연구 논문

횡문근육종에서 티아졸론 유도체의 치료 잠재력을 탐색하기 위한 네트워크 약리학 및 체외 세포 실험 연구

DOI:

10.3791/69464

⸱

2025년 11월 14일

 ,  ,  ,  , 
1Research Institute for Doping Control, Shanghai University of Sport, 2Drug and Food Anti-doping Laboratory, China Anti-Doping Agency

이 논문에서

요약

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횡문근육종에 대한 티아졸론 유도체의 치료 가능성을 네트워크 약리학 및 전산화학을 기반으로 체계적으로 조사하고 시험관 내 세포 실험을 통해 검증 및 평가하는 연구를 제시합니다.

초록

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횡문근육종(RD)은 횡문근모세포에서 발생하는 악성 종양으로 소아 및 청소년의 건강에 심각한 위협이 됩니다. 본 연구는 다양한 생물학적 활성에서 티아졸론 유도체의 잠재력을 바탕으로 네트워크 약리학과 체외 세포 실험을 결합하여 RD 치료에서 티아졸론 유도체의 메커니즘을 체계적으로 탐색하고자 합니다. 네트워크 약리학을 통해 티아졸론의 잠재적 표적을 예측하기 위해 처리량이 많은 데이터를 통합했습니다. 또한 AutoDock Vina 소프트웨어를 사용하여 화합물과 표적 단백질 분자의 결합 에너지를 계산하여 RD와 관련된 신호 전달 경로를 밝혔습니다. 마지막으로, 시험관 내 세포 실험을 통해 화합물의 종양 억제 효과를 추가로 검증했습니다. RD 치료에서 티아졸론 유도체의 표적을 분석하기 위해 네트워크 약리학을 사용하였고, 결합 및 중복 제거를 통해 최종적으로 172개의 표적 유전자를 얻었습니다. 결합 에너지가 낮은 5개의 단백질 표적을 화합물과 표적 단백질 분자인 PIK3CD, AKT1, GSK3B, HSP90AB1 및 ITGB1 사이의 도킹에 의해 스크리닝되었습니다. 시험관 내 세포 배양 실험 결과 특정 티아졸론 유도체가 RD 세포주에 상당한 억제 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 RD 치료를 위한 새로운 표적과 효과적인 화합물 발견을 위한 과학적 근거를 제공했습니다. 본 연구는 네트워크 약리학과 체외 실험의 결합을 통해 RD 치료에서 티아졸론 유도체의 메커니즘을 밝히고 향후 약물 개발 및 치료 전략에 대한 새로운 관점을 제공했습니다.

서론

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횡문근육종(RD)은 치료 옵션이 제한되어 있는 소아 건강에 심각한 위협을 나타내는 매우 공격적인 소아 연조직 육종입니다. 역학 연구에 따르면 RD는 상대적으로 낮은 발병률을 나타내지만 악성 종양이 높고 예후가 좋지 않아 상당한 임상적 문제가 발생합니다. RD는 배아, 폐포, 방추 세포/경화성 및 다형성의 네 가지 뚜렷한 조직학적 하위 유형으로 분류되며, 배아 횡문근육종(ERMS)이 가장 흔한 형태입니다 1,2,3. 새로 진단된 저위험 ERMS 환자를 위한 현재 치료 전략은 주로 빈크리스틴, 닥티노마이신 및 시클로포스파미드를 포함한 화학요법제와 결합된 국소 종양의 외과적 절제를 포함합니다. 고위험 환자는 일반적으로 이포스파미드와 에토포사이드 4,5를 통합하는 강화된 다제제 화학요법을 받습니다. 수술, 화학 요법 및 방사선 요법을 결합한 복합 접근법은 국소 종양 제어를 달성하고 미세 전이를 근절하는 데 효능이 입증되었지만5 중요한 과제가 남아 있습니다. 신경독성과 비가역적 신장 및 방광 손상6을 포함하여 현재 화학요법제의 실질적인 독성 프로필은 소아 및 청소년 환자에게 특별한 위험을 초래합니다. 또한, RD의 고유한 이질성과 재발 경향은 보다 효과적이고 표적화된 치료제 개발의 절실한 필요성을 강조합니다7.

이러한 맥락에서 여기서의 연구는 뚜렷한 약리학적 특성을 가진 티아졸론 유도체 종류에 초점을 맞춥니다. 티아졸론 유도체는 상당한 항염증, 항산화 및 세포사멸 조절 활성을 나타내며8, 광범위한 생물학적 활성과 약물 개발에 대한 유망한 잠재력을 보여줍니다 9,10. Elgubbi et al. 공격적인 종양에서 과발현되는 저산소증 유도 효소인 인간 탄산 탈수효소 IX(CA IX)와 같은 주요 표적에 대한 티아졸론 유도체의 강력한 결합 친화성을 밝혀 항증식 효과에 대한 메커니즘을 시사합니다11. 전산 연구는 티아졸론 유도체와 암 관련 단백질 사이의 분자 상호작용을 밝힙니다. 2024년, El-Helw et al. 벤조퀴놀린 기반 티아졸론 유도체가 암세포주에 대해 강력한 활성을 나타내며, 티아졸레티온 및 티아졸 유사체가 가장 높은 효능을 보였다고 보고했습니다12. 기계론적 연구10,13은 이러한 화합물이 이중 경로를 통해 종양 세포 생존력을 방해한다고 제안합니다: (1) 항산화 경로 조절을 통한 산화 스트레스 유도 및 (2) 증식의 직접적인 억제. 이러한 발견은 항염증 및 항균 특성을 포함하여 티아졸론의 광범위한 약리학적 프로필을 강조했습니다. 특히, 피오글리타존14 및 트로글리타존15와 같은 화합물은 주로 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 반면16, 4-티아졸론 유도체는 백혈병 세포에 대해 항증식 효과를 나타냅니다17(그림 1). 이러한 화합물은 임상 연구에서 상당한 치료 가능성을 입증할 뿐만 아니라 종양 세포 증식 억제, 세포사멸 유도 및 세포 주기 조절을 포함하여 여러 세포 신호 전달 경로를 구체적으로 표적으로 삼습니다. 티아졸론 유도체의 항암 메커니즘에는 PI3K/Akt 및 NF-κB 경로와 같은 중요한 경로를 조절하여 종양 세포 성장 및 생존을 효과적으로 방해하는 여러 신호 전달 경로가 포함됩니다. 또한, 티아졸론 유도체는 혈관신생 억제 및 면역 반응 조절을 포함하여 종양 미세 환경에 대한 조절 효과도 나타났습니다18. 티아졸론 유도체의 다각적인 기계적 작용은 티아졸론을 새로운 암 치료제 개발을 위한 이상적인 후보로 자리매김합니다.

이전 연구에서 우리는 구리 촉매 원위 비대칭 propargylation 반응을 통해 인접한 키랄 중심을 갖는 티아졸론 유도체를 효율적으로 구성했습니다. 프로파질 에스테르와 티아졸론을 기질로 사용하여 페닐 치환 피리딘 비스(옥사졸린) 리간드의 존재 하에서 CuI에 의해 반응을 촉매했습니다. 반응 조건을 최적화함으로써 우리는 이러한 티아졸론 유도체의 합성에서 높은 효율을 달성했습니다19. 시스템 생물학 접근 방식인 네트워크 약리학은 약물, 표적 및 질병 경로 간의 복잡한 상호 작용을 밝혀 암과 같은 복잡한 질병에 대한 치료법의 이해와 개발에 혁명을 일으켰습니다20. 이 연구는 RD 치료에서 새로운 티아졸론 유도체의 잠재적 치료 가치를 예비적으로 밝히는 것을 목표로 합니다. 통합 네트워크 약리학 및 세포 실험을 통해 우수한 활성을 가진 화합물을 확인하고, PIK3CD 및 AKT1을 포함한 5가지 핵심 표적을 조화롭게 조절하여 다중 표적 치료 효과를 발휘하여 PI3K-Akt와 같은 주요 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있습니다. 분자 도킹 및 분자 역학 시뮬레이션은 화합물과 표적 단백질 사이의 결합 특성을 입증하는 데 사용됩니다. 또한, 예비 구조-활성 관계 모델이 구축되어 후속 구조 최적화를 위한 참고 자료를 제공할 것입니다. 이 연구는 횡문근육종의 약물 개발을 위한 새로운 후보 분자를 제공할 뿐만 아니라 약물의 다중 표적 치료 메커니즘을 탐구하는 데 있어 다학제적 전략의 긍정적인 역할을 강조합니다.

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프로토콜

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모든 네트워크 약리학 절차는 네트워크 약리학 평가 방법 지침21에 따라 수행되었습니다. 이 연구에서 채택된 포괄적인 네트워크 약리학 워크플로는 그림 2에 개략적으로 설명되어 있습니다.

티아졸론 유도체의 합성
이 연구의 티아졸론 유도체는 구리 촉매 원격 비대칭 프로파르길화 반응을 통해 이전 작업19에서 합성되었습니다. 이 반응은 CuI를 촉매로, 키랄 Pybox 리간드(L1)를 입체 제어 코어로 사용했으며, DIPEA 염기와 메탄올 용매 시스템에서 -10°C에서 48시간 동안 프로파길 에스테르와 티아졸론 사이에 높은 거울상 선택적 결합을 달성했습니다. 표적 생성물은 최대 89%의 수율, 97.8:2.2의 거울상 이성질체 비율(er) 및 17.8:1의 디아스테레오머 비율(dr)으로 얻어졌습니다. 이 일련의 화합물의 합성 방법에 대한 자세한 내용은 이전 연구19를 참조하십시오. 이 방법은 아릴(오르토-, 메타-, 파라 치환기), 지방족 사슬, 융합 고리 프로파르길 에스테르뿐만 아니라 다양한 치환 티아졸론을 수용하는 광범위한 기질 적용 가능성을 입증했으며 수율은 51%에서 98% 범위였습니다. 이 전략은 처음으로 원스텝 프로세스로 다중 키랄 중심 티아졸론 프레임워크를 효율적으로 구성하여 의약 화학에서 상당한 잠재적 응용을 지닌 키랄 약물 분자 합성을 위한 매우 선택적이고 간단한 접근 방식을 제공합니다.

네트워크 약리학적 예측
티아졸론 유도체의 표적 예측: 티아졸론 유도체의 구조 표현은 KingDraw 소프트웨어를 사용하여 생성되었으며 해당 구조 파일은 Open Babel 소프트웨어를 통해 SMILES ID로 변환되었습니다. RD에 대한 잠재적 치료 표적을 예측하기 위해 우리는 SwissTargetPrediction(http://swisstargetprediction.ch/), TargetNet(http://targetnet.scbdd.com) 및 SuperPred(https://prediction.charite.de)의 세 가지 개별 표적 예측 데이터베이스를 활용하는 포괄적인 계산 접근 방식을 사용했습니다. TargetNet 분석을 위해 확률 > 0인 유전자를 선택하여 엄격한 필터링 기준을 구현했습니다. SuperPred 데이터베이스에서는 보다 엄격한 선택 매개변수를 적용하여 모델 정확도 > 90%, 확률 > 60%를 나타내는 유전자만 유지하여 높은 신뢰도 표적 예측을 보장했습니다.

RD 표적 예측: GeneCards 데이터베이스(https://www.genecards.org/)와 OMIM 데이터베이스(https://omim.org/)를 기반으로 횡문근육종에 대한 검색을 수행했습니다. GeneCards 데이터베이스에서 가져온 데이터의 경우 횡문근육종과 관련된 유전자를 얻기 위해 20보다 큰 점수로 결과를 필터링했습니다.

단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크의 구축 및 분석: 티아졸론 유도체의 잠재적 표적과 RD와 관련된 유전자가 교차했습니다. 티아졸론 유도체에 의한 인간 배아 횡문근육종 치료를 위한 잠재적 표적은 신뢰도가 높은 표적 PPI(단백질-단백질 상호작용) 관계 분석을 위해 STRING 데이터베이스(https://www.string-db.org/)에 업로드되었습니다. PPI 네트워크는 Cytoscape 소프트웨어(http://www.cytoscape.org/)로 구축되었으며, 핵심 표적은 도값을 기반으로 선별되었습니다.

복합-질병-표적 경로 네트워크 구축: 약물-표적-경로 네트워크는 화합물 및 질병의 표적과 이러한 표적과 관련된 경로를 명확하게 볼 수 있어 RD에 대한 복합 요법의 가능한 핵심 표적 및 경로를 식별할 수 있습니다. 먼저 스프레드시트에 네트워크 테이블과 속성 테이블을 작성합니다. 네트워크 테이블의 내용은 주로 화합물과 핵심 표적 간의 대응, 핵심 표적과 관련 경로 간의 대응, RD와 주요 경로 간의 대응을 포함합니다. 속성 테이블의 내용은 주로 네트워크 테이블의 모든 정보를 분류하고 이름을 지정하는 것입니다. 그런 다음 Cytoscape 소프트웨어를 열고 넷리스트를 로딩 위치에 업로드하고 시작점, 끝점을 설정하고 속성 테이블을 업로드하고 마지막으로 이미지 모양을 수정합니다.

통합 기능 주석 및 네트워크 약리학 분석 - 구성 유전자 온톨로지(GO) 농축, 교토 유전자 및 게놈 백과사전(KEGG): 핵심 표적의 GO 및 KEGG 농축 분석은 DAVID 데이터베이스(https://david.ncifcrf.gov/)에 의해 수행되었습니다. P 값의 작은 것부터 큰 것까지 순서에 따라 GO의 생물학적 과정(BP), 세포 성분(CC) 및 분자 기능(MF)의 상위 10개 항목을 선택하여 분석하고, KEGG의 상위 20개 항목을 분석하고, 온라인 미세생물정보 플랫폼을 기반으로 핵심 표적의 GO 및 KEGG 버블 맵을 생성했습니다.

분자 도킹: PDB 데이터베이스(https://www.rcsb.org/)에서 핵심 표적 단백질을 선택하고 핵심 표적의 구조 파일을 다운로드했습니다. 처음에는 PyMol 소프트웨어를 사용하여 단백질을 탈수한 다음 리간드와 수용체를 분리했습니다. 그 후, ADFRSuite 소프트웨어를 사용하여 단백질을 수소화하고 AutoDock 분자 도킹 소프트웨어에 대한 그리드 박스 매개변수를 얻었습니다. 티아졸리디논 유도체 및 핵심 표적 단백질의 pdbqt 파일은 AutoDock Vina 소프트웨어를 사용하여 준비되었습니다. 그런 다음 티아졸론 유도체와 핵심 표적 단백질의 분자 도킹 시뮬레이션을 수행했습니다. 마지막으로 분자 도킹 모델은 PyMol 소프트웨어를 사용하여 시각화되었습니다.

분자 역학 시뮬레이션: PDB 파일은 amber99sb-ildn 역장 및 TIP3P 물 모델을 사용하여 GROMACS 호환 GRO 형식으로 변환되었습니다.
gmx pdb2gmx -f Pro.pdb -o Pro_temp_H.gro -ff amber99sb-ildn -물 팁3p -ignh
단백질에서 1.2nm의 거리에 입방 주기적 경계 상자를 추가했습니다.
gmx editconf -f Pro_temp_H.gro -o Pro_temp_H_box.gro -c -d 1.2 -bt 입방
상자는 TIP3P 물 분자로 채워져 있었습니다.
GMX 용매 메이트 -cp Pro_temp_H_box.gro -o Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top
시스템은 Na 이온을 추가하여 중화되었습니다.
GMX 그롬프 -f 이온스.mdp -c Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top -이온스.tpr
GMX 제니온 -s ions.tpr -o Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -중립
에너지 최소화가 수행되었습니다.
gmx grompp -f minim.mdp -c Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -o em.tpr
gmx mdrun -v -deffnm em
NVT 평형이 수행되었습니다.
GMX 그롬프 -f nvt.mdp -c em.gro -r em.gro -p topol.top -o nvt.tpr
gmx mdrun -deffnm nvt -v
NPT 평형이 수행되었습니다.
GMX 그롬프 -f npt.mdp -c nvt.gro -r nvt.gro -t nvt.cpt -p topol.top -o npt.tpr
gmx mdrun -deffnm npt -v
생산 분자 역학 시뮬레이션이 시작되었습니다.
gmx grompp -f md.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -o md_0_1.tpr
gmx mdrun -deffnm md_0_1 -v

시뮬레이션이 완료되면 VMD(Visual Molecular Dynamics)와 PyMOL을 사용하여 결과 궤적을 분석하고 g_mmpbsa 프로그램을 사용하여 단백질과 소분자 리간드 사이의 결합 자유 에너지 분석을 수행했습니다.

RD 세포 생존력에 대한 약물 효과 평가
RD 세포(배아 횡문근육종 세포; STR 인증)을 트립신화하여 1 x105 cells/mL의 농도로 세포 현탁액을 생성했습니다. 그런 다음 이 현탁액을 1 x 104 세포/ 웰(웰당 100μL)의 밀도로 96웰 플레이트에 시딩하고 세포 접착을 허용하기 위해 5% CO2 와 함께 37°C에서 배양했습니다. 접착 후, 배지를 1% FBS를 함유하는 무혈청 배지 100μL로 교체하고 세포를 12시간 동안 굶주렸습니다. 이어서, 배지를 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하는 각 배지 100μL로 교환했습니다. 대조군 웰은 용매 함유 배지 또는 정상 배지로 처리되었고, 세포가 없는 해당 배지만 포함하는 빈 웰을 포함했습니다. 플레이트를 37°C에서 5% CO2 와 함께 24시간 동안 배양했습니다(지속 시간은 RD 세포에 대한 이 종류의 화합물의 최대 억제 효과를 관찰하는 데 최적이라고 예비 실험에 의해 결정되었습니다. 즉, 셀 밀도의 OD 값이 약 1.0에 도달하는 데 필요한 시간입니다. 그 후, 10μL의 CCK-8 용액을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 추가로 1-4시간 동안 배양했습니다. 마지막으로 450nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정했습니다. 용매 처리된 세포를 대조군으로 사용하였고, 빈 웰은 기준선 보정을 위해 사용하였다. 세포 생존력은 흡광도 판독값을 기반으로 계산되었습니다.

생존율% = [(대조군-공백)-(실험군-공백)]/(대조군-공백) x 100%

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결과

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이 연구에서 13개의 티아졸론 유도체(화합물 a-m; 도 3, 도 4)은 암세포에 대한 억제 활성을 평가하기 위해19 개를 이전에 합성하였다(도 5). 이들 화합물 중에서, 100μM에서의 화합물 m은 RD 세포(배아 횡문근육종 세포)에 대해 가장 높은 억제율을 보였다(STR 인증)22. 다양한 농도(5μM, 10μM, 20μM, 50μM, 100μM)를 포함하는 후속 실험에서 RD 세포에 대해 53.14μM의 IC50 값이 나타났습니다(그림 6B). 그림 6A에서 볼 수 있듯이, 10μM의 저농도를 적용하면 RD 세포와 HepG2 세포 모두에서 최소한의 억제가 나타났으며, 유의미...

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토론

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네트워크 약리학은 일반적으로 복잡한 한약 성분 내에서 잠재적인 활성 분자를 예측 및 스크리닝하고 허브 제제에서 다중 성분, 다중 표적 및 다중 경로 작용의 시너지 메커니즘을 밝히는 데 사용됩니다. 본 연구에서는 복합-표적-경로-질병 네트워크를 구축하여 RD에 대해 새로 합성된 티아졸론 유도체의 잠재적 메커니즘을 체계적으로 조사하기 위해 네트워크 약리학적 접근 방식을 적용했습니다. 본 연구에서는 인간 횡문근육종 RD 세포의 증식에 대한 13가지 티아졸론 유도체의 억제 효과를 체계적으로 평가하였다. 구조적 특징을 기반으로 구조-활성 관계(SAR) 분석을 수행했습니다. 모든 화합물은 다양한 정도의 항증식 활성을 나타냈으며, 화합물 m은 가장 강력한 억제를 보여 세포 생존율을 대조군의 21.7%로 감소시켰습니다. RD 세포와 HepG2 세포에 100μM을 적용했을 때, RD 세포의 생존율은 HepG2 세포에 비해 유의하게 낮았으며, 이는 화합물 m이 고농도에서도 HepG2 세...

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공개 사항

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저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

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이 간행물에 보고된 연구는 상하이 체육 대학(2025STD004)의 연구 프로젝트의 지원을 받았습니다.

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재료

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FBS예센40130ES76세포 배양 배지에 흔히 포함된 보조제로, 세포 증식을 위한 필수 성장 인자, 호르몬, 영양소를 제공합니다.
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참고문헌

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