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연구 논문

미세입자로 인한 쥐의 지연 및 진행성 노출 후 고환 손상(PM2.5)

319 조회수

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DOI:

10.3791/69626

⸱

2025년 12월 12일

 ,  ,  ,  ,  , 
1School of Medicine, Fujian Health College

이 논문에서

요약

PM2.5 노출은 지속적인 염증 반응, 생식세포 세포 세포자멸사(apoptosis) 증가, Connexin-43/Occludin의 하향 조절, JNK 경로 활성화와 일치하는 신호 전달을 통해 쥐 모델에서 지연된 고환 손상을 유도하여 남성 생식 건강에 대한 장기적 위협을 강조합니다.

초록

미세입자(PM2.5)는 남성 생식 장애에 점점 더 연관되고 있습니다. 그러나 대부분의 연구가 급성, 지연, 지속, 진행성 노출 후 손상—장기 위험 평가에 필수적—에 초점을 맞추고 있기 때문에, 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다. 우리는 노출 후 손상이 지속되는지 악화되는지 판단하기 위해 시간 해상도 쥐 모델을 구축하였습니다. 72마리의 수컷 스프래그-도울리 쥐가 9개 그룹으로 무작위로 배정되었습니다(대조군; 24시간, 1, 2개월, 4개월 시의 차량; PM2.5는 같은 시점에 투여되었으며, 7일간 5 mg/kg/일에 비강 PM2.5 주사를 받았습니다. 정자 질 및 생식 기관 지수를 정량화하고, 고환 조직학 및 초음파 구조를 조사했으며, 혈청 테스토스테론, FSH, LH, E2를 측정하고, 염증성 사이토카인 mRNA(IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ)를 프로파일링했으며, TUNEL을 이용한 생식세포 세포자멸사를 평가하고, 접합 및 스트레스 관련 단백질(Connexin-43, Occludin, JNK)을 평가하였습니다. PM2.5 노출은 정자 농도와 운동성의 지속적인 감소를 초래했으며, 기형 증가와 고환 및 부고환 위축이 발생했으며, 노출 후 4개월 동안 회복되지 않았습니다. 조직학 검사에서 미상피의 점진적 희석과 초구조적 퇴행이 나타났다. 내분비계 교란도 나타났으며, 테스토스테론 감소와 생식선자극호소 변형이 있었습니다. 기전적으로 PM2.5 노출은 IL-1β 및 IL-6 발현을 높게 유지하고, 생식세포 세포자멸사를 촉진하며, Connexin-43과 Occludin을 하향 조절했으며, JNK 경로 활성화와 일치하는 패턴을 보였다. 이 결과들은 PM2.5 노출 종료 후 지연되고 진행되는 고환 독성을 보여주며, 접합부의 무결성 보존과 JNK 표적 제거가 장기적인 생식 피해를 완화할 수 있음을 시사합니다.

서론

PM2.5는 공기 역학적 직경 ≤2.5μm의 미세한 입자 혼합물로, 산업 배출물, 차량 배기, 바이오매스 연소에서 유래하며, 전 세계적으로 주요 환경오염물질로 부상했습니다. 역학 연구는 호흡기 및 심혈관 질환에 대한 PM2.5 노출과 생식계 장애를 연관짓는다. 대기 오염이 정자의 질을 저하시킬 수 있다는 증거 때문에 남성 생식력에 미치는 영향은 특히 우려됩니다. 남성 요인은 전 세계 불임 사례의 절반 이상에 기여하며, 여러 연구에서 최근 수십 년간 정자 지표가 유의미하게 감소했다고 보고합니다5. 최근 전 세계 분석은 여러 지역에서 정자 질 저하가 광범위하게 이루어지고 있음을 확인시켜줍니다. 흡연, 음주, 방사선, 화학 노출과 같은 요인들이 위험으로알려져 있지만, PM2.5는 고환을 표적으로 하는 추가적인 생식 독성 물질로 부상했습니다8.

고환은 독특한 생리 구조와 지속적인 정자 생성 활동 때문에 환경 독성 물질에 매우 민감합니다. 이전 연구에 따르면 PM2.5 노출은 산화 스트레스, 염증 반응, 혈액 고환 장벽 파괴 등 여러 경로를 통해 고환 손상을 유발할 수있습니다. 이러한 급성 증상은 정자 질 저하, 비정상적인 고환 조직학, 호르몬 불균형을 특징으로 합니다10. 하지만 대부분의 연구는 즉각적인 손상에 초점을 맞추어 장기적이거나 지연된 영향에 대해서는 제대로 명확히 밝혀지지 않습니다.

현재 PM2.5 노출 모델은 본질적인 한계가 있습니다: 전신 흡입은 자연 노출을 모방하지만 전문 장비가 필요하고 용량 정밀도가 부족합니다11. 기관내 주입은 용량 조절을 보장하지만 침습적이며 생리적 입자 침착을 재현하지 못합니다12. 우리의 시간 분해 비강 내 모델은 이러한 단점을 피합니다. 비침습적 전달이 상기도 침착 패턴과 일치하고, 정밀한 선량 조절이 가능하며, 급성중심 전통 모델의 역량을 초과하는 지연 손상을 포착하기 위한 장기 다시 시점 샘플링을 지원합니다.

저희 5 mg/kg/일 PM2.5 용량은 생식 반응을 유발하는 것으로 입증된 설치류 아급성 노출 패러다임과 일치하며, 체표면적 변환을 통해 장기 독성 증상 가속화에 있어 인간 등가량 약 6배 이상 주변 수준보다 약 6배 더 높은 용량을 추정합니다. 종별 고려사항이 적용된다: 쥐는 인간과 보존된 고환 생리를 공유하지만, 짧은 정자 생성 주기가 손상 진행을 가속화할 수 있으며,15 시점에서 관찰된 바와 비강 내 투여는 인간의 하부 기도 침착과 다르지만, 고환으로의 전신 독소 전파는 확인되었다.

환경 독성물질 노출의 지연 효과는 장기 생식 위험 평가에 매우 중요하며, 단기 관찰에서는 드러나지 않는 돌이킬 수 없는 손상을 드러낼 수 있습니다16. 예를 들어, 일부 독성 물질은 고환에 잠재적 손상을 일으킬 수 있으며, 이는 노출이 중단된 후에도 시간이 지남에 따라 점진적으로 나타나거나 악화되어 만성 생식 기능 장애로 이어질 수 있습니다. PM2.5의 보편성과 지속성을 고려할 때, 노출 후 생식 독성이 계속되는지 악화되는지 판단하는것이 매우 중요합니다.

지속적인 염증, 산화 스트레스, 손상된 수리 메커니즘이 지연 효과의 원인일 가능성이 있습니다. PM2.5에 의해 유도된 IL-1β, IL-6, TNF-α의 상향 조절은 만성 염증을 유지하고 정자 형성을 방해하며 생식세포 세포자멸사를 촉진할 수 있습니다. Connexin-43과 Occludin과 같은 주요 접합 단백질의 손상은 혈액-고환 장벽을 약화시키고 기능 회복을 방해할 수 있습니다20. 스트레스와 세포자사멸사 신호의 매개체인 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 경로의 활성화도21명으로 여겨졌다.

PM2.5의 생식 독성에 대한 인식이 점점 높아지고 있음에도 불구하고, 노출 중단 후 고환 손상의 시간적 역학에 관한 지식 격차가 큽니다. 구체적으로, 고환 손상이 얼마나 오래 지속되는지, 시간이 지남에 따라 악화되는지, 그리고 이러한 지연 효과를 유발하는 분자 경로가 무엇인지는 아직 명확하지 않습니다22. 이러한 질문들을 해결하는 것은 PM2.5로 인한 남성 생식 피해를 완화하기 위한 표적 예방 및 치료 전략을 개발하는 데 매우 중요합니다.

노출 중단 후 PM2.5 유발 고환 손상의 지속 기간, 진행 및 기전에 대해서는 상당한 공백이 남아 있습니다. 이 연구는 생식 종단점을 평가하여 이러한 격차를 해결합니다; 조직병리학; 호르몬 프로필 - 특히 난포자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH), 에스트라디올(E2); 염증; 세포자멸사; 그리고 노출 후 여러 시점에서의 장벽-단백질 발현을 조사합니다. 이 연구 결과는 PM2.5의 장기적인 생식 위험에 대한 통찰을 제공하며, 남성 생식력을 보호하기 위한 공중보건 전략에 참고를 제공합니다.

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프로토콜

모든 동물 시술은 기관 규정에 따라 수행되었으며, 푸젠 보건대학 동물윤리위원회(프로젝트 승인 번호: DW2024-01)의 승인을 받았습니다.

안전 및 유해 폐기물
포르말린, 오스뮴 테트록사이드, 클로로포름 등 독성 시약은 적절한 개인 보호 장비를 착용한 채 인증된 연기 후드에서 취급되었습니다. 할로겐 유기물 폐기물과 오스뮴 함유액은 지정된 용기에 수집되어 기관 요구사항에 따라 폐기되었습니다. 펜토바르비탈 나트륨은 통제 물질로 기록되었으며, 연구 기간 내내 날카로운 물품은 안전하게 다뤄졌습니다.

PM2.5 자재 및 취급
도징에는 PM2.5 표준 참조 물질이 사용되었습니다. 정해진 입자 처리 절차에 따라, 건조 분말은 필요한 농도로 멸균 PBS에 현탁된 후 사용 직전 10-15분간 계면활성제 없이 수욕에서 초음파 처리되었습니다. 작동 서스펜션은 매일 신선하게 준비되었습니다. 엔도톡신 수치는 리물루스 아메보시트 용해액 검사로 평가되었으나 검출되지 않았습니다. 필요 시 LPS 유발 효과를 배제하기 위해 폴리믹신-B 대조군도 포함하였다.

생체 내 동물 모델 구축
72마리의 SPF 수컷 스프래그-도울리 쥐(2개월, 190± 10g)를 표준 조건 하에 보관하고 9개 그룹(n=8개)으로 무작위로 배분하였으며, 대조군, 24시간, 1, 2개월, 4개월에 표본 추출한 차량 그룹, 그리고 같은 시점에 PM2.5 노출 그룹으로 구성되었다. PM2.5는 5 mg∙kg-1 용량, 1일째에 10-20 μL 용량으로 10-20 μL 용량으로 경도 이소플루란 마취 하에 7일간 비강 투여하였습니다. 투여 후에는 쥐를 1-2분 동안 누운 자세로 눕혀 흡입을 돕게 했습니다. 동물들은 노출 후 지정된 시점에 안락사할 때까지 유지되었고, 신체 무게는 장기 계수 계산을 위해 기록되었습니다. 평가 대상에는 장기 계수, 정자 질, 조직학 및 초음파, 혈청 생식 호르몬, 분자 분석 등이 포함되었습니다.

생식기 형태 및 정자 질 평가
고환과 부고환은 심부 펜토바르비탈 마취 하에서 해부하고, 혈흔을 채취한 후 장기 계수를 계산하기 위해 무게를 측정했다. 정자는 37°C에서 미리 데워진 완충기에서 다져서 고목부고고에서 채취했습니다. 혈구계를 사용하여 농도를 측정하였다. 운동성은 예열된 슬라이드에서 다섯 개 이상의 겹치지 않는 영역에 걸쳐 최소 200개의 정자를 검사하여 평가하였다. 고정, 발라지기, 에오신-니그로신 또는 디프-퀵 염색 후 형태학을 평가했으며, 쥐당 최소 200개의 정자가 채점되었다. 모든 평가는 블라인드로 진행되었으며, 기술적 복제는 동물당 하나의 값을 얻기 위해 평균을 내었다.

고환 조직의 조직학적 및 초미세적 분석
고환은 10% 중성 완충 포르말린에 고정되고, 등급 에탄올과 자일렌을 통해 가공한 후 파라핀에 박혀 5 μm 절단하여 HE 염색을 진행했습니다. 염색된 절편은 체계적인 무작위 샘플링을 통해 평가되었으며, 사선, 인공물, 또는 고정 불량에 대해서는 제외가 적용되었습니다. 세뇨관 직경은 직교 축을 기준으로 계산되었고, 상피 두께는 균등한 간격으로 측정되었습니다. 분석은 블라인업되었고, 쥐당 최소 10개의 세관을 평가하였다.

TEM의 경우, 작은 조직 블록을 글루타알데히드에 고정하고, 사산화오스뮴에 고정한 후 탈수, 수지로 침투한 후 중합시켰습니다. 초박막은 우라닐 아세테이트와 시트레이트 납으로 염색하고, 일정한 설정에서 60-120 kV로 영상을 촬영하였다. 품질 관리에는 막 및 미토콘드리아 무결성 평가와 추출 인공물 방지가 포함되었습니다.

효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)
생체 변동을 조절하기 위해 마취 하에 정해진 아침 창 내에 복부 대동맥에서 혈액을 채취하였다. 응고 및 원심분리 후 혈청을 추출하여 −80 °C에 저장했습니다. 검증된 면역분석법 플랫폼을 사용하여 테스토스테론, FSH, LH, E2를 정량화하였습니다. 샘플은 적절한 통제 체계와 함께 두 번에 걸쳐 실행되었으며, 분석 정밀도는 플랫폼 사양을 준수했습니다. 용혈 또는 지방 흡혈 샘플은 제외하였다.

실시간 정량적 중합효소 연쇄반응(RT-qPCR)
총 RNA는 페놀-클로로포름을 이용해 고환 조직에서 추출한 후 이소프로판올 침전과 에탄올 세척을 통해 정제하였다. RNA 품질은 분광광도측정법으로 검증되었습니다. cDNA를 합성하고, 표준 사이클링 조건에서 염료 기반 화학으로 RT-qPCR을 수행한 후 용융 곡선 분석을 수행했습니다. 발현 수준은 2−ΔΔCq 방법을 사용하여 GAPDH로 정규화되었습니다.

서부 블롯 분석
단백질 용해액은 프로테아제 억제제가 포함된 RIPA 버퍼에서 제조하고, BCA 분석으로 정량화한 후 로딩 버퍼에서 변성되었습니다. SDS-PAGE와 PVDF 전송은 통제된 조건 하에 수행되었습니다. 막을 차단하여 Connexin-43, Occludin, JNK, GAPDH의 1차 항체로 인큐브한 후 HRP 결합 2차 항체를 투여하였습니다. 밴드는 화학발광으로 검출되었고, 밀도 측정은 배경 감산, GAPDH 정규화, 대조군 확대를 포함했습니다.

통계 분석
데이터는 표준편± 평균으로 보고되었습니다. 적절한 경우 Tukey의 사후 검정 또는 학생 t-검정을 이용한 일원 ANOVA가 사용되었고, 비모수 데이터는 Mann-Whitney U 검정으로 분석되었습니다. p 값 < 0.05는 유의한 것으로 간주되었습니다.

완공 및 정리
모든 유해 화학 폐기물은 적절히 기록되고 처리되었습니다. 기기 출력과 분석 파일을 포함한 원시 데이터는 추적 가능성을 보장하기 위해 해당 노트와 함께 보관되었습니다.

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결과

PM2.5 노출로 인한 정자 질 저하와 생식 기관 발달 저하로 특징지어지는 쥐의 수컷 생식 기능이 지속적으로 악화됨

PM2.5가 수컷 생식 기능, 정자 질, 생식 기관 계수 및 관련 지표에 미치는 영향을 9개 수컷 쥐 그룹에서 조사하였다. 분석은 노출 후 24시간 시점을 기준으로 수행되었습니다. 7일차 샘플링 시점은 포함되지 않았으나, 현재 치료 요법 하에서 염증 반응과 조직학적 손상이 관찰되어 노출 조건의 타당성을 뒷받침하였다.

PM2.5에 노출된 쥐는 정자 농도와 운동성이 감소하고 정자 기형이 증가했으며, 이러한 이상은 노출 후 4개월간 회복 증거 없이 지속되었습니다(그림 1A). 고환과 부고환 무게, 장기 지수도 마찬가지로 감소했으며 4개월이 지나도 개선되지 않아 지속적인 위축을 시사하였다(그림 1B

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토론

단기 PM2.5 노출 후 1-4개월에 걸쳐 남성 생식 기능이 점진적으로 악화되었습니다. 이 결과들은 투여 중단 후에도 지속되는 시간 의존성 생식 독성을 지지하며, PM2.5 관련 생식 장애에 대한 이전 관찰을 확장합니다23.

재현성을 높이기 위해 네 가지 요소를 표준화했습니다. 첫째, 노출 일관성을 유지하기 위해 체중에 대한 용량을 정상화하고, 비강 내 용적과 위치를 조절하며, 잠시 마취와 누워 회복하는 방식을 사용했습니다. 둘째, 24시간, 1개월, 2개월, 4개월 간격의 단계별 노출 후 일정은 급성 반응에서 만성 진행으로의 전환을 포착했습니다. 셋째, 분자 품질 관리에는 RNA 순도 임계값, 제한된 RT-qPCR 기술적 분산, 그리고 레인 매칭 웨스턴 블롯 정규화가 포함되었습니다. 넷째, TEM의 경우 시간 고정, 고정 후 및 탈수/침윤 후에 형태학적 전처리가 이루어졌습니다...

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공개 사항

저자들은 이해 상충을 선언할 필요가 없습니다.

감사의 글

이 연구는 중국 푸젠성 자연과학재단(보조금 번호: 2023J01170)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
1% 오스뮴 테트록사이드TCI, 중국O0308고환 조직의 TEM 분석에서 고정 후 작업을 위해
10% 중성 완충 포르말린솔라비오, 중국PC0020고환 조직 샘플 고정을 위한 HE 염색
2.5% 글루타알데히드솔라비오, 중국G1102TEM 분석에서 고환 조직 샘플 고정을 위해
에탄올 75%아크로스 오가닉스, 미국61509-0040RT에서 침전된 RNA를 정제하기 위해 - qPCR
자동 화학발광 이미저바이오-래드, 미국케미닥서양 블롯팅에서 화학발광 신호의 자동 이미징에 사용됩니다.
BCA 단백질 분석 키트솔라비오, 중국PC0020웨스턴 블롯 분석에서 총 단백질 농도를 결정하기 위해
블로킹 버퍼명시되지 않음T7131A웨스턴 블롯 분석에서 비특이적 결합을 제거하는 데 사용됩니다
클로로포름아크로스 오가닉스, 미국327270010RT 중 RNA 분리에 사용되는 qPCR
코넥신 - 43애브캠, 미국AB11370주요 혈액-고환 장벽 단백질의 발현과 분포를 감지하여 장벽의 무결성을 평가하는 데 도움을 줍니다
ECL 키트바이오샤프, 중국BL520B서부 블롯 분석에서 단백질 밴드 시각화를 위해
ELISA 키트 (테스토스테론, FSH, LH, E2용)영국 애브캠ab108666; ab108702; ab108651; AB108667혈청 생식 호르몬 검출을 위해
이오신솔라비오, 중국G1002고환 조직의 HE 염색에 사용됨
에폭시 수지솔라비오, 중국GP2001TEM 분석에 고환 조직 샘플을 삽입하기 위해
가프드애브캠, 미국AB128915PM2.5에 의해 유도된 고환 세포의 세포 세포 세포 세포 세포 세포
헤마톡실린솔라비오, 중국G1077고환 조직의 HE 염색에 사용됨
영상 시스템니콘, 일본니콘 DS-U3현미경으로 샘플을 이미징하는 데 사용됩니다.
이소프로파놀아크로스 오가닉스, 미국AC447080025RT 중 RNA 침전에 사용되는 qPCR
JNK 애브캠, 미국AB124956PM2.5에 의한 고환 손상의 분자 기전을 탐구하고, PM2.5가 활성화되는 세포 유형을 규명합니다
그리고 nbsp; 마이크로플레이트 리더미국 분자 장치스펙트라맥스 iD3마이크로플레이트 내 신호(예: 흡광, 형광)를 검출하는 데 사용됩니다.
오클루딘애브캠, 미국AB31721혈액-고환 장벽의 손상 정도를 이해하고 관련 단백질 간 상호작용을 탐구합니다
광학 현미경충칭 옵토 - 전자 기기, 중국BDS200일반 광학 현미경 관찰에 사용됩니다.
그리고 nbsp; 병리학적 미세절기상하이 카이유 인스트루먼트, 중국RM2016병리 조직 절개에 사용됩니다.
펜토바르비탈 나트륨솔라비오, 중국G1102혈액 채취 전 쥐의 복막 내 주사에 사용됨
PM2.5 표준 참조 자료중국 국립계측연구소GBW13643실험 그룹에서 PM2.5 노출에 대해
폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 막미국 서모 피셔88585단백질 전달을 위한 서부 블롯 분석에 사용됨
PrimeScript RT reagent Kit타카라, 일본RR037QRT에서 cDNA 합성을 위한 qPCR
실시간 PCR 시스템로슈, 스위스라이트사이클러 480유전자 발현 분석을 위한 실시간 중합효소 연쇄반응에 사용됩니다.
RIPA 용해 완충제타카라, 일본그리고 nbsp; RR9161서부 블롯 분석에서 단백질 추출을 위해
셰이커서모, 미국맥스큐-4000실험에서 샘플을 흔들 때 사용됩니다.
SPSSIBM, 미국28데이터 분석을 위해
멸균 생리식염수솔라비오, 중국S8160차량 그룹 치료에 사용됨
TB 그린 프리믹스 Ex Taq II 키트타카라, 일본RR820SRT에 사용 - qPCR
투과 전자현미경(TEM)히타치, 일본HT7800/HT7700나노스케일에서 초구조 관측에 사용됩니다.
트리졸 시약암비온, 중국15596018RT에서 총 RNA 추출을 위한 qPCR
울트라미세토름라이카, 독일라이카 UC7TEM용 초박형 절단에 사용됩니다.
범용 단백질 전달 시스템 / 단백질 전달 블롯 기계바이오-래드, 미국트랜스-블롯 터보서부 블롯팅에서 단백질 전달에 사용됩니다.
직립 광학 현미경니콘, 일본니콘 이클립스 E100수직 광학 현미경 관찰에 사용됩니다.
우라닐 아세테이트독일 머크201030고환 조직의 TEM 분석에서 초박막 염색을 위해

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