위암 환자에서 전통 중의학 패턴 요소의 분포: 횡단면 연구

요약

본 연구는 위암 환자에서 전통 중의학(TCM) 증후군 요소를 식별하고 정량화하기 위한 재현 가능한 프로토콜을 수립하여, 군집, 상관관계, 주성분 분석 방법을 통한 체계적 분석을 가능하게 합니다.

초록

위암은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인으로 남아 있으며, 특히 중국에서 부담이 높습니다. 전통 중의학(TCM)은 전체론적 조절과 증후군 구분을 강조하지만, 위암에서 증후군 요소를 정량화하는 재현 가능한 방법은 제한적입니다. 우리는 우시 제2중의학병원에서 60명의 환자를 대상으로 단면 연구(2022년 12월-2024년 3월)를 수행했으며, 증후군 요소 평가를 위한 표준화되고 재현 가능한 프로토콜을 제시하였습니다. 인구통계, 병력 및 TCM 진단 정보는 표준화된 증례 보고서 양식으로 수집되었으며; 증후군 요소는 이중 전문가 판정이 적용된 가중 점수 체계를 사용하여 확인되었습니다. 분석은 미리 정해진 다변량 파이프라인-2단계 H-K 군집화(계층적 Ward.D2로 k를 제안하고 k-평균 정제를 제안), 상관관계 네트워크 매핑, 주성분 분석을 따랐습니다. 가장 흔한 원소는 기 정체, 기 부족, 혈액 정체, 비장 부족, 습기였다; 기 정체와 혈액 정체 사이에는 강한 연관성이 관찰되었으며, 기 부족과 혈액 정체 사이에는 추가적인 연관성이 관찰되었으며, 습기/가래도 추가로 연관성이 있었습니다. 주성분 분석 결과, 환자 간 변이의 가장 큰 비중을 차지하는 요소는 소수의 집합으로, 임상적으로 의미 있는 층화를 뒷받침했습니다. 이 프로토콜은 TCM 증후군 요소 평가를 공유 가능한 양식과 코드로 측정 가능한 단계로 운영화하여 객관성과 재현성을 높이고 임상 의사결정과 다기관 검증의 방법론적 기반을 제공합니다. 이 프레임워크는 다른 악성 종양에도 적응할 수 있어 근거 기반 종양학 내에서 TCM의 폭넓은 통합을 촉진합니다.

서론

위암은 전 세계적으로 가장 유병적이고 치명적인 악성 종양 중 하나로 남아 있으며, 중국은 발생률과 사망률이 불균형적으로 높다고 생각합니다 ^1,2. 외과적 절제, 화학요법, 표적 치료의 발전에도 불구하고, 전반적인 예후는 만족스럽지 않아 질병 생물학과 환자의 삶의 질 모두를 다루는 상호 보완적 접근법의 필요성을 강조합니다^. 전통 중의학(TCM)은 전체론적 조절과 증후군 구분을 강조하며 종양학에서 널리 사용됩니다; 그러나 표준화되고 재현 가능한 증후군 식별 방법의 부재로 인해 TCM의 근거 기반 암 치료에 체계적으로 통합되는 데 제한이 있었습니다 ^4,5.

증후군 요소 차별화의 최근 발전은 TCM 증후군의 주요 병리학적 요인을 정량화할 수 있는 구조화된 틀을 제공하여 보다 정확한 환자 분류와 맞춤형 중재를 가능하게 합니다^. 이 정량적 틀을 위암에 적용하면 전통 이론과 현대 분석의 다리를 열 수 있지만, 재현 가능하고 프로토콜화된 워크플로우는 여전히 드뭅^니다. 우리가 아는 한, 이 프로토콜은 위암에서 증후군 요소 평가를 명시적 형태, 이중 전문가 심사, 그리고 사전 지정된 다변량 파이프라인(2단계 H-K 클러스터링, 상관관계 네트워크, PCA)을 통해 복제 및 다센터 채택을 위한 최초의 프로토콜입니다. 증후군 분별을 측정 가능한 변수로 변환하고 분석 매개변수를 미리 지정함으로써, 본 연구는 임상 실무와 다기관 연구의 재현 가능한 토대를 제공하고, 위암 집단에서 주요 요소의 분포를 명확히 하며, 보다 정밀한 TCM 기반 종양학 전략으로 나아가는 구체적인 길을 제시합니다.

프로토콜

윤리 및 감독

이 연구는 무시 제2중의학병원(20220904) 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 헬싱키 선언에 따라 서면 동의서를 제출했으며; 절차는 ICH-GCP 원칙과 일치하였다. 시연에 사용된 식별 가능한 매체는 별도로 동의를 받았다. 평가 편향을 줄이기 위해, TCM 증후군 요소를 평가한 의사들은 점수 매기기 및 심사 과정에서 미국 암 합동위원회(AJCC)의 병기와 치료 상태에 대해 눈가리판 처리되었습니다; 블라인딩은 평가자 대상 종이에서 해당 필드를 제거한 데이터 관리자가 유지했습니다.

환자 모집 및 사례 출처

2022년 12월 1일부터 2024년 3월 31일까지 우시 제2중의학병원 외래 및 입원 부서에서 위암 환자가 연속적으로 등록되었습니다. 선별 검사는 사전 기록(주문 접근, 자격 결정, 제외 사유, 동의 결과). 식별 해제된 스크리닝 체크리스트와 빈 사례 보고서 양식(CRF)은 공공 저장소의 데이터 가용성 항목 아래 표로 제공됩니다. 등록된 코호트의 기초 인구통계 및 병기 요약은 이후 분석을 맥락화하기 위해 표 1 에 제시되어 있습니다.

진단 및 병기 평가 기준

진단은 보건부 의료행정부에서 발행한 흔암성 종양 진단 및 치료 기준을 따랐으며, 모든 경우에 병리학적 확진이 요구되었습니다. 종양 병기는 AJCC 암 병기 매뉴얼 8판에 따라 지정되었으며, 등록 전 병리 및 영상 자료와 일치하여 확인^{되었습니다.}

자격 기준 및 철회 규정

병리학적으로 위암이 확진되고 Karnofsky Performance Score(KPS)가 60≥인 성인(≥18세)은 표준화된 TCM 평가를 완료할 수 있다면 자격이 있었습니다. 제외 항목으로는 임신, 동의/안전성을 위협하는 불안정한 중증 동반질환, 또는 불완전한 핵심 기저선 데이터가 포함되었습니다. 화학요법, 방사선 치료 또는 표적/면역치료를 받고 있거나 받은 환자가 자격이 있었습니다; 치료 상태(전혀/진행 중/과거)를 기록하여 층별 및 민감도 분석에 사용하였습니다. 증후군 분별에 데이터가 부족하거나, 급격한 임상 악화가 발생하거나, 개인 요청에 따라 참가자를 철회할 수 있었으며, 이후 치료에는 영향을 주지 않았습니다.

데이터 수집 및 관리

훈련받은 연구자들은 '위암 환자를 위한 증후군 요소 정보 수집 양식'이라는 표준화된 CRF를 완성했습니다. 데이터는 스프레드시트 소프트웨어(버전 ≥15.30)를 사용해 이중 입력하고, 독립적으로 교차 확인한 후 데이터베이스 잠금 전에 조정되었습니다. 데이터 사전, 코딩 시트, 감사 로그가 첫 입력부터 분석까지 유지되었습니다. 분석 데이터셋은 식별 해제되어 역할 기반 접근 제어로 저장되었으며; 복제와 감사를 지원하기 위해 동결된 타임스탬프가 기록된 복사본이 보관되었습니다.

표준화된 중의학 평가

임상 평가는 네 가지 고전적 검사인 검사, 청취/후각, 탐구, 촉진을 일정한 조명 아래(~5,000-6,500 K) 하에서 고정된 순서로 준수했습니다 (~5,000-6,500 K; CRI ≥90). 환자들은 빛을 마주보고 앉아 있었고; 혀와 맥박의 특징은 미리 정의된 기술자를 사용하여 기록되었습니다. 평가자들은 파일럿 케이스와 예시 사례를 통해 교정을 거쳐 공식 점수를 매겼습니다. 모든 관측 데이터는 회상 오류를 최소화하기 위해 즉시 CRF에 기록되었습니다. 이 평가에서 도출된 복합 TCM 증후군 패턴의 코호트 수준 분포는 표 2 에 요약되어 있습니다(각주에는 단일 주요 패턴 또는 다중 패턴 허용 여부를 명시).

증후군 요소 점수 매기기 및 판정

항목은 증후군 요소 척도(전체 항목 목록 및 코드 보 충표 1)에 따라 점수가 매겨졌습니다. 평가자 간 신뢰도(존재/부재)는 95% 신뢰구간을 가진 코헨 κ를 사용하여 정량화하였으며, 보충표 2에 요약하였습니다. 중증도 가중치는 다음과 같았습니다: 경미 = 0.7, 중등도 = 1.0, 중증 = 1.5. 각 요소 내에서 가중치가 부여된 항목을 합산하여 요소 점수를 산출했습니다. 원소의 존재는 임계값 = 14에서 정의되었으며; 12와 16의 견고성은 보충표 3에 보고되어 있습니다. 두 명의 중의학 종양학 의사가 각 사례를 독립적으로 평가했으며; 불일치는 서면 합의회의에서 해결되었다. 환자 간 요소 수준 유병률은 표 3에 보고되어 있으며, 항목 대 요소 점수 계산의 작업 예제는 보충 그림 1에 나와 있습니다.

통계 분석

소프트웨어 및 재현성

모든 분석은 R(v4.3)에서 수행되었습니다. 실행 가능한 버전 잠금 스크립트와 전체 sessionInfo() 출력이 데이터셋(https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30405196.v2)과 함께 아카이브됩니다. 모든 확률적 절차 전에 고정된 무작위 시드가 설정되었다. 핵심 기능/패키지는 기본 통계(prcomp, hclust, kmeans), 클러스터(실루엣), igraph(네트워크 ^시각화)9였습니다. 요소 수준 분포는 보충 표 1에 요약되어 있으며, 빈 사례 보고서 양식(CRF), 데이터 사전, 깔끔한 입력 행렬은 데이터 가용성 섹션에서 참조한 공개 저장소에서 제공됩니다.

2단계 H-K 클러스터링

임상적으로 해석 가능한 군을 도출하기 위해 2단계 절차를 사용했습니다.

계층적 단계: 환자별 요소별 가중 점수는 z-표준화되었고, 유클리드 거리를 계산했으며, 집합에서는 Ward.D2 연계를 사용했습니다. 수목 경도는 팔꿈치를 군집 내 분산, 가지 안정성, 예비 실루엣 패턴¹⁰에서 공동 고려하여 후보 k를 제안하기 위해 검사되었다.

k-는 정제를 의미합니다. 각 후보 k에 대해, k-평균은 계층적 분할에서 초기화되어 nstart ≥ 50으로 실행되었습니다; 최종 구성원은 군집합 내 제곱 합 내에서 최소화되었습니다. 평균 실루엣 폭과 클러스터별 프로필이 추적 가능성을 위해 내보내졌습니다. 표준화된 점수를 요약한 적분 히트맵은 그림 1에 나타났습니다; 해당 덴드로그램은 그림 2에 나타난다.

주성분 분석 및 상관관계 네트워크

요소 점수 행렬은 중앙에 정렬되어 척도화되었으며, PCA는 prcomp(중심 = 진, 척도 = 진)로 수행되었습니다. 노드 크기는 요소의 빈도를 반영합니다; 라벨은 중복 없이 가독성을 확인하기 위해 수동으로 점검되었습니다. 결과적으로 생성된 상관관계망은 그림 3에 나타난다. PCA 이중줄은 그림 4에 나타난다. 원소 간 쌍별 피어슨 상관관계는 쌍별 완전 관측을 통해 계산되었으며; 간선은 |r| ≥ 0.30, 간선 폭은 |r|에 비례합니다. 가독성 향상을 위해 힘 지향 알고리즘(Fruchterman-Reingold)이 레이아웃에 사용^{되었습니다.}

누락된 데이터와 민감도

변수별 완전성(counts, %)은 보충표 4에 요약되어 있습니다; 결손률이 낮았기 때문에 모든 주요 출력에 대해 완전 사례 분석이 사용되었습니다. 강건성은 대체 점수 컷오프(12와 16)를 기준으로 요소 존재 분류를 재계산하여 평가되었으며, 이는 사전 정해진 14 임계값(보충표 3)과 관련된 경우 처리 상태 계층(Never/진행 중/과거; 보충표 5). 두 명의 독립적인 TCM 전문가에 의한 요소 결정에 대한 평가자 간 신뢰도는 높았으며(전체 동의 95%), 보조표 2에 상세히 나타났습니다. 항목 대 요소 점수 매김과 임계값을 보여주는 작업 예제는 보충 그림 1에 제공되어 있습니다.

품질 관리, 타이밍, 문제 해결

품질 보증에는 매주 10% 출처-데이터 검증, 주기적인 평가자 재보정, 데이터베이스 잠금 전 자동 범위/논리 점검이 포함되었습니다. 일반적인 소요 시간은 선별 및 동의 작성에 10-15분 ~, 표준화된 TCM 평가 및 채점에 20-30분, 사례별 데이터 입력/검증에 10-15분이었습니다. 여기서 중요한 단계는 안정적인 조명 유지와 고정된 검사 순서를 유지하는 것입니다; 평가자를 보존하여 단계와 치료에 눈을 멀게 하는 것; 그리고 판결의 사유를 문서화하는 것. 분포를 요약할 때, 분모는 N(환자) 또는 비배타적 요소 수로 명시되었으며, 동일한 분모가 텍스트, 표, 그림 캡션 전반에 걸쳐 일관되게 사용되었습니다.

결과

참가자 특성

2022년 12월부터 2024년 3월 사이에 위암 환자 60명이 등록되었습니다. 연령 분포는 41-50세, 9/60(15.0%); 51-60세 18/60세 (30.0%); 61-70세 15/60(25.0%); 71-80세, 60세 중 13명(21.7%); 81세에서 90세는 5/60(8.3%)입니다. 전체 성별 분포는 남성 37/60(61.7%)과 여성 23/60(38.3%)이었습니다. 각 연령대별 성별 집계는 표 1에 보고되어 있어 후속 분석의 기준 맥락을 제공합니다.

TCM 증후군 패턴의 분포

토론

이 연구는 위암에서 TCM 증후군 요소를 식별하고 정량화하기 위한 표준화된 프로토콜 중심 워크플로우를 개발하고 적용하였습니다. 가중 점수 체계, 이중 전문가 판정, 그리고 사전 정해진 다변량 파이프라인인 2단계 H-K 군집화, 상관관계 네트워크 분석, 주성분 분석을 결합함으로써, 이 방법은 기정체, 기 결핍, 혈액정체, 습기가 이 코호트에서 가장 빈번하고 임상적으로 중요한 요소로 지속적으로 강조되었으며, 이는 이전 관찰과 일치하였다^12,13. 유병률 확인을 넘어, 여기서 기여하는 것은 방법론적입니다: 데이터가 어떻게 수집, 채점, 판결, 분석되는지 명확히 하는 재현 가능하고 영상 준비가 가능한 프레임워크로, 전통적인 진단 관행과 현대 종양학 정량 연구를 연결하는 데 도움을 줍니다^14,15

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
사례 보고서 양식(CRF)	우시 제2중의학병원	CRF-001	환자 데이터 수집을 위한 표준화된 양식
클러스터 R 패키지	크랜	R-클러스터-008	클러스터링 및 실루엣 분석을 위한 R 패키지
검사 라이트 (5,000– 6,500 K)	필립스	엑스-라이트-003	한의학 검사에 사용되는 빛
igraph R 패키지	크랜	R-igraph-007	네트워크 시각화용 R 패키지
맥박 측정 장치	옴론	PMD-005	TCM 평가 중 맥박 측정 장치
R 소프트웨어	R 프로젝트	R-001	통계 분석을 위한 오픈소스 소프트웨어
통계 R 패키지	크랜	R-통계-006	통계 분석을 위한 R 패키지 (prcomp, hclust, kmeans)
증후군 요소 척도	우시 제2중의학병원	SE-스케일-002	증후군 요소 평가를 위한 점수 작성 도구
혀 영상 장치	정식 설정(캐논)	TI-IMG-004	혀 이미지를 촬영하는 데 사용되는 장치