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방법 논문

대세포 신경내분비 폐암 예후 평가에서 혈청 LDH 농도의 임상적 중요성

568 조회수

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DOI:

10.3791/69352

⸱

2025년 12월 30일

 ,  ,  , 
1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

이 논문에서

요약

연구는 대세포 신경내분비폐암(LCNEC) 환자에서 유의하게 높게 나타난 혈청 LDH 수치를 조사했으며, 종양 크기, 병기, 분화 및 림프절 전이와 상관관계가 있었습니다. LDH는 독립적인 예후 인자로 부상하여 높은 예측 정확도를 보여주었고, LCNEC 예후에서의 임상적 유용성을 입증하였습니다.

초록

본 연구는 폐 대세포 신경내분비암(LCNEC) 환자에서 혈청 락테이트 탈수소효소(LDH)의 발현 특징을 조사하고 그 임상적 예후적 중요성을 평가합니다. 전향적 코호트 연구가 실시되었으며, 2022년 1월부터 2024년 1월 사이에 입원한 80명의 LCNEC 환자(증례군)와 같은 기간 건강 검진을 받은 80명(대조군)을 등록하였습니다. 혈청 LDH 수치는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)으로 정량적으로 측정되었습니다. 예후가 좋지 않은 독립적인 위험 요인들은 다요인 로지스틱 회귀(MLR) 모델을 사용해 분석하였다. LDH의 예후 예측 능력은 수신자 작동 특성(ROC) 곡선으로 평가되었습니다. 사례군의 혈청 LDH 수치는 대조군보다 유저히 높았다(p < 0.05). 하위군 분석 결과, 종양 최대 직경≥5cm, 저변이, 3-IV기 및 림프절 전이가 있는 환자의 LDH 수치가 동등한 참조군보다 유의하게 높았으며(모두 p < 0.05), 예후가 좋지 않은 그룹은 좋은 예후군에 비해 LDH 발현 수치와 림프절 전이율이 더 높았으며(두 그룹 모두 p < 0.05), MLR은 LDH(OR = 2.130, 95% 신뢰구간: 1.312-3.465)와 림프절 전이가 예후의 자율 예측 인자임을 밝혔습니다(둘 다 p < 0.05). ROC 분석 결과, LDH는 AUC 0.825(95% 신뢰구간: 0.752-0.898), 최적 임계값 280.5 U/L, 민감도는 75.0%, 특이도는 78.0%로 예후를 예측하였다. 혈청 LDH 수치는 LCNEC 환자에서 비정상적으로 높았으며, 종양 악성 특징과 유의하게 상관관계가 있어, 이는 질병 예후 평가에 유효한 생물학적 지표로 작용할 수 있습니다.

서론

특수 폐암(LC)의 매우 악성 하위 유형인 대세포 신경내분비암(LCNEC)은 최근 몇 년간 임상 진단 및 치료에서 빈도 증가의 뚜렷한 추세를 보여주었으며, 임상 및 과학 연구 분야에서 큰 관심을 받고 있습니다. 통계에 따르면 LCNEC는 전체 폐암의 3%에서 5%를 차지합니다. 다른 LC 유형과 비교할 때, LCNEC는 종양 세포가 구분되지 않고 빠른 발달 등 독특한 생물학적 행동과 임상적 특징을 가지고 있어 예후가 좋지 않고 5년 생존율이 30% 미만인 경우가 많습니다2. 그러나 LCNEC의 진단과 치료에는 여전히 많은 도전 과제가 있으며, 특히 효과적인 예측 지표의 부재가 임상 치료 계획의 발전과 환자 예후에 큰 영향을 미칩니다.

정상적인 생리학적 조건에서 낙산 탈수소효소(LDH)의 혈청 수치는 비교적 안정적이며 좁은 범위 내에서 유지됩니다 3,4. 그러나 병리학적 변화가 발생하면, 특히 악성 종양에서 종양 세포의 비정상적인 증식이 대사 활동의 유의미한 증가를 동반하는 경우가 많으며, 이 병리학적 변화는 세포 내 LDH 분비를 유도하여 혈중 LDH 수치를 비정상적으로 높게 만듭니다 6,7. 최근 임상 연구들은 혈청 LDH 수치가 여러 악성 종양의 생물학적 행동과 밀접하게 연관되어 있음을 확인했습니다. 이들의 변동은 종양 침습성을 나타낼 뿐만 아니라 질병 진행 측정과 환자 결과 예측에 중요한 분자 표지자 역할을 합니다8, 9, 10.

폐암 연구에서 LDH의 임상적 중요성은 점점 더 인식되고 있습니다. 여러 임상 연구 자료에 따르면 비소세포폐암(NSCLC)과 소세포폐암(SCLC) 환자의 혈청 LDH 수치가 건강한 사람보다 유의미하게 높다. 이 증가 수준은 종양의 임상병리학적 특징과 유의미하게 관련이 있다는 점을 유의해야 하는데, 종양 부하가 높고 후기 단계, 전이가 더 많은 환자가 혈청 LDH 수치가 더 높은 경향이 있기 때문입니다. 더 중요한 것은, 이 생화학적 지수의 비정상적인 변화가 환자11, 12, 13의 질병 예후와 밀접한 관련이 있음이 입증되었다는 것입니다. SCLC에서는 LDH 수준도 예후 평가 모델에 포함되어 환자의 예후 정의에 중요한 지표가 됩니다. 이 결과들은 LC 예후 평가에 LDH를 활용하는 데 명확한 근거를 마련했습니다.

그러나 LCNEC 환자에서 LDH에 대한 연구는 상대적으로 적으며, LCNEC 예후에 미치는 임상적 중요성은 아직 명확하지 않습니다. 신경내분비 분화의 특징을 가진 LC의 아형으로서, LCNEC의 세포 생물학적 행동과 대사 특성은 다른 폐암 유형과 다를 수 있으며, LDH의 발현과 기능도 독특할 수 있습니다14. 따라서 혈청 LDH 발현과 LCNEC 환자에서의 임상적 가치에 대한 방법론적 연구는 다수의 의미를 가지며, 이는 LCNEC에 대한 중요한 이론적 이해를 풍부하게 할 뿐만 아니라 환자 임상 관리 개선에 필수적인 실질적 가치를 지닐 것입니다.

락테이트 탈수소효소(LDH)는 종양 부담과 당분해 활성을 반영하여 다른 바이오마커에 비해 비용 면에서 경제적인 전신 바이오마커입니다; 하지만 간질환이나 용혈과 함께 증가하기 때문에 정확하지 않습니다 6,12. 다른 계통 지향 표지로는 뉴런 특이적 에놀라아제(NSE), 프로가스트린 방출 펩타이드(ProGRP)가 있습니다. 반면 비상성 세뇌는 덜 일관되고 고등급 신경내분비 종양에 더 민감하고 특이적입니다. 면역 염료(FDG), PET/CT(SUVmax, MTV, TLG)와 같은 공간적으로 해상도된 영상 바이오마커는 예후 데이터를 제공하며, 비용이 많이 들고 플랫폼 간 상호운용성이 높습니다. LCNEC의 보다 효과적인 예후 계층화는 LDH와 신경내분비 마커를 결합하고 영상을 통해 달성됩니다. 임상 실무에서 LDH 측정은 사용된 물질의 민감도와 교정 시험과 같은 시험 조건에 의해 영향을 받습니다. 임계값은 실험실 간 변동성을 나타내며, 표준화된 참조 범위가 필요합니다. 해석이 확실한 교란 요인으로는 용혈, 간 기능 장애, 전신 염증 등이 있으며, 이들은 LDH 자체를 증가시켜 종양학적 예후의 특이성에 영향을 줄 수 있습니다.

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프로토콜

이 연구는 의료 윤리 원칙을 엄격히 준수했으며, 중국 베이징 의과대학 흉부외과 병원 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 등록된 참가자들로부터 서면 동의서를 받았습니다.

1. 주제 공부

  1. 전향적 코호트 설계를 사용하여 2022년 2월부터 2024년 1월 사이에 입원한 LCNEC 진단 환자 80명을 선정하는데, 이 중 45-75세 남성 55명과 여성 LCNEC 환자 25명(평균 62.5± 10.3세)입니다. 동시에 연령과 성별에 맞는 건강한 80명을 대조군으로 모집하는데, 이 중 48명은 남성(60%), 여성은 32명(40%)으로, 40세에서 70세 사이이며, 평균 연령은 60.8세± 9.5세입니다.
  2. 18세≥, 병리조직학 검사15로 LCNEC 진단이 확정된 환자, 초기 진단 시 방사선 치료, 화학요법, 면역치료, 표적 치료 등 항종양 치료를 받지 않은 사람; 그리고 추적 관찰을 위한 완전한 임상 데이터와 조건을 갖추어야 합니다.
  3. 기타 원발성 악성 종양, 중증 유기질환, 활동성 감염병, 정신 장애 또는 인지 기능 장애, 임산부 또는 수유 중인 여성이 복합적으로 있는 사람은 제외합니다.
  4. 예후 분류를 위해 추적 결과에 따라 환자를 두 그룹으로 나누세요: 재발이나 전이가 없거나 치료 후 안정된 질환, 질병 전파가 없고 추적 관찰 종료까지 생존한 그룹; 그리고 종양 재발, 원거리 전이, 또는 모든 원인에 의한 사망(추적 관찰 중 종양 진행 또는 기타 원인으로 인한 사망 포함)이 특징인 저조한 경우입니다.

2. 연구 방법론

  1. 임상 자료 수집
    1. 특별히 설계된 증례 보고서 양식(CRF)을 통해 표준화된 방법으로 임상 사례와 관련된 데이터를 수집하고, 주치의 직함을 가진 두 명의 의사가 독립적으로 데이터 입력과 검증을 수행합니다. 일반 데이터에는 연령, 성별, 키, 체중(BMI) 등 인구통계학적 특징이 포함됩니다; 생활 방식: 흡연 이력(6개월 이상 연속 하루 평균 10개 이상의 흡연으로 정의됨), 음주자(최소 1년 동안 주당 최소 3잔 이상 음주 정의); 그리고 동반 질환: 과거 고혈압, 당뇨병.
    2. LCNEC 환자의 임상병리학적 데이터, 종양 특징, 종양 직경을 수집합니다. 수술 후 병리학적 측정을 기초로 측정하라; 종양 발생률 부위; 병리학적 차이의 정도: 고분화, 눈에 띄게 분리됨, 분별이 부족함; TNM 병기 분류: 종양 병기 평가는 국제폐암연구협회(IASLC) 제8판 TNM 병기 기준16을 엄격히 준수하며, 다학제적 종합 검사 모델을 채택합니다; 림프절 전이.
  2. 치료 계획 개발
    1. 개별화와 포괄성 원칙에 따라, 아래에 설명된 다학제 암 진단 및 치료 팀의 지도 아래 개별화되고 포괄적인 치료를 검사합니다.
    2. 초기 단계 환자(1-2기): 엽절제술 + 전신림프절 박리술을 포함한 근진적 외과적 절제술을 선호합니다. 수술 후 병리학적 결과를 바탕으로 보조 화학요법(백금 함유 이중 약물 요법, 예: 시스플라틴 + 페메트렉세드)과 방사선 치료 중 무엇을 할지 결정하세요. 양성 절연이나 림프절 전이가 있는 환자에게는 페메트렉스드 또는 방사선 치료를 시행하세요.
    3. 국소 진행 환자(3기): 이 환자에 대해서는 다학제적이고 완전한 치료를 시행합니다. 예후가 좋은 환자는 신보조 화학요법(2-4주기)을 시행한 후 수술 타당성 평가와 수술 후 보조 방사선 치료를 받으세요. 절제가 불가능한 환자를 동시 방사선 치료로 치료합니다.
    4. 진행 환자(4기): 화학요법, 표적 치료, 면역치료, 필요 시 국소 방사선 치료 등 전신 행동을 사용하여 증상 완화를 도모합니다. 치료 주기, 약물 용량, 부작용, 용량 변경 등 모든 환자의 치료 방법을 전자 의무기록 시스템에 상세히 기록하여 치료 프로그램의 추적성을 보장합니다.

3. 혈청 LDH 검출

  1. 모든 연구 대상자로부터 혈액 샘플을 채취하여 표준화된 절차에 따라 처리하세요. LCNEC 그룹 환자의 경우, 입원 2일 째 아침(07:00-08:00)에 공복에 5mL의 정맥혈을 채취합니다. 대조군에서는 신체검사 당일에 혈액 채취를 합니다.
  2. 진공 혈액 채취관(K2-EDTA 튜브)을 사용해 혈액을 채취하고, 혈전을 방지하기 위해 부드럽게 8회에서 10회 부드럽게 뒤집어 혈액을 섭취하세요. 즉시 1,000 x g 온도에서 4 °C에서 15분간 원심분리합니다. 그 후 혈청을 제거하여 두 개의 2 mL 냉동 보존 튜브(각 튜브당 1 mL)로 나누어 초저온 -80 °C 냉장고에 보관하여 전체 과정 동안 반복적인 냉동과 해동을 방지합니다.
  3. 동시에 샘플의 위치와 보존 시간을 기록하는 포괄적인 샘플 데이터 관리 시스템을 구축하세요.
  4. 이중항체 샌드위치 ELISA를 사용하여 혈청 LDH 수치를 측정합니다. 혈청 샘플을 얼음 위에 해동하고 10,000 x g , 4 °C에서 원심분리합니다.
  5. 각 웰에 20 μL 혈장과 200 μL LDH 시약 버퍼(pH 7.4)를 추가하고 37 °C에서 5분간 배양합니다. 분광광도측정으로는 320nm에서 NADH 산화를 2분마다 모니터링하고, 25.5분 동안 동역학적 측정을 수행하세요. NADH 몰 소멸 계수(6.22 /mM/cm)를 사용하여 6.22 mM을 경로 길이로 나누고 경로 길이는 0.3cm로 나누어 LDH (U/L)의 활성을 결정합니다.
  6. 선형 범위 이상인 샘플은 희석하고 다시 분석하여 선형인지 확인한다 (r 2 0.99). 상업용 ELISA 키트를 사용하여 1:10 희석 혈장으로 NSE 및 ProGRP 바이오마커 비교 검사를 두 번 수행하세요. PBST로 3회 세척 절차를 수행하고, HRP 결합 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 반응을 배양합니다.
    참고: 본 연구에서는 혈청 LDH가 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 정량화하였는데, 이는 분석적 민감도와 특이성이 더 높고 연구에 더 많이 적용되기 때문입니다. ELISA는 LDH의 전체 활성을 정량화하는 일반 임상 화학 분석기와 비교할 때, 낮은 농도에서도 정확히 정량적으로 측정할 수 있습니다. 또한, ELISA는 필요 시 특정 아이소폼의 식별을 지원하며, 샘플 처리에 유연성을 가지므로 엄밀하게 통제된 전향적 연구에 적응할 수 있습니다. 자동화 분석기는 임상 실무에서 빠르고 편리하지만, ELISA는 연구 기반 연구에서 샘플을 측정할 때 결과의 재현성과 일관성을 제어할 수 있는 기능을 제공하여, 용혈, 지방혈증 또는 기타 혈청 성분에 의해 측정이 혼동되지 않도록 보장할 수 있습니다. 이는 LCNEC 환자의 LDH 수치, 임상병리학적 특징 및 예후 정보를 비교할 때 필수적입니다.
  7. TMB 기판으로 15분간 현상한 후, 2 M H2SO4 로 반응을 멈춘 후 450 nm(기준 620/650 nm)에서 흡광도를 측정합니다. 4매개변수 로지스틱 회귀분석을 사용해 표준 곡선을 생성하고, 분석 내 및 분석 간 CV를 각각 10% 미만과 15% 미만으로 유지합니다.
  8. LDH의 예후값을 평가하기 위한 보조 분석으로 Kaplan-Meier 생존 분석과 Cox 비례 위험 회귀분석을 수행함. SPSS v26.0에서 연속 변수(LDH, NSE, ProGRP, 종양 크기, 연령, BMI)와 범주별 변수(성별, 흡연, 알코올, 병기, 분별, 림프절 상태)를 정의하려면 파일 > 열린 > 데이터 와 R v4.3.1(read_csv 함수)을 클릭하세요.
  9. 모든 바이오마커의 값을 SI 단위로, LDH를 U/L(1 μkat/L = 60 U/L), NSE를 ng/mL로, ProGRP를 pg/mL로 정규화합니다. 로그 변환은 분산 바이오마커(SPSS의 LN, R의 로그)를 왜곡한 후, 다변량 분석을 위해 z 점수로 정규화하되, 임상 해석을 위해 원시 점수를 유지합니다. SPS와 R을 사용해 LDH 수치(280.5 U/L)로 층화된 Kaplan-Meier 생존 분석을 수행하고, 로그-랭크 검정을 사용해 그룹들을 비교합니다.
  10. LDH, 림프절 상태, 병기, 분화, 종양 크기, 연령, 성별, 흡연, 알코올을 Cox 비례 위험 회귀의 공변량으로 사용합니다. SPSS에서 Cox 회귀 분석> 생존 분석> 클릭하여 설정하고, R에서는 coxph 함수를 사용하세요. Cox 비례 위험 검정(R의 cox.zph)을 사용하여 모델 가정을 검증하세요.
  11. 모든 통계적 결과를 위험비 형태로 제시하고 95% 신뢰구간을 두고, 누락된 데이터의 사례별 삭제를 삭제하여 분석적 엄밀성과 재현성을 유지합니다. 높은 LDH 수치는 전체 생존율 감소와 유의한 관련이 있었으며(로그 랭크 p < 0.01), Cox 회귀 분석은 임상 공변량 조정 후 LDH가 나쁜 예후의 독립 예측 인자임을 확인하였다.

4. 추적 프로토콜 및 예후 그룹 분류

  1. 후속 조치 과정
    1. 추적 관찰 시작 시점(2022년 2월 1일 시작)은 환자의 진단 또는 입원일이며, 종료 시점은 2024년 1월 31일이며, 총 추적 관찰 기간은 2년입니다. 데이터의 완전성을 보장하기 위해 다중 모달 후속 프로그램을 활용하세요.
    2. 수술 후 환자에게는 표준화된 추적 관찰을 사용하세요: 처음 2년간 3개월마다 외래 추적 관찰을 예약하며, 흉부 CT, 복부 초음파, 종양 표지자(CEA, NSE), 혈액, 간, 신장 기능 검사를 포함합니다; 진행기 환자의 경우, 추적 관찰 간격을 2개월마다 단축하세요.
    3. 이동성이 제한된 환자의 경우, 1-2개월마다 전화 추적 관찰을 통해 임상 경고 신호, 치료 반응, 생존 상태 변화를 기록하세요. 추적 방문은 종양 재발 시기, 전이 분포, 치료 요법 조정, 사망 원인(종양 관련 사망에 대해서는 뚜렷한 구분)에 중점을 둡니다.
    4. 모든 후속 데이터를 2인 입력 방식을 사용해 스프레드시트에 기록하고, 데이터의 정확성을 보장하기 위한 정기적인 검증 메커니즘을 마련하세요.
  2. 예후 분류
    1. 추적 관찰 결과에 따라 환자를 두 그룹으로 나누는데, 추적 관찰 중 재발이나 전이가 없거나, 치료 후 안정적이지만 질병 진행 징후가 없고 추적 관찰 종료 시점에 생존한 그룹; 예후 불량 그룹: 추적 기간 동안 종양 재발, 원거리 전이 또는 전인 사망(종양 진행으로 인한 사망 및 기타 원인으로 인한 사망 포함).
    2. 사망 원인을 임상 데이터, 부검사 보고서(있는 경우), 부수석 의사 직함 이상의 두 명의 의사와 합쳐 확인하여 사망한 환자의 사망 원인을 규명합니다.

5. 통계 분석

  1. 통계 분석은 소프트웨어를 사용하세요. 측정 데이터를 표준편차 figure-protocol-1± 평균 단위로 제시합니다. 그룹 비교의 경우, 2그룹 비교에는 독립 표본 t-검정을, 다중 그룹 비교에는 분산분석(ANOVA)을 적용하며, 사후 다중 비교는 SNK-q 검정으로 수행한다. 범주 변수를 백분율로 표현하고, 그룹 비교를 위해서는 카이제곱 검정을 사용한다; 필요 시 피셔의 정확한 확률법을 사용한다.
  2. LCNEC의 예후에 영향을 미치는 요인을 탐구하기 위해 다변수 로지스틱 회귀 모델을 구축합니다. 혈청 LDH의 예후 예측 능력을 평가하기 위해, 곡선 아래 면적(AUC)과 95% 신뢰구간을 고려한 수신자 작동 특성(ROC) 곡선을 사용한다. 최적의 컷오프 값과 민감도, 특이도를 결정하세요. 모든 통계 검정은 양측 검정이었으며, 통계적으로 유의한 차이를 정의하기 위해 P값 < 0.05를 사용했습니다.
  3. 누락된 데이터(<5%)는 사례별 삭제를 사용하고, 관련 변수에 대해 불완전한 값이 있는 대상은 특정 분석에서 제외합니다. 결손 비율이 낮다는 점을 고려할 때, 이 방법은 표본 크기, 분석 능력, 연구 결과의 견고성에 큰 영향을 주지 않으면서도 편향을 최소화하고 통계적 타당도를 유지했습니다.

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결과

일반 정보 비교
결과는 LCNEC 그룹의 흡연자 비율이 대조군보다 현저히 높았으며, 이 격차는 임상적으로 의미가 있음을 보여주었습니다(p < 0.05; 표 1). 연령, 성별, 음주 비율 측면에서 두 그룹 간 임상적으로 유의한 차이는 없었습니다(p > 0.05).

특징LCNEC 그룹 (n=80)대조군 (n=80)χ²/tP

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토론

LCNEC 발달에서 LDH의 생물학적 기전
당화 과정에서 중요한 효소인 낙산 탈수소효소(LDH)는 LCNEC 암세포를 워버그 효과에 취약하게 만듭니다. 이는 에너지를 위한 당해작용에 대한 우수한 지지를 포함하며, 이 과정은 순환계로 상당한 LDH 방출을 촉진합니다. 본 연구에서 LCNEC 환자의 혈청 LDH 수치는 건강한 대조군보다 유의하게 높았으며(285.6 ± 56.3 U/L 대 198.5 ± 32.4 U/L, p < 0.05)로, 비소세포폐암(NSCLC) 및 소세포폐암(SCLC)에 대한 이전 연구 결과와 일치한다12.

LDH가 LCNEC의 진단 및 예후 워크플로우에 실질적으로 통합되는 이유는 빠르고 비용 효율적이며 일반적으로 접근 가능한 혈청 바이오마커로서의 역할에 있습니다. LDH 측정은 기초...

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공개 사항

저자들은 공개해야 할 상반된 이해관계가 없습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Hardware
2TB HDD세간테6G SATA 7.2k 3.5" (LFF) 저장
8GB RAM킹스턴 테크놀로지 4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s.저장
인텔 코어 i5인텔인텔 코어 i7 프로세서
NVIDIA GeForce RTX 4060 Ti엔비디아 코퍼레이션NA그래픽 카드
Software
R그리고 nbsp; (버전 4.1.2) 프로그래밍 언어 
SPSSIBM30데이터 시각화 도구

참고문헌

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