된 직원이 튜브나 위관 바늘을 식도를 통해 위장에 조심스럽게 삽입하십시오. 시술 중에는 생쥐를 부드럽게 제지하고 위관바늘을 천천히 조심스럽게 전진시켜 식도나 기관에 외상을 입히지 않도록 합니다.
      알림: 합병증을 최소화하기 위해 예방 조치에는 직원의 적절한 교육, 멸균 장비 사용, 동물의 부드러운 구속, 호흡 곤란, 무기력 또는 식욕 부진과 같은 고통의 징후에 대한 면밀한 모니터링이 포함되었습니다. 70+ 연속 투여 기간 동안 심각한 합병증은 관찰되지 않았으며 절차는 마우스에 의해 잘 견뎌졌습니다.
    3. MPTP 투여 마우스의 흑질 실질에서 도파민 뉴런의 마커인 티로신 하이드록실라제(TH)29에 대한 면역조직화학적 염색을 수행하여 파킨슨병(PD) 모델을 검증합니다.

7. 1차 및 2차 결과

  1. 마우스의 운동 기능과 인지 능력을 주요 결과로 평가하기 위해 포괄적인 행동 평가 프로토콜을 구현합니다.
    1. 로타로드 테스트
      참고: PD에서 자주 손상되는 운동 기능의 필수 측면인 운동 조정 및 균형을 평가하는 로타로드 테스트30을 포함합니다. 감각, 운동 및 인지 과정을 통합하여 테스트 중에 회전 막대의 균형과 조정을 유지합니다.
      1. 막대 직경 3cm, 길이 30cm의 Rotarod 장치를 사용하여 로타로드 테스트를 수행합니다. 5분 이내에 4rpm에서 40rpm까지 가속되도록 로타로드 속도를 설정합니다.
      2. 마우스를 회전 장치 위에 놓고 마우스가 막대에 머무르는 시간을 측정합니다. 이 절차를 연속 3일 동안 매일 세 번 반복하여 시도 사이에 30분 간격을 유지합니다. 각 시도 중에 감소하는 대기 시간을 초 단위로 기록합니다. 이것은 마우스의 운동 조정 및 균형을 측정합니다.
    2. 오픈 필드 테스트
      참고: PD에서 종종 영향을 받는 운동 기능의 필수 구성 요소이므로 오픈 필드 테스트31에서 운동 활동과 탐색적 행동을 평가합니다. 이 테스트를 통해 자발적인 운동 활동, 탐색적 행동 및 새로운 환경에 대한 습관성을 평가합니다.
      1. 40cm× 40cm× 30cm 크기의 경기장에서 오픈 필드 테스트를 수행합니다. 바닥과 벽이 흰색 플렉시글라스로 만들어졌는지 확인하고, 경기장 중앙에서 60m 위에 배치된 1.5W 전구로 공간을 밝힙니다.
      2. 열린 들판 경기장 중앙에 마우스를 놓고 5분 동안 탐색할 수 있도록 합니다. 비디오 추적 시스템을 활용하여 총 이동 거리, 중앙에서 보낸 시간, 주변에서 보낸 시간을 기록합니다. 이것은 운동 활동 및 탐색 행동의 측정을 제공합니다.
    3. 고가 플러스 미로 테스트
      참고: 파킨슨병의 일반적인 비운동 증상인 상승 플러스 미로 테스트32를 사용하여 불안과 유사한 행동을 평가합니다. 열린 공간에 대한 쥐의 자연스러운 혐오감과 높은 플러스 미로의 벌린 팔을 피하는 경향을 관찰하여 불안과 같은 행동을 측정합니다.
      1. 바닥에서 50cm 높이로 두 개의 열린 팔(30cm × 5cm)과 두 개의 닫힌 팔(30cm × 5cm × 15cm)이 있는 장치에서 고가 플러스 미로 테스트를 수행합니다. 미로 중앙에서 60m 위에 위치한 1.5W 전구로 미로를 비춥니다.
      2. 마우스를 높은 플러스 미로의 중앙에 놓고 팔을 벌린 상태에서 5분 동안 탐색하여 테스트를 수행합니다. 이 시간 동안 비디오 추적 시스템이 팔을 벌린 시간, 팔을 닫은 시간, 중앙 영역에서 보낸 시간을 기록하여 불안과 유사한 행동의 척도를 제공하는지 확인하십시오.
    4. 인지 및 운동 기능 평가
      1. 공간 학습 및 기억 평가: 파킨슨병(PD)이 있는 마우스의 공간 학습 및 기억을 평가하기 위해 Morris 물 미로 테스트33 을 수행합니다. 공간 단서를 사용하여 쥐가 물로 가득 찬 미로 내에서 숨겨진 플랫폼을 탐색하고 찾을 수 있도록 하세요.
      2. 항우울제 유사 행동 및 운동 기능 평가: 항우울제 유사 행동 및 운동 기능을 평가하기 위해 꼬리 서스펜션 테스트34 를 수행합니다. 항우울제 유사 활동의 지표로 이 테스트에서 움직이지 않는 시간을 측정합니다. 꼬리에 매달려 있을 때 마우스가 움직이고 고군분투하는 능력을 평가하여 운동 기능을 평가합니다.
      3. 약동학 분석 및 부작용 평가: 약동학 분석을 수행합니다. 무기력, 식욕 부진, 설사, 구토, 발작 및 사망률과 같은 부작용을 평가합니다.

8. 약동학 분석

  1. 다음과 같이 약동학 분석을 수행합니다.
    1. ZXFD(200mg/kg, p.o.) 및 레보도파(50mg/kg, p.o.)를 마우스에 단일 용량으로 경구 투여합니다.
    2. HPLC35를 사용하여 활성 화합물의 혈장 농도를 다음 조건으로 측정합니다: 30°C에서 C18 컬럼(150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: 물 및 아세토니트릴의 0.1% 포름산, 구배 용출, 유속: 1.0 mL/min, 검출 파장: 280 nm.
    3. 20 μL의 혈장 샘플을 주입하고 적절한 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 분석합니다.
    4. 피크 면적을 계산하고 검량선을 사용하여 혈장 농도를 결정합니다.

9. 통계 분석 수행

  1. 데이터의 정규성 평가
    1. SPSS 26.036 또는 GraphPad Prism 8.037 을 활용하여 Shapiro-Wilk 테스트를 수행하여 데이터가 정규 분포를 따르는지 확인합니다.
    2. 정규 Q-Q 플롯38,39를 생성하여 정규성을 시각적으로 평가합니다.
  2. 정규 분포 데이터를 평균 ± 표준 오차(SEM)로 표시합니다.
  3. 비교 수행: 두 그룹의 경우 스튜던트의 짝이 없는 양측 t-검정40,41을 사용합니다. 여러 그룹의 경우 일원 분산 분석 또는 양방향 분산 분석에 이어 Tukey의 사후 검정(정규 분포 데이터의 경우) 및 Bonferroni 보정을 사용한 Kruskal-Wallis H 검정(비정규 분포 데이터의 경우)을 사용합니다42,43.
  4. p < 0.05에서 통계적 유의성을 갖고 얻은 p-값을 기반으로 유의성을 결정합니다44.

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결과

이 연구는 PD의 쥐 모델에서 레보도파(WM)와 병용한 ZXFD의 치료 효능을 조사합니다. MPTP 유발 PD 유사 증상을 나타내는 총 240마리의 마우스를 등록하고 ZXFD + 레보도파를 투여받은 개입군(IG, n = 120) 또는 WM 단독을 투여받은 대조군(CG, n = 120)에 무작위로 배정했습니다. 티로신 하이드록실라제에 대한 면역조직화학적 염색을 통해 MPTP 투여 마우스는 식염수 처리된 대조군에 비해 흑질에서 TH 양성 뉴런이 유의하게 감소한 것으로 나타났으며, 이는 도파민성 신경 손실을 특징으로 하는 파킨슨병 유사 병리의 성공적인 유도를 검증했습니다(그림 2). 12주 치료 요법은 일련의 행동 테스트를 사용하고, 약동학적 상호 작용을 조사하고, 부작용을 모니터링하여 운동 기능 및 인지 성능에 미치는 영향을 평가했습니다. 주요 결과는 다음과 같습니다....

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토론

Zhengan Xifeng 달인은 PD 및 다양한 신경퇴행성 질환 치료에 활용되는 TCM 포뮬러 역할을 합니다. 이 포뮬러는 인삼, 은행나무, 황기 멤브라나세우스를 포함한 허브의 조합으로 구성되어 있으며, 이는 PD 증상을 완화하는 데 시너지 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있습니다45,46. ZXFD+ 레보도파 병용 요법은 여러 메커니즘을 통해 PD 증상을 효과적으로 감소시킵니다. 이러한 작용에는 세포 사멸 중단 및 신경 발생 촉진, 도파민 수치 조절, 염증성 사이토카인 억제, 항산화 효과 표시, 미토콘드리아 보호, 미토콘드리아 생물 발생 강화, 알파-시누클레인 관리 및 장-뇌 축 수정이 포함됩니다 47,48,49.

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공개 사항

저자는 이 작업과 관련하여 경쟁하는 금전적 이해관계나 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

우리는 연구를 개념화하고 설계한 WN과 LL의 공헌에 감사를 표하고 싶습니다. WN과 LL은 또한 데이터 분석, 방법론 개발 및 조사 수행을 담당했습니다. LL은 원고 초안을 작성했고, WN과 LL은 데이터를 수집하고 데이터 분석을 지원하며 원고를 비판적으로 수정했습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
증발 기상하이 Linbel 악기 Co., LtdLB-엘-01
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)Shimadzu, 교토, 일본LC-20AT
레보도파Xi'an Tian Guangyuan Biotech Co., Ltd(중국)타이-001
MPTP 또는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘Sigma-Aldrich, Inc., 미국엠-102
Shimadzu LC 솔루션 소프트웨어Shimadzu, 교토, 일본https://www.sigmaaldrich.com/IN/en/product/sigma/m0896
Zhengan Xifeng 달인(ZXFD)Kamwo / Meridian Pro 포뮬러SKU / MPF : MPF20131

참고문헌

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