방법 논문

병원체 관련 분자 패턴에 의해 유발된 부고고환염의 마우스 모델

DOI:

10.3791/69534

⸱

2025년 12월 12일

 ,  ,  , 
1Department of Biophysics and Pharmacology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 2Department of Structural and Functional Biology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 3Department of Pharmacology, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기서는 쥐의 초기 구간(간질성 주사)과 꼬리부고(혈관 내 주사)에서 염증 자극을 유도하는 두 가지 뚜렷한 외과적 주사 모델을 설명한다. 이 방법들은 부고고의 다양한 부위에서 특정 부위 반응을 연구할 수 있게 합니다.

초록

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부고환염은 외래 비뇨기과 클리닉에서 매우 흔한 질환이며 남성 불임과 관련된 요인입니다. 성병균과 흔한 요로병원체를 포함한 세균 감염은 부고고환염의 가장 흔한 원인입니다. 그럼에도 불구하고, 세균성 부고고환염의 발병, 자연사, 결과에 대한 병태생리학적 기전은 여전히 잘 이해되지 않았습니다. 이와 관련해, 설치류 모델은 다양한 염증성 또는 감염성 자극에 직면했을 때 부고고의 기전적 반응을 조사하는 데 매우 유용한 도구입니다. 쥐와 쥐를 대상으로 한 연구에서는 각각 그람 음성 박테리아와 그람 양성 박테리아의 지포다당류(LPS)와 리포테이코산(LTA)과 같은 박테리아 유래 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)이 부고상에서 급성 염증을 유발한다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 염증 반응의 심각도는 영향을 받는 부고환 부위에 따라 다르며, 정자 수치가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다. 여기서는 초기 마디의 간질부(interstitial copartment) 또는 정관의 하강구획에 PAMPs를 주입하여 쥐에서 부고환염을 유도하는 두 가지 뚜렷한 외과적 접근법을 상세히 설명하여, 부고체 근위 및 원위 부위의 염증 반응을 조사할 수 있게 합니다. 이러한 부고고환염 실험 모델은 침입 병원체에 대한 부고환 반응 기전 이해를 촉진하고, 부고환염이 남성 생식력에 미치는 영향을 완화하는 치료 개입의 새로운 길을 열어줄 것으로 기대됩니다.

서론

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부고환은 원심 관과 정관을 연결하는 단일 고복잡한 세관으로 구성된 점막 남성 생식기입니다. 부고환은 정자의 성숙(정자의 운동성과 수정 능력 획득), 농축, 운반, 저장, 사정 전까지의 보호에 필수적이다 1,2. 고전적으로 설치류 부고지는 네 개의 해부학적 영역으로 나뉩니다: 초기 마디, 캡, 코퍼스, 그리고 꼬리1(그림 1). 더 나아가, 부고고의 각 영역은 간질적 결합 중격으로 구분된 추가 마디로 나눌 수 있어, 쥐 부고환3에 10개의 마디가 존재함을 나타냅니다(그림 1).

부고환의 면역생물학은 면역 조절 이상과 남성 불임 간의 연관성으로 인해 연구 분야가 점점 확장되고있습니다. 지난 20년간의 연구들은 부고환이 면역계의 다양한 구성 요소로 구성되어 있음을 밝혀냈습니다. 예를 들어, 거주 면역 세포 유형(예: 단핵 식세포 및 림프구)과 병원체 인식 수용체(PRR, 예: 톨 유사 수용체(TLRs), NOD 유사 수용체)는 여러 비면역 및 면역 세포 유형에서 발현되며, 이들은 함께 동적인 영역 특이적 부고상 미세환경을 형성합니다. 6, 7, 8, 9. 이 부고환 면역 구성 요소들은 부고환이 면역성 정자에 대한 면역 내성을 조정하는 동시에 상승하는 요도 감염 및 기타 유해 자극에 대한 면역 반응을 빠르게 유도하는 이중 능력에 중요한 역할을 합니다 4,10. 부고환의 이 복잡한 면역 균형에 영향을 미치는 요인들은 부고환 기능에 해로울 수 있어 남성 생식력에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 추가 조사가 필요합니다.

이 맥락에서 부고환의 염증성 질환, 즉 부고환염은 모든 연령대 남성에게 매우 흔하며, 남성 불임과 불임의 중요한 원인입니다 4,11,12. 부고환염은 18세에서 50세 남성 남성 비뇨기과 진단 중 다섯 번째로 흔하며, 미국에서만 연간 약 60만 건(약 4.13건)이 발생합니다. 비뇨생식기 병원체(예: 대장균)나 성병(예: 클라미디아 트라코마티스)에 의한 상행성 관감염이 부고고환염의 가장 흔한 원인입니다 4,14. 대부분의 부고환염 환자는 고리부고근에서 통증을 경험하지만 부부고위 부위에서는 덜 드물게 통증을 경험하여, 부고고가 염증 자극에 대해 부위별 반응을 유발할 수 있는 임상적 함의를 강조합니다10. 부고환염은 정자 농도 및 운동성 등 정액 지표의 심각한 악화를 초래할 수 있으며, 급성기에는 백혈구정자증이 심하게 나타나는 4,12,15. 특히, 성공적인 약물 치료와 증상 완화에도 불구하고 상당수의 부고환염 환자들이 지속적인 소정자증 또는 무정자증을 앓고 있습니다16,17. 부고환염 결과가 정자 질에 미치는 장기적 영향의 기전은 아직 잘 알려져 있지 않습니다.

인간의 급성 부고체 생검은 드물며, 부고체 생검은 병원체가 천자를 통해 통제되지 않고 확산될 위험 때문에 금기되어 패혈증과 장기 손상, 그리고 관 파열로 인한 정자 누출4. 따라서 부고환염의 동물 모델은 질병 기전을 조사하는 데 유용한 도구가 되어 염증 반응과 결과를 평가할 수 있게 한다 4,12. 이와 관련해, 설치류(쥐와 쥐)는 통제된 실험 환경에서 부고환염을 연구하는 데 가장 흔한 모델 생물입니다 4,12. 세균성 부고고환염의 설치류 모델은 병원체의 유형(예: 요로병원성 대장균 및 C. trachomatis), 감염 경로(예: 역행성 관주사 및 간질주사), 감염 국소(예: 초기 구간과 고부 부고밀), 그리고 주사 후 시간적 경과(예: 수시간에서 일일)에 따라 확립되었습니다4,12.

병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)의 사용은 부고환염 연구에 귀중한 도구가 되는데, 이는 TLR과 신호 전달 경로(5,18, 19, 20,21)와 같은 특정 PRR의 활성화를 통해 서로 다른 병원체(예: 박테리아, 바이러스, 곰팡이)와 관련된 다양한 분자가 유발하는 질병의 병태생리학적 기전을 조사할 수 있게 해줍니다 . 예를 들어, 그람 음성 및 그람 양성 박테리아의 세포벽에서 유래한 PAMPs, 예를 들어 지포다당류(LPS; TLR4 작용제) 및 리포테이코산(LTA; TLR2/TLR6 작용제)는 각각 정맥 주사, 복강내 투여, 또는 부고상 부고체 부위에 직접 주사하는 등 여러 경로로 부고환염을 유도하는 데 사용되었습니다. 이러한 조건에서 LPS와 LTA 모두 쥐와 마우스의 부고상에서 염증 반응을 유도하는 것으로 나타났으며, 이는 특정 염증 매개체 하위 집합의 조절과 영역 및 시간대에 특이적인 면역 세포 모집과 연관되어 있습니다19,20. 특히, 쥐의 초기 분절 간질부나 정관의 하강구획에서 마우다 부고환염에 대한 PAMPs의 부위특이적 투여는 최근 다양한 염증 자극에 대한 부고상근의 근위 및 원위 반응을 조사하는 관련 모델로 부상했으며, 이는 장기의 다양한 면역 환경과 그것이 질병 결과에 미치는 기여를 이해하는 틀을 제공합니다. 18, 19.

여기서는 쥐의 부고환 부고환(초기 마디)과 꼬리 부고환(cauda epididymidis)에 직접 염증 자극을 유도하기 위한 두 가지 실험 프로토콜을 제시하는데, 각각 간질성 및 역행성 혈관 내 주사 경로를 사용합니다. 이러한 다양한 접근법을 결합하면 PAMPs의 국소적 전달과 염증 시 부고환의 반대 부위 평가가 가능합니다.

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프로토콜

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모든 동물 실험은 미국 국립보건원(NIH)과 동물실험통제위원회(CONCEA, 브라질)에 따라 수행되었습니다. 절차적 승인은 실험동물 사용 윤리 위원회(CEUA-IBB/UNESP, 브라질; 프로토콜 번호: 6272050320; 2269040625)에서 승인되었습니다. 이 연구들은 성체 C57BL/6 수컷 마우스(90-120일)를 사용했습니다. 이 연구에 사용된 시약과 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 부고환 초기 구간에 간질성 주입

  1. 마우스 수술 전 준비
    1. 케타민/자일라진(60/20 mg/kg, ip.)으로 전신 마취를 유도합니다. (기관에서 승인한 프로토콜을 따르면) 마취 시에는 쥐를 수술 부위에 누운 자세로 눕히세요.
      참고: 절개 전에 발가락을 단단히 집어 페달 반사가 없도록 하세요. 흡입 마취제(예: 이소플루란)는 케타민/자일라진을 대체하는 데 사용할 수 있습니다.
    2. 전기 트리머 펜 모양을 사용해 쥐 복부의 삼분법을 만드세요(그림 2A).
    3. 멸균 면에 클로르헥시딘 0.25% (v/v)를 적신 상태로 복부 무균을 시행합니다.
  2. 초기 구획의 간질부에 주입
    1. 15 사이즈 메스를 사용해 복벽 오른쪽에 ~~4mm 수직 절개를 부드럽게 만듭니다(그림 2A).
      참고: 포피선을 조심하세요.
    2. 각진 둔한 끝의 수술용 겸자를 사용해 피부를 부드럽게 분리합니다. 15번 메스를 사용해 복벽 첫 절개 부위에 ~~4mm 수직 절개를 부드럽게 합니다.
    3. 복부 공간의 부고환과 고환을 조심스럽게 들어 올리고 음낭 오른쪽을 밀어내세요.
      참고: 다음 절차를 원활하게 하려면 헤드밴드 확대경 또는 입체 현미경을 사용하세요.
    4. 곡선 수술용 겸자를 사용해 부고체 백색 지방 조직(eWAT)을 조심스럽게 당겨 부고고의 초기 구간을 국소화합니다. eWAT를 사용해 절개 부위의 초기 구간을 부드럽게 노출시킵니다(그림 2A).
    5. 주입액이 미리 적재된 해밀턴 주사기를 초기 세그먼트 #1과 약 90° 평행한 각도로 위치시킵니다. 바늘 베벨이 아래로 향한 상태로 조심스럽게 간질 공간에 삽입하세요(그림 2A 및 보조 그림 1).
      참고: 부고환관을 뚫지 않도록 주의하세요; 바늘을 기울이지 마세요.
    6. 바늘 삽입부 부위에 곡선 수술용 겸자를 위치시키고, 부고체 캡슐과 바늘을 부드럽게 집어 넣으세요. 주사기 플런저를 천천히 내리면서 모든 자극 용액이 배출될 때까지 합니다(그림 2A).
      참고: 최대 주입량: 10 μL.
    7. 만곡형 수술용 겸자를 제자리에 둔 채 조심스럽게 바늘을 제거하세요. ~30초 후에 수술 곡선 겸자를 제거합니다.
    8. eWAT를 사용해 조직을 부드럽게 복강으로 되돌려 넣으세요.
      참고: 초기 세그먼트는 핀치하지 말고 eWAT만 핀치하세요.
    9. 복막을 국소화하고 바늘 홀더와 5/0 사이즈 수술용 봉합사로 두 개의 봉합을 합니다(보완 그림 1).
      참고: 복막 절개 부위가 닫혔는지 확인하세요; 필요하면 한 땀 더 뜨세요.
    10. 바늘 홀더와 5/0 사이즈 수술용 봉합사로 피부 절개 부위를 두 개의 봉합사로 봉합합니다(그림 2A).
    11. 왼쪽에 간질성 주사를 하기 위해 1.2.1-1.2.10 단계를 반복하세요.
  3. 수술 후 관리
    1. 수술 후 쥐를 관찰하여 적절한 회복을 확인하세요. 수술 후 쥐는 케이지 내에서 움직임이 느려지며, 약 12-24시간 후에는 정상 행동으로 돌아올 것으로 예상됩니다.

2. 고부고근에 혈관 내 주사

  1. 마우스 수술 전 준비
    1. 케타민/자일라진(60/20 mg/kg, 내장 용량)으로 전신마취를 유도합니다. 마취 시에는 쥐를 수술 부위에 누운 자세로 눕히세요.
      참고: 절개 전에 발가락을 단단히 집어 페달 반사가 없도록 하세요. 흡입 마취제(예: 이소플루란)는 케타민/자일라진을 대체하는 데 사용할 수 있습니다.
    2. 검지와 엄지를 음낭 아래에 대어 고환과 부고환의 위치를 확인하세요. 필요하다면 복부 옆면을 음낭 쪽으로 조심스럽게 마사지하여 고환과 부고환을 음낭 내에 위치시키세요.
    3. 전기 트리머 펜 모양을 사용해 쥐 음낭의 삼각체를 만드세요(그림 3A).
    4. 클로르헥시딘 0.25% (v/v)를 입힌 멸균 면으로 음낭 무균을 시행합니다.
  2. 정관의 하강구실에 역행성 주사를 하면 꼬리부고지 부고근 쪽으로 향합니다
    참고: 다음 절차를 원활하게 하려면 헤드밴드 확대경 또는 입체 현미경을 사용하세요.
    1. 검지와 엄지로 음낭 아래에 위치시키고, 음낭 피부를 부드럽게 늘린 상태로 하며, 크기 15의 메스로 음낭 내측 부분에 ~2mm 수직 절개를 부드럽게 하여 피부, 튜니카 다르토스, 외부 정막막을 절단합니다(그림 3A).
    2. 검지로 왼쪽 고환과 부고환을 부드럽게 복부 쪽으로 옮기고, 오른쪽 고환과 부고환은 음낭 안에 두세요.
    3. 검지와 엄지로 오른쪽 고환과 부고환 아래에 위치해 음낭 피부를 부드럽게 늘린 채, 내정막에 있는 각진 둔끝 수술용 겸자를 조심스럽게 열고 닫아 내부 정막과 질 튜닉을 끊을 때까지 반복합니다.
    4. 검지와 엄지의 압력을 풀어주세요. 질 튜닉의 입구를 통해 각진 수술용 겸자를 음낭 밑부분 쪽으로 삽입합니다. 원위 부고체 지방을 조심스럽게 당겨 고목부고리를 국소화하세요.
    5. 정관을 국소화하고 직선 수술용 겸자를 정관에 위치시킵니다. 정관에서는 불독 핀셋 클램프를 위치시키고, 완측부고와 불독 핀셋 사이에 있어야 하는 직선 수술용 겸자를 열 수 있는 충분한 공간을 유지하세요(필요 시 정관에 손상을 주지 않도록 직선 수술용 겸자 개방을 제한하세요)(그림 3A).
    6. 주입액이 미리 적재된 해밀턴 주사기를 정관과 약 10-15° 평행한 각도로 위치시키고, 바늘 베벨을 위로 향해 삽입합니다(그림 3A 및 보조 그림 1).
    7. 직선 수술용 겸자를 눌러 정관을 느슨하게 한 후, 주사기 플런저를 천천히 내리면서 모든 자극액이 배출될 때까지 합니다(그림 3A).
      참고: 최대 주입량: 10 μL.
    8. 수술용 겸자를 제거하세요. 굽은 수술용 겸자를 바늘 삽입부 부위에 위치시키고, 부드럽게 꼬집은 후 조심스럽게 바늘을 제거합니다.
    9. ~30초 후, 수술 곡선 겸자와 불독 핀셋 클램프를 제거하세요. 정관을 부드럽게 음낭으로 되돌려 넣으세요.
    10. 질 튜닉을 국소화하고 바늘 홀더와 5/0 사이즈 수술용 봉합사로 한 땀을 봉합합니다(보조 그림 1).
      참고: 질 튜닉의 절개 부위가 닫혔는지 확인하세요; 필요하면 한 땀 더 뜨세요.
    11. 검지로 오른쪽 고환과 부고환을 부드럽게 복부 쪽으로 옮기고, 왼쪽 고환과 부고환은 음낭에 위치시킵니다.
    12. 왼쪽에 혈관 내 주사를 하기 위해 2.2.3-2.10 단계를 반복합니다.
    13. 바늘 홀더와 5/0 사이즈 수술용 봉합사로 피부 절개를 두 개의 봉합사로 봉합합니다(그림 3A).
  3. 수술 후 관리
    1. 수술 후 쥐를 관찰하여 적절한 회복을 확인하세요. 수술 후 쥐는 케이지 내에서 움직임이 느려지며, 약 12-24시간 후에는 정상 행동으로 돌아올 것으로 예상됩니다.

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결과

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여기서는 쥐에서 초기 구간(간질성 주사)과 꼬리부고(혈관내 주사)의 염증 자극에 대한 두 가지 뚜렷한 외과적 주사 모델을 기술합니다. 전자는 근위 부고간에서 염증 반응을 유발하고, 후자는 원위 부고환에서 염증 반응을 유발합니다.

간질성 주사는 복부에 절개를 통해 시행되며, 쥐의 고환과 부고환을 음낭에서 서혜관을 통해 복부로 이동시킬 수 있는 가능성을 활용합니다. 절개 부위의 초기 마디를 조심스럽게 노출한 후, 부고환의 첫 번째 마디(마그나 #1)의 간질 공간에 주입을 시행합니다(그림 2A 및 보완 그림 1). Blue Evans 염료를 사용한 주입 용액은 주입 후 최대 30분간 마우스 부고지 #1 구간에 주로 제한되어 관찰되었으며, 삽입 물질의 게이트 역할을 하는 간질성 격막의 역...

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토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기서는 쥐에서 부위특이적 부고고체염을 유도하기 위한 두 가지 뚜렷한 외과적 주사 절차를 제시합니다. 이들은 간질성 주사 를 통한 초기 분절 또는 역행성 혈관 내 주사 를 통한 꼬리 부고환염을 특이적으로 표적으로 하는 부고고환염 실험 모델을 수행하는 데 사용됩니다. 상세하고 시각적인 가이드는 이러한 프로토콜의 명확성과 접근성을 높여 재현성을 높이고자 합니다.

부고체 관의 직경은 근위부에서 원위 부위로 크게 증가하며, 관과 그 결합 중격은 상승하는 세균 감염에 대한 물리적 장벽 역할을 합니다22,23. 연구들은 역행성 하강관 감염이나 PAMPs와 같은 다른 염증 자극이 부고환 영역 간에 뚜렷한 반응을 유도하는 것으로 일관되게 입증하며, 꼬리 부고환은 강력한 면역세포 모집(예: 단핵 식세...

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공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 이해 상충이 없다고 선언한다.

감사의 글

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저자들은 조직병리학적 평가에 대한 기술 지원을 제공해 준 María Angélica Spadella와 Rosa Maria dos Santos Sabatini, Marília 의과대학, 그리고 IBB/UNESP 형태학 부문 구조 및 기능 세포생물학과에 감사를 표합니다. 헬리오 쿠시마와 파울로 미오니, IBB/UNESP 생물물리학 및 약리학과, 기술 지원에 감사드립니다. 나탈리아 칼릭스토 미란다 산토스와 베아트리스 레젠데 산토스, IBB/UNESP 생물물리학 및 약리학과, 촬영 지원에 감사드립니다. 상파울루 연구 재단(FAPESP, #2021/04746-3 및 #2021/06718-7)의 지원을 받아; 부분적으로는 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, #88887.657630/2021-00)에 의해 작성되었습니다; Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ, #303616/2022-9; 311179/2016-9).

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
각진 둔끝 수술용 겸자;본터xtycga1012
각진 수술용 겸자본터PWGHVV1012
블루 에반스 해법시그마-올드리치E2129
불독 핀셋 클램프 & nbsp;본터JTKPQS1012
클로르헥시딘리오쿠&아큐트; 마이카리오헥스 0.25%
곡선 수술용 겸자본터506e6e1012
전기 트리머 펜 모양--
해밀턴 주사기해밀턴80400
헤드밴드 확대경  옵티비저-
케타민벤코 동물 건강케탈렉스
LPS  대장균 055:B55에서인비보젠TLRL-pb5lps
황색포도상구균에서 나오는 LTA인비보젠tlrl-pslta
바늘 홀더본터8pihbf1012
5/0 수술 봉합사 사이즈샬론 메디컬N550CTI20
멸균 생리식염수--
직선 수술용 겸자본터ejaiuz1012
자일라진신텍실라진

참고문헌

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