리뷰 논문

우울증과 폐암 진행 사이의 기전적 연관성: 항우울제의 치료적 함의에 대해

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DOI:

10.3791/69574

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2026년 2월 20일

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

이 논문에서

요약

이 내러티브 리뷰는 우울증과 폐암 진행의 생물학적 메커니즘을 탐구하며, 신경내분비 및 면역 경로에 초점을 맞춥니다. 또한 다양한 항우울제 계열의 항종양 잠재력에 대한 증거도 검토합니다. 이러한 상호작용을 이해하는 것은 우울증을 동반하는 폐암 환자의 치료 결과를 개선하기 위한 통합 치료 전략에 도움이 될 수 있습니다.

초록

폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 폐암 환자에서 매우 흔한 우울증은 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라 복잡한 생물학적 경로를 통해 질병 진행과 치료 결과에도 부정적인 영향을 미칩니다. 이전에는 단순한 심리적 반응으로 여겨졌으나, 우울증은 이제 폐암과 양방향 병태생리학적 상호작용을 공유하는 것으로 인식되고 있습니다. 이 내러티브 리뷰는 우울증과 폐암 진행 간의 분자 메커니즘에 관한 최신 증거를 포괄적으로 검토하며, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 교감신경계(SNS)의 조절 이상, 사이토카인 매개 염증, BDNF/TrkB 신호 전달과 관련된 폐-뇌 축에 초점을 맞추고 있습니다. 또한 항우울제가 세포자멸사, 자가포식, 면역 조절에 미치는 영향 등 잠재적 치료적 함의에 대해서도 논의합니다. 주요 연구 결과는 우울증이 만성 스트레스 경로를 통해 종양 진행을 촉진하는 반면, 항우울제는 여러 기전을 통해 이러한 영향을 상쇄할 수 있음을 시사합니다. 이러한 경로를 이해하는 것은 통합 치료 전략에 도움이 되고 우울증이 동반된 폐암의 예후를 개선할 수 있습니다.

서론

폐암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양입니다. 국제암연구기관(IARC)의 최신 통계에 따르면, 2022년 전 세계적으로 폐암으로 인한 신규 확진자 250만 건과 사망자 180만 명이 있었으며, 이는 전 세계 악성 종양으로 인한 신규 확진자 및 사망자 수의 각각 12.4%와 18.7%를 차지했습니다. 폐암은 두 가지 하위 유형으로 분류할 수 있습니다: 소세포폐암(SCLC)과 비소세포폐암(NSCLC). 이 중 비소세포폐암(NSCLC)은 폐암 사례의 약 80%를 차지하며, 대부분의 환자가 진행된 수술이 불가능한2기로 진단됩니다. 따라서 전신 화학요법은 환자의 생존율과 삶의 질 향상을 위한 주요 치료 방법입니다. 최근 몇 년간 표적 치료와 면역치료에서 일부 환자의 생존 기간이 눈에 띄게 늘어났음에도 불구하고, 전반적인 예후는 여전히 좋지 않으며, 치료 내성과 질병 재발이 임상 실무에 큰 도전을 제기하고 있습니다.

우울증은 슬픔, 흥미 상실, 수면 및 식욕 장애 등 일련의 독특한 현상학적 특징을 특징으로 하는 만성 기분 장애로,암 환자들 사이에서 흔한 심리적 고통의 형태입니다. 5. 최근 연구 결과는 암 진단 후 우울증 위험이 다른 질병에 비해 높으며, 이는 암 환자의 사망률 증가로 이어진다는 것을 보여줍니다 6.7. 역학 조사에 따르면 우울증은 모든 암 아형 중 폐암에서 가장 흔한 질환입니다. 암 환자의 우울증 유병률은 약 15%이며, 폐암 환자에서 임상적으로 중요한 우울증 및/또는 불안 증상의 비율이 21%에서 44%까지 유의미하게 높으며, 이는 다른 암 집단의 7%에서 23% 사이보다 훨씬 높습니다8. 우울증 동반 질환은 여러 암에 걸쳐 존재하지만, 폐암은 가장 높은 유병률과 뚜렷한 기전 패턴, 특히 HPA-면역 결합과 관련된 특징을 보인다. 이전 리뷰에서는 신경내분비 조절 장애와 항우울제 항종양 작용을 연결하는 통합적 틀을 제공하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고 우울증과 폐암 진행을 연결하는 분자 메커니즘은 여전히 단편적이고 제대로 통합되지 않고 있습니다.

이 내러티브 리뷰는 우울증 관련 신경내분비 및 면역 변화가 폐암 진행에 미치는 영향에 대한 최신 증거를 종합하고, 항우울제 사용의 기전적 및 치료적 함의를 검토합니다. 우리는 주로 NSCLC와 관련된 전임상 및 임상 증거에 집중하며, 종양 진행을 매개하는 상호 의존적 네트워크를 형성하는 HPA/SNS 축, 염증 신호전달, 폐-뇌 축이라는 세 가지 주요 생물학적 시스템을 탐구합니다. 많은 항우울제가 이러한 신호 경로를 조절하기 때문에, 기분과 종양 조절에 대한 이중 역할이 있을 가능성은 면밀히 검토할 필요가 있습니다. 이러한 양방향 생물학적 연관성을 이해하는 것은 폐암 및 우울증 동반 환자의 치료 결과를 개선하기 위한 통합 치료 접근법을 안내할 수 있습니다.

리뷰 및 관점

이 내러티브 리뷰는 PubMed, Web of Science, Google Scholar에서 시작부터 2025년까지 '우울증', '폐암', '항우울제', 'HPA 축', '교감신경계', '염증', 'BDNF', 'SSRIs', 'SNRIs' 등 다양한 키워드를 사용하여 포괄적인 문헌 검색을 기반으로 했습니다. 기전과 치료 효과를 탐구하는 전임상 및 임상 연구를 모두 포함하였습니다.

1. 우울증과 폐암 예후 간의 임상적 연관성

점점 더 많은 증거가 암 환자의 우울증과 불안이 더 높은의료비와 낮은 암 치료 순응도와 연관되어 있음을 시사합니다10,11. 미국 내 5,055명의 암 환자를 대상으로 한 회고적 데이터 분석에 따르면, 우울증 환자들은 비우울증 환자에 비해 연간 의료 방문, 응급실 방문, 입원 횟수가 유의미하게 높았습니다12. 더 나아가, 우울증과 불안은 환자의 편안함, 삶의 질, 적절한 치료 결정을 내리는 능력에 상당한 영향을 미칠 수 있어 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다 13,14. Chen 등은 우울증이 있는 비소세포폐암 환자가 우울증이 없는 환자에 비해 화학요법 중 건강 관련 삶의 질(HR-QOL) 및 생존율 감소 위험이 더 높다는 것을 발견했습니다(P < 0.01). 폐암 환자를 대상으로 한 여러 전향적 연구(8, 16, 17)는 우울증 점수 상승과 폐암 사망 위험 증가 사이에 통계적으로 유의한 연관성이 있음을 보여주었습니다.

2. 폐암 진행 촉진에 있어 우울증의 생물학적 기전

  1. 신경내분비 축 조절 장애
    만성 심리적 스트레스는 우울증의 핵심 특징으로, 신체의 두 가지 주요 스트레스 반응 시스템인 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 교감신경계(SNS)를 지속적으로 활성화시킵니다17. HPA 축은 주로 글루코코르티코이드(GC)의 분비를 매개합니다. 우울증으로 인한 만성 스트레스 상태에서는 주요 GC인 코티솔 수치가 지속적으로 높게 작용하여 광범위한 면역억제 효과를 발휘합니다. 전임상 연구들은 글루코코르티코이드가 T 림프구와 호중구의 세포자살사를 유도하고 항원 제시 과정을 억제하여 신체의 적응성 항종양 면역 반응을 광범위하게 약화시킬 수 있음을 입증했습니다. 후기 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서는 치료 전 정서적 고통(우울증/불안)을 경험한 사람들이 말초혈중 코티솔 수치가 유의하게 증가했으며, 이는 임상 결과 저하와 밀접한 관련이 있음을 발견했습니다18.
    반면, SNS는 주로 아드레날린(E)과 노르아드레날린(NE)과 같은 카테콜아민의 분비를 매개합니다19. 스트레스 시기에는 SNS가 신체의 경계심과 회복력을 빠르게 높여 스트레스에 대처할 수 있게 합니다; 만성 스트레스 하에서는 SNS의 지속적인 활성화가 종양 미세환경에서 E, NE 및 기타 신경전달물질의 발현 수준을 유의미하게 높입니다. NE/E가 β-아드레날린 수용체에 결합하면, 이는 종양 세포의 증식, 이동 및 침범을 직접 촉진하고, PKA와 MAPK20과 같은 하위 신호 경로를 활성화하여 세포자멸사를 억제할 수 있습니다. 또한 이 신호 전달 경로는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 기타 혈관신생 촉진 인자의 발현을 상향 조절하여 종양의 빠른 성장에 필요한 영양분을 제공할 수 있습니다21.
  2. 염증 반응
    종양의 발생과 진행은 지속적인 증식 신호 전달, 성장 억제 인자의 회피, 혈관형성, 세포 세포자멸사 저항성, 침윤 및 전이 활성화로 특징지어집니다. 산화 스트레스는 전사 인자를 활성화하여 성장 인자, 염증성 사이토카인, 케모카인, 세포 주기 조절 분자, 항염증 분자 등 500개 이상의 다양한 유전자를 발현시킬 수 있습니다. 장기간의 산화 스트레스는 만성 염증을 조절하여 암 진행에 영향을 줄 수 있으며, 이는 산화 스트레스, 만성 염증, 암 사이에 밀접한 관계가 있음을 시사합니다. 대식세포/T 림프구 이론에 따르면, 과도한 염증 반응이 우울증으로 이어질 수 있습니다. 여러 연구 결과는 염증이 우울증의 발생과 발달에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 자살로 사망한 사람들의 말초혈과 뇌척수액에서 선천면역 매개체의 발현이 증가하는 것이 관찰되었으며, 이 매개 물질은 뇌 조직에서도 나타나기도 한다22. 메타분석에서는 주요 우울장애 환자의 말초혈에서 염증성 사이토카인(IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, 용해성 IL-2 수용체, C-반응성 단백질)이 대조군에 비해 높게 나타났습니다. 종단 인구 연구에서 높은 CRP 수치는 이후 우울 증상이 발생할 가능성이 더 높다는 점을 시사하며, 면역 체계 활성화가 우울증의 병리적 요인일 수 있다는 견해를 뒷받침한다24. 우울증과 관련된 만성 스트레스는 면역 세포의 구성과 기능에 깊은 영향을 미칩니다. 전임상 연구들은 만성 스트레스가 종양 조직 내 효과자 CD8+ T 세포와 자연 살해자(NK) 세포의 비율과 세포독성 기능을 유의미하게 감소시킨다는 것을 일관되게 보여줍니다.
    동시에 스트레스 상태는 조절 T 세포(Tregs)와 골수계 유래 억제 세포(MDSC)와 같은 면역억제 세포의 모집과 증식을 촉진합니다25. 이 세포들은 면역억제 사이토카인(예: IL-10, TGF-β)과 억제성 분자(예: PD-L1, CTLA-4)를 발현함으로써 효과터 T 세포의 활동을 직접적으로 억제하여 신체가 종양 세포를 제거하는 능력을 감소시킵니다. 염증 반응은 또한 트립토판을 키누레닌으로 분해하는 효소인 인돌레아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 상향 조절을 포함합니다. IDO는 염증 유발 사이토카인에 의해 유도되며, T 세포 기능을 억제하고 Treg 확장을 촉진하여 면역억제 종양 미세환경을 형성하여 면역억제에 기여합니다. 염증성 사이토카인은 HPA 축의 과도한 활성화를 유도하고, 포스폴리파제 A2(PLA2)-프로스타글란딘 E2(PGE2)-코르티코트로핀 방출인자경로 26을 통해 글루코코르티코이드(GC)를 방출할 수 있습니다. 면역 세포의 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 활성화하여 림프구 세포자멸사를 유도하고 면역 기능을 감소시킵니다. GR은 림프구 성장, 분화 및 변형에 관여하는 유전자의 발현을 조절하고, 면역 세포의 텔로머라아제 활성을 감소시키며, 면역 노화를 가속화하는 AP-1 전사 인자의 활성화를 조절합니다. 면역 억제나 노화가 암에 걸릴 감수성을 높인다는 것은 잘 알려져 있습니다.
  3. "폐-뇌 축"
    뇌유래 신경영양인자(BDNF)는 신경영양단백질 계열에 속하는 분비 단백질로, 신경 발달과 신경가소성에 중요한 역할을 합니다28. BDNF는 미성숙 뉴런의 성장과 발달을 촉진하고, 성숙 뉴런의 생존 능력을 향상시키며, 기능을 강화합니다29. 폐-뇌 축은 중추신경계와 폐 사이의 양방향 의사소통 경로를 나타냅니다. 만성적인 심리적 스트레스로 인한 스트레스는 암 환자의 정서 장애를 유발하고 악화시킬 수 있습니다. 건강한 성인과 비교할 때, 정서 장애가 있는 암 환자는 해마의 회색질 부피가 감소하고 제3뇌실이 커진 모습을 보인다30. 우울증 환자 또는 만성 예측 불가능한 경미한 스트레스(CUMS)에 의해 유발된 우울증 모델에서는 BDNF와 그 수용체인 트로포마이오신 수용체 키나제 B(TRKB)의 발현이 감소합니다. 이는 뉴런의 생존 기능에 일정한 해로운 영향을 미치고 신경 손상에 대한 취수성을 높입니다. 만성 스트레스는 뇌에서 BDNF 발현을 감소시키며, 이는 폐-뇌 축을 통한 말초 과정에 영향을 줄 수 있습니다. 새로운 증거는 중심 BDNF 변화가 말초 종양 미세환경에 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, BDNF/TrkB 신호가 종양 세포에서 PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC, JAK/STAT 같은 경로를 활성화합니다. 더 나아가, BDNF 신호와 염증 반응 사이에는 크로스토크가 존재합니다; BDNF는 IL-6, TNF-α 같은 염증성 사이토카인과 상호작용하여 종양 촉진 미세환경을 조성할 수 있습니다. BDNF가 TrkB 수용체에 결합하면 PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC, JAK/STAT 같은 신호 전달 경로가 활성화되어 골육종, 폐암, 신경모세포종의 발생 및 악성 진행을 초래하는 것으로 보고되었습니다 32,33,34. 그러나 우울증/스트레스가 폐암에서 중추 및 말초 신경영양인자 기능에 영향을 미치고 암 발병에 영향을 미치는 정확한 메커니즘은 추가적인 규명이 필요합니다.

3. 항우울제의 표적 항종양 효과

  1. 암-우울증 동반 질환에 대해 임상적으로 널리 사용되는 항우울제
    선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 내약성이 좋고 부작용 위험이 낮으며 약물 상호작용이 적다는 점에서 암-우울증 병용 1차 항우울제로 간주됩니다35. 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs)는 SSRIs보다 우수한 효능과 내약성을 보여주었으며, 신경병성 통증 개선에 잠재적 이점을 제공해 1차 치료 옵션으로 선호됩니다36. 고전적인 삼환계 항우울제(TCA)는 내약성이 낮고 약 3분의 1의 환자에서 치료 중단 가능성이 있어 암-우울증 병용 치료에 일반적으로 사용되지않습니다. 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 항암제와의 다양한 약물 상호작용 때문에 덜 고려됩니다37. 최근에는 3가지 2세대 비정형 항정신병제(SGA) - quetiapine, aripiprazole, olanzapine - 가 FDA에 의해 우울증 보조 치료제로 승인되었으며, 중증 우울증 치료에 항우울제와 함께 일반적으로 사용됩니다. 중증 우울증 및 불안 장애 치료에 좋은 효과를 보인 것으로 보였습니다38.
  2. SSRI 항우울제
    SSRI는 현재 임상 실무에서 가장 널리 사용되는 1차 항우울제이며, 대표적인 약물로는 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴이 있습니다. 이들의 핵심 약리학적 작용은 시냅스 전막에서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 재흡수를 선택적으로 억제하여 시냅스 틈 내 5-HT 농도를 증가시키는 것입니다. SSRI는 기분을 개선할 뿐만 아니라 종양 미세환경에서 T세포가 세로토닌 수송체(SERT)를 통해 5-HT를 흡수하고, 종양 세포는 MAO-A와 같은 효소를 통해 5-HT를 분해하여 과도한 5-HT 흡수를 방지하고 T 세포가 사용할 수 있는 세포외 5-HT 신호를 증가시킵니다. 다양한 마우스 및 인간 종양 모델을 대상으로 한 연구들은 SSRI가 T 세포의 항종양 활성을 유의미하게 향상시킬 수 있음이 확인되었습니다. 프로그래밍된 세포사결 단백질 1 단클론 항체(PD-1 단클론 항체)와 병용할 때, SSRI는 강력한 시너지 효과를 보이며, 일부 쥐에서는 완전한 종양 퇴행까지 달성합니다26.
    그중 플루옥세틴은 뇌에서 유래하는 신경영양인자인 트로포마이오신 수용체 키나제 B 등의 발현을 조절하여 신경보호 및 항우울 효과를 발휘하는 SSRI의 대표 약물입니다. 양 외39 C57BL/6 마우스에서 CUMS를 이용한 마우스 우약 모델을 구축했습니다. 우울증 마우스에 LLC 폐암 세포를 피하 이식한 결과, CUMS가 종양 성장을 촉진하는 것으로 나타났습니다. In vitro플루옥세틴은 A549 세포의 증식, 이동 및 집락 형성을 유의미하게 억제하여 세포자멸사를 유도했습니다. In vivo 플루옥세틴 투여는 우울증 마우스 모델의 행동 점수를 유의미하게 역전시켰을 뿐만 아니라, CUMS 보유 마우스에서 5-HT, 트립토판/세로토닌 비율을 높였고, 마우스에서 면역세포 CD4+ Th 및 CD8+ Tc 세포 수치를 증가시키고, CD25+ FOXP3+ Tregs를 감소시키며, 궁극적으로 종양 성장을 억제했습니다. 최근 Magagnoli 등에 의한 대규모 후향적 코호트 연구.40 플루옥세틴과 PD-1/L1 면역치료의 상호작용을 뒷받침하는 강력한 임상 증거를 제공하였습니다. 이 연구는 PD-1/L1 억제제로 치료받은 2316명의 암 환자(폐암, 목암, 피부암, 신장/요로암 포함)를 평가했으며, 그중 34명이 플루옥세틴 병제 치료를 받았습니다. 성향 점수 가중 Cox 비례 위험 분석은 플루옥세틴 노출 환자에서 노출되지 않은 환자에 비해 전체 생존율이 유의하게 우수함을 보여주었습니다(HR: 0.59, 95% 신뢰구간 0.371-0.936). 플루옥세틴과 PD-1/L1 치료를 병행한 환자의 중간 생존 기간은 523일인 반면, PD-1/L1 단독 치료는 317일이었습니다. 중요한 점은, 이 생존 이점이 플루옥세틴에만 국한되어 세르트랄린이나 벤라팍신 같은 다른 항우울제에서는 관찰되지 않아 일반적인 항우울제 효과를 넘어선 기전이 있음을 시사합니다. 저자들은 NLRP3 인플라마좀 억제 활성이 이러한 시너지 효과의 근간일 수 있다고 제안하는데, NLRP3 억제가 과립구성 골수계 억제 세포(PMN-MDSC) 모집을 억제하고 PD-1 치료 효능을 향상시키는 것으로 나타났기 때문입니다40.
    여러 연구에서 SSRI가 면역 관련 경로를 통해 자가포식을 유도함으로써 종양의 발생과 발달을 억제할 수 있음이 확인되었습니다. 샤오 외 연구진.41 파록세틴과 플루옥세틴이 농도에 따라 NCLC 세포주(H460 및 A549)의 생존 가능성을 유의하게 감소시키는 결과를 발견했습니다. 추가 연구에서는 플루옥세틴 농도에 의존적으로 A549 세포에서 p62와 LC3B의 발현 수준을 증가시켜 ATF4-AKT-mTOR 신호 전달 경로를 활성화하고, 폐암 세포의 성장과 증식을 억제하는 세포주기 정지 및 자가포식 억제를 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 또 다른 연구에서는 세르트랄린이 죽음 수용체 5(DR5)의 발현을 상향 조절하여 자가포식 플럭스를 억제하고, 이를 통해 폐암세포의 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사유발 리간드(TRAIL)에 대한 저항성을 감소시키고 세포자멸 감수성을 높인다는 것을 보여주었습니다.
    더불어, 플루옥세틴은 폐암 세포의 침습성 및 전이 가능성을 억제하는 것으로 나타났습니다. An in vivo 연구42 플루옥세틴 처리가 NSCLC 보유 마우스 모델에서 기질 메탈로단백효소-9(MMP-9)와 우로키나아제형 플라스미노겐 활성화제(uPA)와 같은 침윤 및 전이 관련 단백질의 발현을 유의미하게 감소시킨다는 사실을 밝혀냈습니다. 또한 플루옥세틴은 CL-1-5/F4 세포에서 아포토토스 관련 단백질인 카스파세-3, -8, -9를 활성화하여 외인성 및 내재성 아폳사 신호를 유발하고 종양 성장을 억제합니다.
  3. SNRIs: 항우울제
    SNRI는 둘록세틴, 벤라팍신, 그리고 새로운 안소팍신과 같은 중요한 항우울제 계열입니다43. SNRI는 5-HT와 NE의 재흡수를 억제하여, NE 신호 전달 경로와 밀접하게 관련된 종양에 더 복잡한 영향을 미칠 수 있습니다44. 일부 연구에서는 폐암 위험 증가 가능성을 시사하지만, 일부 연구에서는 SNRIs가 폐암-우울증 동반 질환 환자에게 좋은 효능을 보인다고 합니다45,46.
    EGFR 돌연변이를 가진 NSCLC 환자에게는 EGFR 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKIs)가 표준 1차 치료법입니다. 하지만 대부분의 환자들은 종종 임상 내성을 경험합니다. 둘록세틴은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증 치료에 흔히 사용됩니다47. 전향적, 무작위, 공개 라벨 연구에서는 둘록세틴이 폐암 환자의 신경병성 통증을 효과적으로 치료하며 내약성이 높음을 입증했습니다48. 최근 몇 년간 둘록세틴은 면역 및 염증 상태를 조절하여 췌장암 세포에서 항증식 효과를 보이는 것으로 밝혀졌습니다. 장 등 연구의 2024년 중추적 연구.49 둘록세틴이 NSCLC에서 EGFR-TKI의 효능을 어떻게 향상시키는지에 대한 중요한 기전적 통찰을 제공했으며, 야생형 및 돌연변이 EGFR 맥락 모두를 다루었습니다. 연구는 듈록세틴이 SNRIs(밀나시프란, 벤라팍신, 데스벤라팍신 포함) 중 유일하게 여러 NSCLC 세포주(H1299, H460, A549)에서 EGFR-TKI(라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙)와 병용하여 세포 사멸을 시너지 효과로 유도한다는 것을 입증했습니다. 기전적으로 둘록세틴은 ATF4/REDD1 신호축을 활성화하여 종양 성장의 핵심 동인이자 EGFR-TKI에 대한 알려진 내성 기전인 mTORC1/S6K1 경로를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 이 효과는 REDD1-녹아웃 및 ATF4-녹다운 모델에서 확인되었으며, 시너지 세포 사멸이 유의미하게 완화되었습니다. 특히, 이 연구에는 EGFR L858R/T790M 이중 돌연변이를 가진 EGFR-TKI 내성 세포주 H1975가 포함되었습니다. 둘록세틴은 이 내성 세포들의 EGFR-TKIs에 대한 감수성을 현저히 높여, 병용 요법에서 두 약물 단독 비교 약 50% 더 많은 세포 사멸을 유도했으며, 다른 SNRI는 미미한 효과를 보였습니다. 이는 둘록세틴 병용 요법의 잠재적 "유효 인구 하위 그룹"을 식별합니다: ATF4/REDD1/mTORC1 축을 표적으로 하는 NSCLC 환자, 특히 T790M 매개 EGFR-TKI 내성을 가진 환자49.
    또한 2025년에 발표된 연구에서는 우울증이 결합된 폐암 마우스 모델에서 안소팍신을 포괄적으로 평가했습니다50. 결과는 플루옥세틴과 벤라팍신에 비해 안소팍신이 폐암세포 증식 억제와 세포자사멸사 촉진에 우수한 효과를 보였음을 나타냈다. 안소팍신은 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등 삼중 재흡수 억제를 가진 새로운 SNRI로서 독특한 약리학적 특성을 보여줍니다. 안소팍신은 우울증 모델 마우스에서 면역 억제 상태를 효과적으로 역전시켰을 뿐만 아니라(CD8+ T 세포 비율 유의하게 증가, Tregs 비율 감소), 혈청 내 세로토닌(5-HT)과 노르에피네프린(NE) 수치를 회복시키고 스트레스 호르몬인 코티솔을 감소시켰습니다. 삼중 면역요법(항PD-1, 항TNFR2, 항PTP1B)과 병용했을 때, 안소팍신군 쥐의 생존율이 유의하게 증가했으며, 종양 조직에서 PD-L1과 TNFR2의 발현도 유의미하게 감소하였습니다. 이는 안소팍신이 직접적인 항종양 및 면역 조절 활성뿐만 아니라 면역 검사점 억제제(ICI)를 효과적으로 감작시키며, 우울증 동반 질환이 있는 폐암 환자에게 이상적인 선택지로서 상당한 잠재력을 보여줍니다.
    안전 고려사항 및 제한 사항
    폐암 환자에게 항우울제를 사용할 때는 잠재적 부작용과 약물 상호작용에 대한 신중한 고려가 필요합니다. TCA는 항콜린성 효과를 일으킬 수 있습니다51반면 MAOI는 항암제와 다양한 약물 상호작용을 보입니다52,53. SSRI와 SNRI는 일반적으로 내약성이 더 좋지만, CYP450 효소 조절과 같은 약물동학적 경로를 통해 특정 화학요법제나 표적 치료제와 상호작용할 수 있어 약물 대사와 효능에 영향을 줄 수 있습니다27,37. 부작용에 대한 면밀한 모니터링과 개별 맞춤 치료 선택이 필수적입니다. 현재 증거는 전임상 연구의 과대표, 암 집단에서 우울증에 대한 표준화된 진단 도구의 부재, 치료 요법과 추적 관찰 기간의 이질성, 임상 연구의 장기 생존 데이터가 제한적이라는 여러 한계를 가지고 있습니다.

결론

우울증은 신경내분비 및 염증 경로의 만성 활성화를 통해 폐암의 진행을 가속화하며, 항우울제는 면역 균형을 회복하고 세포자멸사를 촉진함으로써 이러한 영향을 상쇄할 수 있습니다(그림 1). HPA 축과 SNS의 지속적인 활성화를 통해 우울증은 코르티솔과 카테콜아민 수치를 높여 종양 세포 증식을 직접적으로 촉진하고 종양 면역 미세환경을 체계적으로 재구성하여 CD8+ T 세포 기능 저하와 Treg 확장을 초래합니다(표 1). 이로 인해 항종양 면역이 감소하고 ICI와 같은 면역치료의 효능이 떨어질 수 있습니다.

서로 다른 계열의 항우울제는 다양한 표적과 경로에 작용하지만, 이들은 공통된 항종양 기전을 공유합니다: (1) Bcl-2 계열, 카스파제 연쇄, mTOR, MAPK 경로를 통한 세포 세포 사멸 및 자가포식 유도; (2) 신경전달물질 수치(5-HT, NE)를 조절하여 종양 면역 미세환경을 조절하고, IDO와 같은 면역억제 분자를 억제하며, TME 조성을 개선하는 것; (3) 미토콘드리아 기능과 산화 스트레스 수준에 영향을 미쳐 세포 대사에 미치는 영향.

임상적 및 중개 시사점
이러한 신경내분비 및 면역 기전은 항우울제 치료가 증상 완화와 종양 조절에 이중 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 이러한 이해는 특히 동반 우울증 환자에서 항우울제를 보조제로 사용하는 것을 지지함으로써 임상 실무에 도움이 될 수 있습니다; 치료 계획에서 신경내분비 바이오마커(예: 코르티솔, BDNF)를 모니터링하여 맞춤형 중재를 안내하는 것; 그리고 종양 촉진 경로를 조절하는 조기 심리적 개입을 시행하여 삶의 질과 치료 결과를 모두 향상시킬 수 있습니다.

향후 방향:
NSCLC에서 PD-1 억제제와 플루옥세틴 또는 둘록세틴을 병용한 2상 임상시험이 필요합니다. HPA 축 활동이나 염증성 사이토카인 프로필에 따라 항우울제 반응을 층화하는 전향적 연구가 치료를 개인화하는 데 도움이 될 것입니다. 기분 조절과 종양 반응을 연결하는 바이오마커 탐구가 권장됩니다.

정신종양학적 관리를 폐암 치료에 통합하면 삶의 질을 향상시킬 뿐만 아니라 생물학적 시너지를 통해 치료 효과도 높일 수 있습니다.

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그림 1: 우울증 유발 폐암 진행과 항우울제 대응 효과의 양방향 모델. 우울증은 HPA 축과 SNS를 활성화시켜 코르티솔과 카테콜아민을 분비하는데, 이들은 염증성 사이토카인 생성(예: IL-6, TNF-α)을 촉진하고 BDNF/TrkB 신호 전달 감소를 통해 신경가소성을 저해합니다. 이러한 변화는 면역억제 종양 미세환경을 형성하여 Treg 증가, CD8+ T 세포 및 NK 세포 감소, IDO, PD-L1, VEGF의 상향 조절을 초래하여 궁극적으로 종양 증식, 침윤 및 세포자멸사 저항성을 증진시킵니다. 항우울제(SSRI, SNRIs)는 5-HT와 NE의 재흡수를 억제하여 면역 강화, BDNF 신호 회복, 염증 감소, 그리고 세포자멸사 유도와 자가포식 조절을 통한 직접적인 항종양 효과를 이끕니다. 화살표는 활성화(솔리드) 또는 억제(대시)를 나타냅니다. 피드백 루프에는 HPA 활성화의 사이토카인 증가와 항우울제의 사이토카인 배출 감소가 포함됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

메커니즘 분류주요 분자/경로우울증 영향항우울제 대응책
신경내분비 축HPA 축(코르티솔), SNS(NE, E), β-아드레날린 수용체↑ 코티솔 → 면역 억제; ↑ NE/E → PKA/MAPK를 통한 종양 증식HPA/SNS 활동을 정상화하고; 스트레스 호르몬 수치 감소
염증 신호 전달IL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ 염증성 사이토카인; ↑ 면역억제세포(Tregs, MDSC); ↓ CD8+ T 세포/NK 세포↓ 염증성 사이토카인; ↑ CD8+ T 세포; ↓ 트레그스; IDO 활동을 조절합니다
폐-뇌 축BDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ BDNF/TrkB 신호 전달→ 신경가소성 저하; 변성 말초 TMEBDNF/TrkB 신호 복원; 신경영양 인자 조절
세포자멸사/자가포식Bcl-2, 카스파세스, DR5/트레일, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, 62쪽↑ 세포자멸증 저항성; 변형된 자가포식↑ 카스파제 활성화를 통한 세포자멸; 자가포식 플럭스 조절
면역 조절5-HT, SERT, NET, CD8+ T 세포, Tregs, PD-1/PD-L1신경전달물질 수치 변화; 면역 조절 장애↑ SERT/NET 억제를 통한 5-HT/NE; T 세포 기능을 향상시키고; ICI에 대한 인식 제고가

표 1: 우울증과 폐암 진행을 연결하는 주요 메커니즘 및 항우울제 대응 이 표는 우울증-암 관계에 관여하는 주요 생물학적 경로와 항우울제가 보호 효과를 발휘하는 대응 메커니즘을 요약합니다. HPA: 시상하부-뇌하수체-부신; SNS: 교감신경계; NE: 노르에피네프린; E: 에피네프린; IL: 인터루킨; TNF-α: 종양 괴사 인자-알파; CRP: C-반응성 단백질; IDO: 인돌아민 2,3-디옥시나아제; BDNF: 뇌 유래 신경영양 인자; TrkB: 트로포마이오신 수용체 키나제 B; TME: 종양 미세환경; 트레그(Tregs): 조절 T 세포; MDSC: 골수계 유래 억제 세포; 5-HT: 세로토닌; SERT: 세로토닌 수송체; NET: 노르에피네프린 수송체; ICIs: 면역 체크포인트 억제제.

공개 사항

저자들은 이해 충돌이 없음을 선언한다.

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