Research Article

골관절염 약물 표적 식별을 위한 멘델 무작위화 전사체학 및 네트워크 약리학

DOI:

10.3791/69569

⸱

January 23rd, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

우리는 멘델 무작위화, 전사체 분석, 네트워크 약리학을 통합하여 골관절염 후보 약물 표적을 체계적으로 규명하는 방법론적 프로토콜을 제시합니다. 이 접근법은 공개된 데이터와 계산 도구를 활용하여 유전, 발현, 상호작용 증거를 통해 표적의 우선순위를 지정할 수 있게 합니다.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 글은 멘델 무작위화(MR), 전사체 분석, 네트워크 약리학을 결합하여 골관절염(OA)의 잠재적 치료 표적을 식별하고 우선순위를 정하는 통합 방법론을 설명합니다. 이 프로토콜은 연구자들이 이 다중 모달 파이프라인을 구현하여 OA에 대한 약물 재활용과 새로운 치료 개입 개발을 연구하는 데 지침을 제공하기 위해 설계되었습니다. 방법론적 틀은 다섯 단계의 순차적 단계로 구성되어 있습니다: 첫째, 골관절염과 관련된 추정 인과 혈장 단백질을 식별하기 위해 2표본 MR을 사용하는 MR 분석 파이프라인, 이어서 인과 방향성과 잠재적 비표적 효과를 평가하기 위한 스티거 필터링 및 현상 전반 연관 스캔; 둘째, RNA-seq 데이터를 통합하여 후보 단백질 표적을 식별하고 정제하는 전사체 시퀀싱 워크플로우; 셋째, MR과 전사체 결과를 통합하여 후보 단백질 우선순위를 정하는 통합 전략; 넷째, 네트워크 약리학 및 분자 도킹 절차로, 단백질-단백질 상호작용 네트워크 구축, 기능 농도 분석, 분자 도킹을 포함하여 리간드-표적 상호작용을 탐구합니다; 다섯째, 의도된 적용으로, 잠재적 치료적 관련성을 가진 후보 화합물과 천연 제품의 우선순위 지정에 중점을 둡니다. 워크플로우를 구분된 분석 단계로 조직함으로써, 이 프레임워크는 유전적 및 전사체 발견에서 계산적 약물 표적 평가로 전환할 수 있는 재현 가능한 접근법을 제공하며, 구체적인 실험 결과를 제시하지 않습니다. 이 방법론은 공개적으로 접근 가능한 데이터셋과 계산 도구를 사용하여 OA 치료제에 대한 체계적이고 가설 중심적인 연구를 용이하게 합니다.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

골관절염(OA)은 연골의 점진적 악화, 연골하 뼈의 변화, 그리고 과도한 뼈 성장이 특징입니다1. 현재 전 세계적으로 장애와 경제적 부담의 주요 원인이되었습니다. 현재 치료법은 주로 통증과 염증을 완화하기 위해 스테로이드 또는 비스테로이드 항염증제(NSAIDs)를 사용합니다. 하지만 NSAIDs는 종종 위장관 및 심혈관계에서 바람직하지 않은 부작용을 일으킵니다. 관절 치환 수술은 대안이 되지만, 약 3분의 1의 환자가 유의미한 통증 완화나 기능 개선을 경험하지 못합니다. OA의 분자 기전에 대한 이해가 깊어짐에 따라, 여러 잠재적 치료 표적이 등장하여 보다 정밀하고 개인화된 치료가 가능해졌습니다5. 생물학적 과정에서 인간 단백질의 중요한 역할을 고려할 때, 이들은 OA 약물 개발의 핵심 후보군입니다. Nelson 등은 유전적으로 지지된 표적을 선택하는 것이 임상 개발 중 약물의 높은 실패율 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했습니다.

멘델 무작위화(MR)는 유전체 전체 연관 연구(GWAS)의 단일 염기다형성(SNP)을 도구적 변수로 사용하여 노출과 결과 간의 인과관계를 추론하는 유전학적 접근법입니다. 관찰 연구와 비교할 때, MR은 수정 시점의 무작위 유전자형 조합을 활용하여 혼란을 줄이고 인과관계를 역전시킵니다. 민감도 분석은 다유전자 다면형성을 설명하여 인과관계를 근사적으로 추론할 수 있게 합니다. 이러한 강점 덕분에 MR은 다발성 경화증과 류머티스 관절염과 같은 질환의 치료 표적을 식별하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 그러나 MR 기반 예측은 여전히 실험적 검증이 필요하며, 이는 전사체 분석을 통해 주요 질병 관련 유전자를 우선순위로 정할 수 있습니다.

네트워크 약리학은 시스템 생물학과계산 도구를 결합한 학제간 접근법으로, 질병이 단일 유전자 돌연변이보다는 생물학적 네트워크의 교란에서 비롯되는 경우가 많다고 제안합니다12. 이 방법은 약물-질병 데이터베이스를 분석하여 다성분 약물 분석과 치료 표적 예측을 시스템 수준에서 가능하게 합니다. 이 프레임워크의 핵심 요소인 분자 도킹은 약물과 표적 간의 결합 친화성을 시뮬레이션하여 약물 적합성을 평가합니다. 이러한 발전에도 불구하고, OA에 대해 MR과 네트워크 약리학을 통합한 연구는 거의 없습니다.

이 글은 MR, 전사체 분석, 네트워크 약리학을 통합하여 혈장 단백질을 OA의 유효한 치료 표적으로 식별하는 프로토콜을 제시합니다. 목표는 원인 단백질을 식별하는 것뿐만 아니라, 계산 분석을 통해 후보 치료용 화합물을 우선순위를 정하는 것입니다.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

우리는 난창대학교 제1부속병원 생의학 연구 윤리 위원회로부터 윤리적 승인과 사전 동의를 받았습니다. 윤리 번호: (2025) CDYFYYLK(08-007).

MR 분석

데이터 리트리버
혈장 pQTL 데이터는 Zheng 등이 연구한 연구에서 얻었으며, 이 연구는 5개의 GWAS 데이터셋15, 16, 17, 18, 19를 통합했으며, Ferkingstad 등은 연구에서 수집되었습니다. 데이터 포함 기준은 다음과 같았습니다: (i) 유전체 유의한 연관성(p < 5 × 10⁻⁸); 그리고 (ii) 골관절염의 잠재적 치료 표적으로서의 혈장 단백질. 연구 설계는 그림 1에 요약되어 있습니다. 첫째, IEU OpenGWAS 데이터와 Zheng14 및 Ferkingstad20(보충표 S1 및 보조표 S2)의 혈장 pQTL 데이터를 사용하여 후보 치료 표를 확인하였습니다. 그 후 스타이거 필터링과 표현형 스캐닝을 통해 결과의 견고성을 검증하였습니다. IEU OpenGWAS(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)는 고관절 또는 무릎 골관절 과격증(n = 417,596), 무릎 골관절 과잉 증후군(n = 403,124), 고관절 골골관절 (n = 393,873)21의 요약 통계 획득에 사용되었습니다.

SNP 필터링 명령어

전체 유전체 유의성을 가진 SNP(p < 5 × 10⁻⁸)는 MR 분석 전에 응집 과정(r² < 0.001, F-통계량 > 10, 윈도우 크기 = 10,000 kb)을 거쳤습니다.

MR 분석

잠재적 약물 표적을 조사하기 위해 MR 분석을 수행했으며, 혈장 단백질을 노출 대상으로 하고 OA를 결과물로 사용하여 R(v4.3.1)의 "TwoSampleMR" 패키지를 통해 구현했습니다. 단백질에 대해 단일 pQTL만 사용할 수 있을 때는 Wald 비율이 사용되었고; 그렇지 않으면 역분산 가중 MR(MR-IVW)을 적용한 후 이질성 및 다면형성 평가가 진행되었습니다. 본페로니 보정은 단백질 우선순위 결정에 대해 p < 5.63 × 10⁻⁵의 임계값을 적용했습니다.

슈타이거 필터링과 표현형 스캐닝

역인과관계를 평가하기 위해 우리는 슈타이거 필터링을 수행했다. "TRUE" 결과가 p < 0.05임을 나타내면 역인과관계가 없음을 나타냈다. 표현형 스캐닝은 LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 를 사용하여 pQTLs와 다른 형질의 연관성을 조사하였습니다. 임계값은 R² = 0.1과 ±500,000 염기쌍 창이었습니다. pQTLs는 다음 두 가지 조건을 모두 충족하는 pQTLs에 다면성 효과가 부여되었습니다: (i) 유전체 유의한 연관성(p < 5 × 10⁻⁸), (ii) 알려진 OA 위험 인자와의 연관성.

현상 전체 연관 연구

유전자 다면형성과 표적외 효과를 고려하여, 우리는 AstraZeneca PheWAS 포털(https://azphewas.com/)을 사용하여 표현형 전역 연관 연구(PheWAS)를 수행했으며, 이 포털에는 약 450,000명의 영국 바이오뱅크 참가자로부터 15,500개의 이진 표현형과 1,500개의 연속 표현형이 포함되어 있습니다23. 임계값은 오탐을 최소화하기 위해 기본값으로 설정되었습니다.

단백질 - 단백질 상호작용(PPI) 네트워크

MR으로 확인된 잠재적 단백질 표적 간 상호작용을 시각화하기 위해, 단백질-단백질 상호작용 분석과 결과 시각화에 GeneMANIA(https://genemania.org/)를 사용했습니다.

농축 분석

생물학적 관련성을 조사하기 위해 https://www.bioinformatics.com.cn 의 생물정보학 도구를 활용한 풍부한 분석을 수행하여 데이터 분석 및 시각화를 수행했습니다.

전사체 워크플로우

총 RNA는 제조사 지침에 따라 RNA 추출 시약 키트를 사용해 추출했습니다. RNA 품질은 자동 RNA 품질 평가 시스템을 사용하여 평가되었으며; RIN ≥7.0 샘플만 사용되었습니다. 품질은 RNase 없는 아가로스 겔 전기영동(1.5% 젤)으로 확인되었습니다. 진핵생물 mRNA는 올리고(dT) 비드를 사용해 농축되었고; 원핵생물 mRNA는 RNA 제거 자기 키트를 사용하여 농축되었습니다. mRNA는 분절(200-700 nt)되어 RNA 라이브러리 프렙 키트를 사용해 cDNA로 전환되었습니다. cDNA 라이브러리는 엔드 복구, A-tailed, 어댑터 연결, DNA 정제 자기 비드(1.0×)로 정제, PCR 증폭 처리되었습니다. 시퀀싱은 고처리량의 차세대 시퀀싱 플랫폼에서 수행되었습니다. 차등 발현 유전자는 log₂FC > 1로 정의하고 p < 0.05로 조정하였습니다.

네트워크 약리학

표적 단백질에 대한 잠재적 약물을 식별하기 위해 BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25를 사용했습니다. 0.74(LR = 32.5)의 점수 컷오프를 사용하여 알려진 화합물과 예측된 화합물을 선별하였습니다. TCMSP(https://old.tcmsp-e.com/index.php)에서 허브 성분을 추출하여 OB > 30%, DL > 0.1826으로 필터링하였다.

분자 도킹

분자 도킹을 통해 결합 상호작용을 평가하였습니다. 단백질 구조는 PDB에서 추출되었다(https://www.rcsb.org/). UCSF 키메라는 리간드와 용매를 제거하여 구조를 전처리하는 데 사용되었습니다. AutoDock Tools를 사용해 가스티거 요금을 계산하고 박스 중심과 크기를 정의했습니다. 약물 구조는 PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)에서 추출하여 유사한 방식으로 전처리되었습니다. 도킹은 AutoDock Vina를 사용해 수행되었습니다. 상자 크기는 목표에 따라 달랐다. 결합 친화도를 계산하고 UCSF 키메라에서 결과를 시각화하였습니다.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

골관절염 원인 단백질을 프로테옴에서 선별하기

Zheng 등의 연구에서 얻은 혈장 pQTL 데이터를 이용한 멘델 무작위화(MR) 분석에서 Bonferroni 유의치 기준(P < 5.63 × 10⁻⁵)을 충족하는 단백질-무릎 또는 고관절 OA 연관성 6개, 단백질-무릎 OA 연관성 1개, 단백질-고관절 고관절 연관성 4개가 확인되었습니다(표 1 및 그림 2A-C). EGF를 포함한 섬유형 세포외 기질 단백질 1(EFEMP1) 혈장 수치 증가 (OR = 0.83; 95% 신뢰구간, 0.77-0.90; P = 3.35 × 10⁻⁶), 신경내분비 전환효소 1(PCSK1) (OR = 0.96; 9...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 방법은 골관절염(OA)과 관련된 잠재적 단백질을 예측하는 데 사용된 2표본 MR 분석법으로, OA 환자의 혈액 샘플 시퀀싱 검증과 네트워크 약리학을 통해 OA의 약물 표적을 예측하는 데 활용되었습니다. 우리는 혈장 단백질체학 데이터와 OA에 대한 GWAS 데이터를 활용하여 2표본 MR 분석을 수행했으며, EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM1, ISLR2, SEMA3G, SPOCK2, LRIG3, TMEM190, CRYZ, KNG1, OMG, DDX19A, MAPK3, PTPN9, USP8, DDX19B, PROC, ITIH1 등 OA와 관련된 19가지 단백질을 확인하였습니다. MR 결과의 방향을 검증하기 위해 슈타이거 필터링 분석도 도입되었습니다. 이후 OA에 영향을 줄 수 있는 네 가지 단백질(EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM1)을 다른 경로를 통해 배제하는 표현형 검사가 실시되었습니다. 또한 pheWAS 분석을 통해 치료 단백질이 다른 형...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 서로 상반되는 이해관계를 선언할 필요가 없습니다.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 프로젝트는 장시성 보건위원회 과학기술계획 프로젝트(202610930)와 강시성 중의학 과학기술계획 프로젝트(2025022398)의 지원을 받았습니다.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
애질런트 2100 바이오분석기애질런트 테크놀로지스G2939AA자동 RNA 품질 평가 시스템
오토독 비나스크립스 연구소Vina 1.1.2계산 분자 도킹을 위한 오픈 소스 명령줄 소프트웨어
일루미나 노바세쿼터 6000 플랫폼일루미나SY-415-1001고처리량 차세대 시퀀싱 플랫폼
NEBNext 울트라 RNA 라이브러리 준비 키트뉴잉글랜드 바이오랩스NEB #E7770농축된 mRNA를 분해 전사하여 cDNA로 전환합니다
리보-제로 자기 키트진앙MRZH11124rRNA를 제거하세요
트리졸 시약 키트인비트로젠AM9738총 RNA 추출
UCSF 키메라캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스키메라-알파-윈64분자 시각화 및 구조 분석 소프트웨어.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sirong, S., et al. Effects of tetrahedral framework nucleic acid/wogonin complexes on osteoarthritis. Bone Res. 8 (6), 6(2020).
  2. Glyn-Jones, S., et al. Osteoarthritis. Lancet. 386 (9991), 376-387 (2015).
  3. Bindu, S., Mazumder, S., Bandyopadhyay, U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 180, 114147(2020).
  4. Costello, C. A., et al. Association between epidemiological factors and nonresponders to total joint replacement surgery in primary osteoarthritis patients. J Arthroplasty. 36 (5), 1502-1510.e5 (2021).
  5. Cho, Y., et al. Disease-modifying therapeutic strategies in osteoarthritis: current status and future directions. Exp Mol Med. 53 (11), 1689-1696 (2021).
  6. Nelson, M. R., et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet. 47 (8), 856-860 (2015).
  7. Reay, W. R., Cairns, M. J. Advancing the use of genome-wide association studies for drug repurposing. Nat Rev Genet. 22 (10), 658-671 (2021).
  8. Smith, G. D., Ebrahim, S. Mendelian randomization: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease. Int J Epidemiol. 32 (1), 1-22 (2003).
  9. Lin, J., Zhou, J., Xu, Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 146 (8), 3364-3372 (2023).
  10. Cao, Y., Yang, Y., Hu, Q., Wei, G. Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 21 (1), 616(2023).
  11. Ju, S., et al. Potential therapeutic drug targets and pathways prediction for premature ovarian insufficiency based on network pharmacologic method. J Ethnopharmacol. 304, 116054(2023).
  12. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 4 (11), 682-690 (2008).
  13. Liu, X., et al. Integrating hippocampal metabolomics and network pharmacology deciphers the antidepressant mechanisms of Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 268, 113549(2021).
  14. Zheng, J., et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 52 (10), 1122-1131 (2020).
  15. Suhre, K., et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 8, 14357(2017).
  16. Sun, B. B., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 558 (7708), 73-79 (2018).
  17. Yao, C., et al. Genome-wide mapping of plasma protein QTLs identifies putatively causal genes and pathways for cardiovascular disease. Nat Commun. 9 (1), 3268(2018).
  18. Emilsson, V., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 361 (6404), 769-773 (2018).
  19. Folkersen, L., et al. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 13 (4), e1006706(2017).
  20. Ferkingstad, E., et al. Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease. Nat Genet. 53 (12), 1712-1721 (2021).
  21. Tachmazidou, I., et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 51 (2), 230-236 (2019).
  22. Lin, S. H., Brown, D. W., Machiela, M. J. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium. Cancer Res. 80 (16), 3443-3446 (2020).
  23. Wang, Q., et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature. 597 (7877), 527-532 (2021).
  24. Warde-Farley, D., et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 38 (Web Server issue), W214-W220 (2010).
  25. Kong, X., et al. BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted interactions between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins. Nucleic Acids Res. 51 (Database issue), D1268-D1276 (2023).
  26. Liu, H., Wang, J., Zhou, W., Wang, Y., Yang, L. Systems approaches and polypharmacology for drug discovery from herbal medicines: an example using licorice. J Ethnopharmacol. 146 (3), 773-793 (2013).
  27. Collins, K. H., et al. Adipose tissue is a critical regulator of osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 118 (1), (2021).
  28. Godziuk, K., Hawker, G. A. Obesity and body mass index: past and future considerations in osteoarthritis research. Osteoarthritis Cartilage. 32 (4), 452-459 (2024).
  29. Kohno, H., et al. Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide. J Bone Miner Res. 12 (5), 847-854 (1997).
  30. Binvignat, M., Sellam, J., Berenbaum, F., Felson, D. T. The role of obesity and adipose tissue dysfunction in osteoarthritis pain. Nat Rev Rheumatol. 20, (2024).
  31. D'Angelo, D., De Martino, M., Arra, C., Fusco, A. Emerging role of USP8, HMGA, and non-coding RNAs in pituitary tumorigenesis. Cancers (Basel). 11 (9), (2019).
  32. Islam, M. T., Chen, F., Chen, H. The oncogenic role of ubiquitin-specific peptidase USP8 and its signaling pathways targeting for cancer therapeutics. Arch Biochem Biophys. 701, 108811(2021).
  33. Hunter, D. J., Bierma-Zeinstra, S. Osteoarthritis. Lancet. 393 (10182), 1745-1759 (2019).
  34. Den Hollander, W., et al. Knee and hip articular cartilage have distinct epigenomic landscapes: implications for future cartilage regeneration approaches. Ann Rheum Dis. 73 (12), 2208-2212 (2014).
  35. Han, J., et al. Discovery of novel USP8 inhibitors via ubiquitin-rhodamine-110 fluorometric assay-based high-throughput screening. Bioorg Chem. 101, 103962(2020).
  36. Martineau-Doizé, B., Lai, W. H., Warshawsky, H., Bergeron, J. J. In vivo demonstration of cell types in bone that harbor epidermal growth factor receptors. Endocrinology. 123 (2), 841-858 (1988).
  37. Qin, L., Beier, F. EGFR signaling: friend or foe for cartilage. JBMR Plus. 3 (2), e10177(2019).
  38. Konttinen, Y. T., et al. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 46 (4), 953-960 (2002).
  39. Lecaille, F., Kaleta, J., Brömme, D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev. 102 (12), 4459-4488 (2002).
  40. Huberts, D. H., Van Der Klei, I. J. Moonlighting proteins: an intriguing mode of multitasking. Biochim Biophys Acta. 1803 (4), 520-525 (2010).
  41. Piatigorsky, J. Gene sharing, lens crystallins and speculations on an eye/ear evolutionary relationship. Integr Comp Biol. 43 (4), 492-499 (2003).
  42. Schiavone, N., et al. A conserved AU-rich element in the 3′ untranslated region of BCL-2 mRNA is endowed with a destabilizing function involved in BCL-2 down-regulation during apoptosis. FASEB J. 14 (1), 174-184 (2000).
  43. Papucci, L., et al. Impact of targeting the adenine- and uracil-rich element of BCL-2 mRNA with oligoribonucleotides on apoptosis, cell cycle, and neuronal differentiation in SH-SY5Y cells. Mol Pharmacol. 73 (2), 498-508 (2008).
  44. Banerjee, P., Markande, S., Kalarikkal, M., Joseph, J. Sumoylation modulates the function of DDX19 in mRNA export. J Cell Sci. 135 (4), (2022).
  45. Primorac, D., Stover, M. L., Clark, S. H., Rowe, D. W. Molecular basis of nanomelia, a heritable chondrodystrophy of chicken. Matrix Biol. 14 (4), 297-305 (1994).
  46. Styrkarsdottir, U., et al. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 49 (5), 801-805 (2017).
  47. Kashima, I., et al. Binding of a novel SMG-1-UPF1-eRF1-eRF3 complex to the exon junction complex triggers UPF1 phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 20 (3), 355-367 (2006).
  48. Yamashita, A., et al. SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 23 (9), 1091-1105 (2009).
  49. Hug, N., Cáceres, J. F. The RNA helicase DHX34 activates NMD by promoting a transition from the surveillance to the decay-inducing complex. Cell Rep. 8 (6), 1845-1856 (2014).
  50. Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y., Ohno, S. Human SMG-1 associates with components of the mRNA surveillance complex and regulates nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 15 (17), 2215-2228 (2001).
  51. Campbell, D. J. The kallikrein-kinin system in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 28 (12), 1060-1065 (2001).
  52. Bhoola, K. D., Elson, C. J., Dieppe, P. A. Kinins: key mediators in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol. 31 (8), 509-518 (1992).
  53. Mateos, J., et al. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC-MALDI TOF/TOF. J Proteomics. 75 (10), 2869-2878 (2012).
  54. Pelletier, J. P., et al. Inhibition of subchondral bone resorption in early experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with reduced synthesis of MMP-13 and cathepsin K. Bone. 34 (3), 527-538 (2004).
  55. Vasiljeva, O., et al. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets. Curr Pharm Des. 13 (4), 387-403 (2007).
  56. Zeng, Z., et al. Pelargonidin ameliorates inflammatory response and cartilage degeneration in osteoarthritis via suppressing the NF-κB pathway. Arch Biochem Biophys. 743, 109668(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Mendelian RandomizationTranscriptomic AnalysisNetwork PharmacologyOsteoarthritis Drug TargetsTwo Sample MRRNA SequencingProtein Protein InteractionFunctional EnrichmentMolecular DockingDrug Repurposing

Related Articles