본 글은 살리드로사이드(Sal)의 화학적 특성과 세포 표적 및 신호 전달 경로에 미치는 약리학적 효과를 체계적으로 검토합니다. 살은 노화와 암, 특히 매우 악성인 췌관선암을 포함한 악성 종양에 대해 산화 스트레스 사건을 완화하여 작용합니다.
리뷰 논문
본 글은 살리드로사이드(Sal)의 화학적 특성과 세포 표적 및 신호 전달 경로에 미치는 약리학적 효과를 체계적으로 검토합니다. 살은 노화와 암, 특히 매우 악성인 췌관선암을 포함한 악성 종양에 대해 산화 스트레스 사건을 완화하여 작용합니다.
살리드로사이드(Sal)는 로 디올라 속의 주요 활성 성분으로, 보통 귀중한 약초와 기능성 식품으로 가공됩니다. 살은 다중 표적 생물학적 활성 덕분에 노화 및 암 치료제, 특히 매우 악성인 췌장 관선암 치료제의 중심점으로 부상했습니다. 본 리뷰는 살의 화학적 특성, 세포 표적과 신호 전달 경로에 미치는 약리학적 효과, 그리고 노화 방지 및 항암 효과의 기전을 체계적으로 요약합니다. 글리코시딕 결합과 하이드록실기가 특징인 살의 분자 구조는 항산화 활성과 여러 단백질과의 상호작용 능력을 제공합니다. 살은 활성 산소종(ROS)의 세포 농도를 낮춤으로써, Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 등 인간 건강과 관련된 여러 신호 축을 조절합니다. 그 결과, 살은 산화 스트레스 완화, 세포 노화 방지, 심혈관 기능 개선을 통해 노화 방지 효과를 발휘하며, 항암 활동은 세포 증식/생존 억제, 이동/전이, 종양 미세환경/면역 조절에 의해 촉진됩니다. 이 리뷰는 살의 생물학적 활성에 대한 더 깊은 이해에 기여하고, 실험실 발견에서 노화 및 암 관리 임상 응용으로의 전환을 촉진할 수 있습니다.
로디올라 속(예: Rhodiola crenulata, Rhodiola rosea)은아시아, 유럽, 북미의 고지대 지역에 자생하는 비교적 희귀하고 가치 있는 식물 종류입니다. 로디올라는 해발 1800-2700m의 추운 지역의 숲 아래나 풀밭 경사면에서 자라며, 주로 북반구에 분포합니다. 중국에서 로디올라의 생산 지역은 칭하이-티베트 고원과 남서부 및 북서부의 고산 지대(티베트, 윈난, 쓰촨, 칭하이, 신장, 간쑤2 포함)에 집중되어 있습니다. 전통적으로 로디올라 속의 뿌리 또는 추출물은 고산병, 피로, 두통, 히스테리, 탈장, 분비물, 혈액 정체 등 치료에 사용되어 왔습니다.
로디올라의 건강상의 이점 때문에, 특히 뿌리를 포함한 이 식물들은 보통 건조되어 귀중한 약초로 가공됩니다. 전통 한의학 처방에 따른 소장 외에도, 이 약초는 일상생활에서도 섭취할 수 있습니다. 일상 섭취 방법은 차나 와인을 우려내고, 국을 끓이고, 죽을 끓이거나, 끓인 물에 가루를 섞는 것입니다 1,4.
1960년대와 1970년대에 식물화학이 발전하면서 소련과 중국 과학자들은 로디올라 로시아의 화학 조성을 체계적으로 연구하기 시작했다. 연구진은 이 식물의 뿌리에서 생리적 활동이 중요한 성분을 분리했습니다. 이 화학물질은 살리드로사이드(Sal)라고 불리며, 페닐-에탄올 글리코사이드 계열에 속하는 로디올로사이드 또는 로도신으로도 알려져 있습니다. 추가 연구에서는 대부분의 경우 살이 이 식물의 치료 효과를 재현할 수 있음이 입증되었으나, R. rosea의 다른 화합물은 그렇지 않으며, 이는 이 식물이 주요 활성 성분임을 시사합니다 3,5. 이후 살은 R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt 등 다른 종에서도 발견되었습니다. 그리고 리보쉬 지하니아 글루티노사 리보쉬, 그리고 인천하오탕, 쌍홍화쉐 캡슐, 누디캉캡슐 3과 같은 전통 중의학 처방도 있습니다. 초음파 보조 추출과 초임계 이산화탄소(SC-CO2) 추출과 같은 물리적 방법을 통해 이 식물들에서 직접 추출할 수 있습니다. 살은 생물학적, 화학적, 생물촉매 경로 7을 통해 합성될 수도있습니다.
최근 몇 년간 살은 스트레스 저항, 면역 체계 조절, 피로 완화, 악성 억제 등 다양한 생물학적 과정을 조절하는 잠재력으로 큰 주목을 받고 있습니다.8. 이러한 약리학적 특성은 살을 현대 의학 연구, 특히 노화 관련 질환과 악성 종양 분야에서 중요한 중심 연구로 자리매김하게 합니다. 본 리뷰는 살의 항노화 및 항암 효과의 기전을 종합적으로 요약하며, 항산화 활성, 세포 표적, 그리고 그 하류 경로에 관여합니다. 이 글은 살의 생물학적 활성을 이해하고 인간 건강에 대한 응용 촉진에 잠재적 의미를 지닙니다.
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인간 건강과 관련된 살의 화학적 특성 및 생물학적 표적들
살의 화학식은 C14H20O7이며, 화학 명칭은 2-[4-하이드록시페닐] 에틸 β-D-글루코피라노사이드입니다. 이 물질은 물이나 메탄올에서는 매우 잘 해≥ 100 mg/mL이지만, 디에틸 에테르에서는 용해도가 낮아(≤ 0.1 mg/mL), 흰색에서 연한 노란색 결정 분말로 나타나며 뛰어난 열안정성(약 160 °C)을 지닙니다6.
살은 여러 하이드록실기를 포함하고 있는데( 그림 1에 보시다), 이 페닐프로파노이드가 자유 라디칼과 상호작용하고 청소할 수 있게 합니다. 또한 살은 활성 산소종(ROS)의 생성 또는 제거와 관련된 신호 경로를 조절함으로써 자유 라디칼 청소 효과를 발휘합니다.
더욱이 살의 분자 구조는 다양한 세포 단백질과의 상호작용을 촉진하여 다양한 약리학적 활성을 유도합니다. 구체적으로, Sal은 하이드록실기, 당조직 결합 등 여러 활성 부위를 포함하고 있습니다. 이 그룹들은 수소 결합, 소수성 상호작용, 또는 서로 다른 단백질의 특정 구조 도메인(예: 효소 활성 중심, 수용체 결합 부위)과 정전기적 상호작용을 형성할 수 있습니다. 예를 들어, 그 당조체 부분은 수소 결합을 통해 단백질 표면에 결합할 수 있고, 벤젠 고리 구조는 소수성 주머니에 내장될 수 있습니다. 실시간 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 Yao 등은 Sal이 Nrf2에 직접 결합하여 이 전사 인자10을 안정화함을 입증했습니다. Hong 등연구진의 연구에 따르면 Sal은 HSC7011의 ATPase 활성을 증폭시킨다. 최근에는 살이 두 키나아제와의 물리적 상호작용을 통해 PI3K와 AKT를 활성화한다는 보고가 있습니다12. 이는 Zhang 등의 분자 결합 결과와 일치하는데, 이 결과는 알부민, IL6, MMP9, 카스파제-3와 같은 추가 잠재적 살 관련 단백질을 확인했으나, 이러한 상호작용은 실험적 검증이 필요하다13. 이 단백질들 외에도, 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α), 아릴탄화수소 수용체(AhR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 보고된 다른 직접적인 표적 표 1에 나열되어 있습니다. 이러한 화학적 특성과 세포 표적을 통해 살은 다양한 신호 전달 경로를 조절합니다. 이 경로들은 표 2에 나열되어 있으며 다음 섹션에서 설명됩니다.
인간 건강과 관련된 신호 전달 경로의 살 매개 조절
살은 악성 종양, 특히 암의 왕으로 알려진 췌장 관선암과 알츠하이머 증후군과 같은 신경퇴행성 질환 등 다양한 질환에 대해 치료 효과를 보였습니다. 이러한 질병의 발달과 진행에는 수많은 세포 신호 전달 경로가 관여합니다. 살 치료제는 단백질과의 직접 상호작용이나 자유 라디칼을 제거하는 방식으로 이러한 경로에 대한 조절에 기인합니다. 특히 이 경로들은 서로 얽혀 복잡한 네트워크를 형성합니다. Sal이 조절하는 신호 전달 경로는 아래에 요약되어 있으며 그림 1에 나타난다.
살은 ROS를 직접 낮춰 하류 경로를 조절합니다
그림 1에서 보듯이, 여러 하이드록실기가 살륨 내에 포함되어 있습니다. 이 환원기들은 ROS와 직접 반응하여 활성을 효과적으로 중화하고 산화 사슬 반응을 차단할 수 있습니다14. 낮은 수준에서는 ROS가 산화환원 신호 분자로서 세포 증식, 분화 및 이동 유지에 중요한 역할을 합니다. 그러나 과도한 ROS 생성은 산화적 변형과 DNA, 단백질, 지질, 다당류의 손상을 초래하여 이들의 기능을 저하시키고 질병의 발병과 진행을 촉진합니다. ROS는 주로 미토콘드리아에서 전자 누출과 ATP 합성 중 산소와의 상호작용으로 생성됩니다. 암세포에서는 산소와 포도당의 불완전 섭취, 그리고 가속화된 당분해로 인해 ROS 수치가 현저히 높다.
특히 키나아제를 포함한 여러 단백질이 ROS에 의해 활성화됩니다. ROS 농도를 낮춤으로써, 살은 저산소 유도 인자-1α(HIF-1α)17,18,19, AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)20, 포스파타제 및 텐신 상동체(PTEN)21, Src 키나아제22, 인산화 인자 3-키나아제(PI3K)23,24, 열충격 단백질 70(HSP70)과 같은 신호 분자의 비활성화를 유도합니다.. 이 비활성화된 신호 분자들은 이후 VEGF, AKT, NOX2 등 후속 효과를 조절합니다.
직접적인 ROS 감소 효과 외에도, Sal은 ROS 생성 또는 제거에 관여하는 축을 조절하여 간접적으로 ROS를 감소시킵니다. 예를 들어, SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1, HSP90/SMYD3 경로25, 26, 27을 조절하며, 아래에서 자세히 다룰 예정입니다.
살은 Nrf2와 그 하위 유전자를 조절합니다
핵 인자 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf2)는 산화 스트레스와 항산화 방어에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 하는 중요한 전사 인자입니다28. 이 약물은 일련의 항산화 및 해독 효소의 발현을 조절함으로써 세포가 내부 및 외부 스트레스 요인에 의해 발생하는 산화 손상을 상쇄하는 데 도움을 줍니다29.
분자 결합 연구에 따르면 살은 Nrf230에 대해 높은 결합 친화도를 보인다. Sal과 Nrf2 간의 물리적 연관 상호작용은 표면 플라즈몬 공명과 세포 열 이동 분석법을 통해 확인되었습니다10. 이 상호작용은 Keap1에 의해 매개되는 Nrf2의 유비퀴틴화 및 분해를 줄여 Nrf2 단백질 농도를 증가시키고 핵31로의 전위를 촉진하는 것으로 보입니다. 핵 내에서 Nrf2는 Maf, Jun과 같은 단백질에 결합하여 이형이체를 형성하고, 이들은 항산화 반응 요소28과 상호작용합니다. 이 상호작용은 글루타티온 과산화효소 4(GPX4), 시스템 X− 수송체(SLC7A11)30, 헴 옥시게나제 1(HO1), NAD(P)H: 퀴논 환원효소 1(NQO1)28, 시르투인 3(SIRT3)10 등 하위 표적 유전자의 발현을 증진시킵니다. 이 유전자들은 산화 스트레스, 철학 박사, 세포자사멸사, 세포 노화로부터 세포를 보호합니다30,32.
Sal은 SIRT1/3을 활성화하고 그 하류 경로를 조절합니다
시르투인(SIRTs)은 NAD+ 의존성 히스톤 탈아세틸화(SIRT1-7) 계열로, 대사, 염증, 노화 및 항산화 반응에 중요한 역할을 합니다33.
여러 연구에서 살은 SIRT18에 직접 결합하여 활성화하거나, miR-2234를 억제하여 발현을 상향 조절할 수 있음을 보여줍니다. 이로 인해 퍼옥시아좀 증식자 활성화 수용체 감마 공활성화자 1-알파(PGC-1α), p53, 핵 인자-κB(NF-κB)와 같은 주요 전사 인자의 탈아세틸화가 이루어지며, 미토콘드리아 기능과 항상성에 관여하는 유전자(예: Nrf1/2, TFAM, Drp1)8의 발현을 조절합니다. 또한 살은 SIRT1/NF-κB 축35를 통해 TNF-α, IL-1β, IL-6와 같은 염증성 사이토카인 수치를 감소시킵니다. 최근 연구에 따르면 살은 NF-κB와 그 표적 유전자 NOD 유사 수용체 가족인 3 피린 도메인(NLRP3)을 하향 조절하여 NLRP3 인플라마좀 형성, 카스파제-1 활성화, 그리고 이후 염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 성숙 및 분비를 유도합니다36,37.
서르투인 계열의 또 다른 구성원인 SIRT3는 Nrf2 전사 인자에 의해 긍정적으로 조절되며, 이는 위에서 언급한 대로 Sal에 의해 표적화되고 안정화됩니다. 반면, NF-κB는 SIRT338에 의해 억제될 수 있습니다. 이 발견들은 Sal이 Nrf2, SIRT3, NF-κB의 다양한 하위 플레이어를 이 축10,39 간의 교차 대화를 통해 지시할 수 있음을 시사한다.
Sal은 SIRT1/3뿐만 아니라 다른 경로를 통해서도 NF-κB를 억제합니다. AhR에 결합함으로써 Sal은 AhR의 핵 전위를 억제하고 CYP1A1/1B1의 AhR 의존성 전사를 하향 조절합니다. 이 하위 유전자들은 ROS 생성 32,40,41을 매개하는 것으로 보고되었습니다. 더 나아가 살은 AhR과 NF-κB 간의 상호작용을 차단하여 NF-κB 활성화와 CD68, ICAM1과 같은 염증 인자의 발현을 감소시킵니다.
Sal은 PI3K/AKT 및 그 하류 경로를 억제하거나 활성화합니다
PI3K/AKT 경로는 세포 성장, 증식, 생존, 대사 및 이동을 조절하는 중요한 신호 전달 연쇄 반응입니다42. 살은 세포 상황에 따라 PI3K/AKT 경로를 억제하거나 활성화하는 것으로 보입니다.
연구들은 살이 다양한 기전을 통해 암세포에서 PI3K/AKT 경로를 억제할 수 있음을 시사합니다. 한편으로 Sal은 ROS 매개 Src와 HSP70의 활성화를 억제하고; 이후 PI3K와 AKT는비활성화되었습니다. 또한, 알 수 없는 기전을 통해 살은 PTEN을 활성화시켜 AKT21의 인산화와 활성화를 억제합니다. 반면, Sal은 miR-195의 발현을 상향 조절하여 AKT를 억제하지만, 정확한 기전은 명확하지 않습니다44. AKT의 하류 효과자인 포유류 표적 라파마이신(mTOR), 세포외 신호조절 키나제(ERK1/2), FOXO1 등은 Sal에 의해 조절되며, LC3, p62, GPX4, SREBP1, SCD1과 같은 자가포식 및 철학 관련 단백질의 활성화 또는 발현에 영향을 미친다. 살은 또한 mTOR에 직접 결합하여 안정화시키는데; 그러나 mTOR의 인산화/활성화는Sal-21에 의해 하향 조절됩니다.
반대로, 일부 증거는 살이 비암세포에서 PI3K/AKT 경로를 활성화한다는 것을 시사합니다. 살은 PI3K와 AKT의 주요 아미노산 잔기에 직접 결합함으로써 두 키나아제의 인산화를 촉진하여 세포 생존을 촉진하고 항산화 능력을 향상시킵니다12. 더불어 살은 AMPK를 활성화하여 AKT46,47을 직접 인산화합니다. 이로 인해 FOXO1이 핵에서 세포질로 전위되어 PDX1 억제가 완화되고 PDX1 핵 위치를 회복하여 β세포 기능을 증진시킵니다20. 역가상 도킹은 Sal이 HSC70의 뉴클레오타이드 결합 도메인에 결합하여 뇌 유래 신경영양인자(BDNF) 발현을 상향 조절하는 것으로 예측합니다. BDNF의 상향 조절은 AKT 인산화를 더욱 촉진하고 세포 생존과 관련된 유전자를 촉진하는 한편, 세포자살자사 유전자 발현을 감소시킵니다 11,49,50.
암세포와 비암세포 간 PI3K/AKT 신호전달에 대한 Sal의 효과 차이는 이들 세포 유형에서 ROS 수치의 차이와 mTOR 상태에 기인할 수 있습니다. 암세포는 일반적으로 ROS 수치가 높으며, 이는 PI3K, Src, HSP70 등 여러 플레이어를 자극하여 PI3K/AKT 경로를 활성화할 수 있습니다; 살의 강력한 항산화 활성은 이 축의 하향 조절을 초래할 가능성이 높습니다22,43. 비정상적으로 활성화된 mTOR은 암세포에서 PI3K/AKT/mTOR 경로에 대한 억제 효과에도 기여할 수 있다21. ROS와 mTOR 단백질이 정상 수준일 때, 살은 비암세포에서 PI3K, AMPK, HSC70을 통해 이 경로를 활성화할 수 있습니다 12,46,47.
Sal은 JAK2/STAT3 경로를 억제합니다
JAK/STAT 경로, 특히 JAK2/STAT3 축은 면역, 조혈, 세포 생존, 암 진행에 중요한 역할을 합니다51.
실험적 증거에 따르면 Sal은 JAK2와 STAT3의 인산화를 감소시킵니다. 인산화된 STAT3는 이합체를 형성하여 핵으로 이동하여 MMP-2와 MMP-9의 프로모터 영역에 결합하여 이들의 전사를 촉진합니다. 따라서 Sal에 의한 STAT3 억제는 이러한 기질 금속단백효소(MMP)의 발현을 감소시킵니다. 이러한 MMP의 하향 조절은 대장암 세포에서 침습과 전이를 억제합니다. 또한 Sal은 골육종 세포에서 JAK2/STAT3 경로를 억제하여 항세포자사멸성 단백질인 Bcl-2를 기적적으로 하향 조절하고, Bax와 같은 친세포자멸성 단백질은 상향 조절하여 카스파제-3/7/9를 절단합니다.
추가 연구에서는 살 매개 JAK2/STAT3 경로 억제가 EGFR의 비활성화를 통해 일어난다는 사실이 밝혀졌습니다. EGFR은 인산화 시 하류 키나아제 JAK254를 활성화하는 막관통 수용체 단백질입니다. 삼중음성 유방암(TNBC) 세포에서는 살이 EGFR의 ATP 결합 부위에 결합하여 인산화를 줄이고 비활성화시킵니다. 이로 인해 JAK2 인산화, STAT3 핵 전위, DNA 결합 활성이 감소하여 궁극적으로 MMPs 및 기타 침습성 및 혈관형성 인자의 발현이 하향 조절됩니다55.
기타 축
앞서 언급한 축들 외에도, 다른 세포 분자들도 살의 영향을 받는 것으로 보고되었습니다. 예를 들어, NADPH 산화효소 2(NOX2)와 그 하류 키나아제 JNK는 살 유도 AMPK 자극에 의해 비활성화됩니다; HSP70과 HSC70 외에도 HSP90은 Sal에 직접 결합하여 ATPase 활성을 두드러지게 억제하고 히스톤 메틸화효소이자 HSP90의 클라이언트 단백질인 SMYD3와의 상호작용을 차단하는 것으로 보고되었습니다. 살은 HIF-1α에 직접 결합함으로써 이 전사 인자의 분해를 억제하고, 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 하류 유전자를 상향 조절합니다. 최근 Sal은 Notch 경로를 활성화하고 Notch1, Hes1/5, ITGB1의 발현을 상향 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 원인은 알려지지 않았다59.
이러한 신호 전달 경로를 통해 살은 항염증, 항종양, 항피로 등 다양한 생물학적 활성을 나타내며, 특히 노화 방지 및 항암 치료 분야에서 광범위한 잠재적 의학적 응용을 갖게 됩니다.
살의 노화 방지 효과와 관련 기전
셴농의 『약초경』과 『약사전』을 포함한 많은 고대 중국 의학서에서 로디올라라는 식물이 피로를 견디고 노화 과정을 늦추는 능력으로 기록되어 있습니다. 최근 연구에 따르면 이 허브의 주요 활성 성분인 살은 여러 기전을 통해 수명을 연장하고 노화 관련 질병을 완화합니다.
산화 스트레스 완화
산화 스트레스(OS)는 다양한 세포 소기관에서 생성된 ROS의 과도한 축적과 항산화제 수치 사이에 불균형이 발생하여 세포 고분자의 산화 손상을 초래할 때 발생합니다. 이러한 손상은 세포 기능 저하와60세의 노화 진행에 기여합니다.
앞서 언급했듯이, 살 내 하이드록실기는 자유 라디칼과 직접 상호작용하여 중화하여 ROS 9,28을 제거합니다. 동시에, 살의 하류 경로 조절도 ROS 청소 효과에 기여할 수 있습니다. 구체적으로, 살은 SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2, Nrf2/SIRT3 축을 활성화하며, 미토콘드리아 생생성/항상성을 조절하거나 세포 내 항산화 효소 수준을 증가시켜 ROS 생성을 감소시키는 데 도움을 줍니다61,62. 이러한 효과는 다양한 세포(예: 뉴런, 심근세포, β세포)를 ROS에 의한 손상으로부터 보호합니다 10,13,20.
반면, 살은 OS로 인한 염증 반응을 줄여줍니다. OS는 염증 유발 인자의 분비를 증가시켜 염증 반응을 유발하여 OS를 더욱 악화시킬 수 있습니다. 이 양의 피드백 조절은 세포 노화와 노화 관련 질병에서 중요한 역할을 합니다63. 살은 특히 SIRT1/NF-κB 경로를 포함한 여러 신호 전달 연쇄 반응을 조절하여 IL-1β/6/18, TNF-α 등과 같은 염증성 사이토카인을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다 35,36,37. 이는 살이 심근섬유증(MF) 완화에 효과적이며, 뇌 손상과 세포 내피 노화 완화 능력을 설명할 수 있다 13,35,36,37. KLF4/eNOS64와 NF-κB/NLRP336 등 다른 신호 경로도 관여하고 있습니다. 더 나아가, 세포 내 칼슘65의 항상성을 안정화하여 OS로 인한 세포 손상을 완화하고, 항산화 능력을 향상시키며, 수리 기전을 개선합니다.
산화 스트레스와 신경염증은 특히 알츠하이머병(AD)과 관련하여 신경병리를 악화시킵니다. 수많은 연구에서 살이 AD 모델에서 OS 및 신경 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 신경염증에 의해 유도된 아밀β로이드 전구체 단백질(APP)의 비정상적인 단백질 분해 처리가AD67,68년에 주요 원인으로 간주됩니다. SH-SY5Y 인간 신경모세포종 세포를 대상으로 한 시험관 내 연구에서는 살이 비정상적인 APP 처리를 약화시켜 AD69의 진행을 완화하는 것으로 나타났습니다. 이 치료는 Aβ의 용해도와 불용성 침착을 감소시킬 뿐만 아니라, 시냅스 관련 단백질의 발현을 증가시키고, 해마 신경세포에서 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로를 활성화하며, 신경세포 생존과 수리를 촉진합니다. 반면, Sal은 Nrf2/SIRT3 경로를 통해 미토콘드리아 단편화를 완화합니다: Aβ에 의해 유도된 신경돌기 단축과 미토콘드리아 단편화를 완화하고, 미토콘드리아 자가포식을 촉진하며, Nrf2 전사 활성화를 통해 SIRT3 발현을 활성화하여 배양된 SH-SY5Y 세포나 해마 뉴런에 신경보호 효과를 발휘합니다 10. 살로 처리한 AD 마우스 모델에서 질산염, 말론디알데히드, IL-6, TNF-α 수치가 감소하고, CA1 영역에서 세포자멸사가 감소했으며, 해마 조직에서 GSH와 SOD 수치가 증가하는 것이 나타났습니다. 이러한 Sal에 의해 유도된 변화는 해마 신경 보호 효과를 설명할 수 있다71. 더 나아가, 살은 신경염증을 줄이기 위해 NF-κB/NLRP3 경로를 억제하며, 해마 뉴런에서 NF-κB/NLRP3/카스파제-1 신호전달 경로를 억제하여 NLRP3 염증 매개 열똥증을 감소시키고, 해마 뉴런에서 NLRP3/NLRP3/카스파제-1 신호전달 경로를 억제하여 AD를 완화합니다72. D-갈락토스 유도 AD의 쥐 모델에서는 NF-κB 경로35를 억제하여 신경염증을 완화하는 효과도 입증되었습니다. 또한, HSP90 ATPase와 그 내과 단백질인 SMYD356의 비활성화, 그리고 항산화 효소(예: TRX, HO-1, PRX1)73의 유도로 인해 ROS 생성이 감소하고 궁극적으로 노화 과정을 지연시키는 결과가 보고되었습니다.
요약하자면, 살은 ROS를 감소시키거나 산화 스트레스 반응을 억제하여 세포와 장기의 손상과 노화로부터 보호합니다.
세포 노화 방지
세포 노화는 세포 주기74에서 안정적으로 종료되는 노화의 특징입니다. 또한 심혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환과 같은 노화 관련 질환의 주요 병리학적 기전이기도 합니다75.
다양한 세포 유형을 대상으로 한 연구에서는 살이 항산화 및 항염증 작용 덕분에 세포 노화를 예방할 수 있음이 밝혀졌습니다. H2O2로 처리한 인간 섬유아세포 모델에서 살은 세포 형태를 개선하고 세포 노화의 특징인 SA-β-갤런 염색을 감소시키는 것으로 나타났습니다23. 또 다른 인간 섬유아세포 모델에서는 살이 miR-22/SIRT1/PGC-1α 축을 조절하여 Nrf1과 TFAM과 같은 주요 미토콘드리아 생합성 조절인자의 발현을 증진시키는 것으로 나타났습니다. 이로 인해 미토콘드리아 생성이 촉진되며, 이는 Sal34가 유발하는 세포 노화 지연을 설명하는 것으로 보입니다. 인간 제대정맥 내피세포를 실험 모델로 사용하면, 살은 세포 지질 침착과 노화 세포 비율을 극적으로 감소시키고, 노화 관련 분자의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다(예: p63, p53, p21)75, 76, 77. 이는 살이 Rb 인산화 경로를 통해 세포 노화를 억제한다는 것을 시사한다78. 또한 살은 SIRT3의 발현을 상향 조절하고 내피 세포 노화 과정에서 염증 반응을 억제할 수 있습니다39.
이 세포들의 노화를 상쇄함으로써 살은 해당 장기들의 점진적인 기능 장애를 개선하고 신체의 노화를 늦추는 데 도움을 줍니다.
심혈관 기능 개선
살은 관상동맥 심장병, 협심증 치료, 심장 기능 개선 및 뇌 허혈 치료에 대한 치료 잠재력으로 널리 연구되어 왔습니다79. 또한 혈관을 보호하고 동맥경화증 정도를 낮출 수 있습니다. 반면, 로디올라 로시아는 고산 환경에서 급성 산악병과 고산 폐부종 같은 고산 관련 질환 완화에 잠재적인 치료 효과를 보였습니다57,81. 이러한 응용 분야는 어느 정도 심혈관 기능 개선에 기여하는 살의 역할과 관련이 있으며, 이는 노화 방지 효과에 기여합니다.
연구에 따르면 Sal은 뇌졸중 및 심근경색에서 흔히 발생하는 허혈성 상태에서 혈관 재형성을 촉진합니다. 뇌 소혈관 질환 모델에서 Sal은 Notch/ITGB1 신호 전달 경로를 통해 혈액-뇌 장벽(BBB)을 복구하여 뇌 허혈로 인한 BBB 교란을 완화합니다. 노치 신호 경로를 활성화함으로써 Sal은 ITGB1의 발현을 상향 조절하여 혈관신생59를 촉진합니다. 말초 동맥 질환 연구에서 살은 PHD3를 억제하여 골격근에서 혈관신생 인자 분비를 상향 조절하여 새로운 혈관 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다82. 또 다른 연구에서는 살이 O-GlcNAc 변형 조절, 포도당 흡수 촉진, 세포질 칼슘 농도 감소 등 다양한 기전을 통해 심근 허혈/재관류 손상에 보호 효과를 발휘한다는 것을 보여주었습니다83. 더 나아가, 살은 HIF-1α/VEGF 신호 전달 경로를 조절하여 혈관신생과 재형성을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 심혈관 및 뇌혈관 질환 치료에 Sal의 잠재력을 강력히 뒷받침합니다.
여러 연구에서 살이 고산 관련 질환을 완화하고 신체의 저산소 상태에 대한 적응력을 향상시키는 데 있어 다표적 메커니즘이 밝혀졌으며, 주로 산화 스트레스, 염증, 대사 재프로그래밍 및 기타 경로를 조절함으로써 이를 개선합니다. 앞서 언급했듯이, 살은 HIF-1α/VEGF 축의 조절과 그에 따른 미세 순환 개선을 매개합니다. 이로 인해 혈역학적 변화와 저산소증으로 인한 폐고혈압이 완화되어 고산병의 발생과 발병을 줄입니다57. 또한, 일산화질소(NO) 분비를 촉진하고 엔도텔린-1(ET-1) 분비를 억제함으로써, 살은 고고도에서 저산소증으로 유발되는 폐동맥고혈압을 크게 개선하고, 폐혈관 수축을 줄이고 재형성합니다. 최근 Pin-Fang Kang 그룹은 쥐 모델을 이용해 저산소성 폐고혈압(HPH)을 사용했고, Sal이 TWIK 관련 산 민감성 칼륨 채널 185의 기능을 회복시켜 HPH를 완화한다는 사실을 발견했습니다. 반면, 산화 스트레스와 염증 반응은 고지대 반응의 중요한 기전입니다. 살은 강력한 항산화 특성을 통해 산화 스트레스 마커 수치를 크게 낮추는 동시에 GSH와 SOD 수치를 증가시켜 ROS를 포획할 수 있습니다. 동시에, SIRT1을 통해 NF-κB를 억제하고 TNF-α와 IL-1β와 같은 염증성 인자의 분비를 줄여 고지대 저산소증으로 인한 피로 관련 염증을 완화할 수 있습니다32,36.
살의 항암 효과 및 관련 기전
악성 종양, 흔히 암이라 불리는 종양은 유전적 또는 환경적 요인에 의해 발생하는 100개 이상의 관련 질환 그룹을 대표합니다. 이 질환들은 비정상 세포가 통제되지 않고 증식하여 결국 종양을 형성하는 것이 특징입니다. 악성 종양 세포는 인접한 조직과 장기를 침범하여 파괴할 수 있습니다86. 더불어, 암세포는 원발 종양에서 떨어져 혈류나 림프계로 진입하여 다른 장기로 퍼져 새로운 종양을 형성할 수 있습니다. 이 과정을 암 전이87이라고 합니다. 이 암 유형들에서 췌장암은 90%가 췌관선암(PDAC)에 속하며, 매우 공격적인 전이 가능성과 매우 낮은 예후로 인해 흔히 암의 왕으로 불립니다88. 최근 연구들은 소분자 화합물이 종양 발생과 악성 종양의 진행에 효율적으로 개입할 수 있음을 밝혀냈습니다 89,90,91,92,93. 살의 항종양 효과는 여러 암 유형에서 검증되었습니다94. 최근 Jibin Song과 Yu Cai 그룹은 Sal을 특수 물질과 독립적으로 결합하여 동물 모델에서 악성 종양에서 강력한 치료 효과를 입증했습니다19,95. 살의 항암 활성의 기전은 복잡하며, 종양 세포 증식, 생존 및 전이 억제와 면역 반응 조절을 포함합니다94.
세포 증식 억제
살은 여러 기전을 통해 다양한 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되었습니다.
살은 암세포 증식을 억제하기 위해 세포 주기 정지를 유도합니다. 이 효과는 여러 경로의 조절과 관련이 있습니다. Sal이 유방암(BRC) 세포에서 세포주기 정지를 유도한다는 보고가 있었다 96,97. 이는 세포 내 ROS 형성과 MAPK 경로(예: ERK1/2, JNK, p38)가 억제되어 종양 성장 억제에 기여할 수 있기 때문입니다70. 폐암(LUC)에서 살은 LPS에 의해 유도된 AMPK 억제, ROS 생성, NLRP3 인플라마좀 활성화로부터 세포를 보호함으로써 암세포 증식을 억제합니다98. Sun 등의 연구에서 Sal은 JAK2와 STAT3의 인산화 수준을 크게 낮추고, VEGF를 억제하여 대장암(CRC) 세포의 증식을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다51. Sal은 또한 원암유전자 Src 관련 신호전달 경로와 종양 관련 인자인 HSP70의 축적을 억제하여 위암(GC)에서 세포 증식과 종양 성장을 억제합니다22. 더 나아가 Wang 등은 Sal이 종양 억제 유전자 miR-1343-3p의 발현을 신호적으로 상향 조절하고, MAP3K6, STAT3, MMP24와 같은 신호 분자를 하향 조절하여 GC 세포의 증식 및 전이를 억제한다는 사실을 발견했다99. 다른 연구들은 Sal이 췌장관 선암(PDAC)88,100, 비인두암(NPC)101, 비소세포폐암(NSCLC)102, 만성 골수성 백혈병(CML) 세포의 증식을 억제한다는 사실을 밝혀냈습니다(103).
프로그램된 세포사멸 촉진
살은 세포자살사, 자가포식, 철세포 사태 등 여러 기전을 통해 종양 세포 사멸을 촉진합니다.
세포자멸증은 세포가 프로그램된 죽음을 통해 비정상적이거나 손상된 세포를 제거하는 메커니즘으로, 종양 성장을 억제하는 중요한 경로 중 하나입니다. 암세포는 통제되지 않은 증식을 유지하기 위해 종종 세포자사멸사를 회피합니다104. 앞서 언급했듯이, 살은 세포 주기 정지를 유도하여 세포 증식을 억제할 뿐만 아니라 다양한 암세포세포 멸망을 촉진합니다. 살 매개 경로(예: PI3K, ERK, JNK, STAT3)의 억제를 통해 하류 내재적 세포자멸 경로가 활성화됩니다. 그 중 하나는 Bax/Bcl-2 비율의 불균형을 유도하는 것입니다95, 미토콘드리아 막 투과성 증가, 그리고 세포자멸사 과정을 시작하는 카스파제-3, 카스파제-9와 같은 세포자사멸 관련 효소의 활성화를 촉진하는 것입니다53. 또한, 살은 p53, p21Cip1/Waf1, p16INK4a 단백질의 발현을 상향 조절하고, X-연관 세포자멸사 억제제(XIAP)106의 발현을 하향 조절함으로써 암세포 세포자멸사에서 중요한 역할을 합니다.
철분 의존성 산화 스트레스에 의해 유발되는 프로그램된 세포 사살의 한 형태로, 주로 지질 과산화와 산화환원 불균형을 통해 매개됩니다107. 톈화옌 그룹의 자료에 따르면, 살은 스테아로일-CoA 탈자화효소 1(SCD1) 매개 단일불포화 지방산 합성을 억제하여 지질 과산화를 촉진합니다. 또한 NCOA4를 상향 조절하여 페리틴 분해를 촉진하고 세포 내 철철 수치를 증가시킵니다21. 시너지 작용으로 신호 전달 경로를 억제함으로써 Sal은 SCD1과 NCOA4의 효과를 증폭시켜 TNBC 세포의 강압증을 악화시킨다21.
자가포식은 손상되거나 퇴행하거나 노화된 세포 내 단백질이나 소기관이 소화와 분해를 위해 라이소좀으로 운반되는 과정을 의미합니다. 이 단백질은 세포 스트레스 반응, 에너지 대사, 성장에 중요한 역할을 합니다108. 자가포식의 음성 조절자로서 mTOR은 주로 PI3K/Akt/mTOR 경로109를 통해 자가포식을 촉진하는 Sal의 표적을 받습니다. LC3와 p62는 자가포식에 특이적인 진단 표지자이며, 세린/트레오닌 단백질 키나아제인 mTOR에 의해 음성 조절을받습니다. 여러 암 유형에 걸친 연구들은 살이 mTOR을 직접 표적으로 하고 자극하거나 상류 PI3K/AKT 경로를 활성화한다는 사실을 밝혀냈습니다. PI3K/Akt/mTOR 축의 활성화는 이후 LC3와 p62의 하향 조절을 초래하여 종양 진행을 24,109,111,112 늦춥니다.
세포 이동 및 전이 억제
종양 세포 전이는 암 치료 실패와 환자 사망률로 이어지는 중요한 단계이며, 종양 재발과 예후 악화의 주요 원인입니다87. 전이 과정에서 상피 특성을 가진 원발 종양 세포는 일반적으로 상피-중간엽 전이(EMT)를 겪으며, 이로 인해 상피 부착 능력을 잃고 중간엽 이동 특성을 갖게 됩니다. 이로 인해 주변 조직에 침투하고, 혈액과 림프관을 침투하며, 먼 장기까지 침투하여 궁극적으로 이 조직과 장기를 정착시킬 수 있습니다113.
살은 다양한 악성 세포의 이동과 전이를 여러 축에 영향을 미쳐 억제하는 것으로 문서화되었습니다. 예를 들어, 인간 섬유육종(FS) 세포에서 Sal은 ERK1/2의 인산화/활성화를 감소시켜 MMP2와 MMP9를 포함한 EMT 관련 기질 금속단백분해효소(MMP)를 억제합니다114; 유방암 세포주에서 살은 EGFP/JAK2/STAT3 경로를 억제하여 이동, 침투, 혈관형성을 억제합니다55. GC 세포에서 Sal은 Src 신호 경로의 활성화를 현저히 감소시켜 GC 세포의 이동과 침입을 억제합니다22. 또한 PDAC100, LUC44, 98, CRC51 등 다른 암세포의 이동/전이를 Sal 매개 억제한다는 보고도 있습니다.
종양 미세환경 및 면역 조절
종양 미세환경(TME)은 종양 세포가 성장하고 발달하며 전이되는 복잡한 3차원 환경을 의미합니다. 다양한 면역 세포는 TME의 핵심 구성 요소로, 종양의 시작과 진행에 영향을 미칩니다 87.
살은 저산소 문제를 해결하고 산화 스트레스를 줄여 TME를 개선하여 암 진행을 억제하는 것으로 나타났습니다. 여러 연구에서 정상 세포115,116,117에서 살이 활성화된다고 밝혔지만, 다른 연구군들은 살이 간세포암(HCC)뿐만 아니라 GC 및 TNBC에서 HIF-1α 경로를 억제하여 저산소증에 의한 EMT와 화학요법 저항성을 억제한다고 보고했습니다. 이는 살이 TME 내 ROS를 감소시켜 HIF-1α118,119의 안정화 및 활성화를 유도한 데 기인할 수 있습니다. 암세포는 일반적으로 높은 ROS 수치를 가지고 있어, TME 내에서 암세포와 면역세포 간의 상호작용에 영향을 주어 염증과 악액질(cachexia)을 유발합니다. 높은 ROS가 정상 세포와 암세포 간 살의 HIF-1α 효과에 차이를 만들 가능성이 있습니다. 교모세포종에서 살은 생체 내외 모두에서 교모종의 형성과 성장을 억제하며, 산화 스트레스와 성상교세포를 억제하여 TME를 개선합니다120. 특히, 암 유형 특이적 기전을 바탕으로 Sal은 저산소 미세환경을 개선하고 화학요법 또는 표적 약물의 효능을 높인다. 예를 들어, 살은 백금 약물에 대한 민감도를 유의미하게 증가시키고, HCC에서 HIF-1α 신호 경로를 비활성화하여 저산소 유발 EMT를 억제했다17; 나노입자를 이용해 아파티닙과 함께 투여했을 때, Sal은 종양 저산소 미세환경을 재프로그래밍하고 세포 세포 세포자멸사를 유도하여 GC 세포의 화학감수성을 개선했다.
반면, 살은 TME 내 면역 세포를 표적으로 하여 면역 반응을 조절할 수 있습니다. 쥐 비소세포폐암(NSCLC) 모델에서 Sal은 조절 T 세포(Tregs) 내 HSP70과 Stub1의 발현을 자극하여 종양 면역 미세환경을 조절하여 FOXP3 분해를 촉진하는 것으로 나타났습니다; 이로 인해 Treg가 억제되고, CD8+ T 세포와 효과기 CD4+ T 세포가 궁극적으로 활성화됩니다121. Tyagi 등은 Sal이 STAT3 활성화된 리포칼린 2(LCN2)의 방출을 억제하여 BRC에서 니코틴 유도 N2-호중구 분극과 폐 전이를 선택적으로 억제한다고 보고했습니다. 이 N2 호중구의 분비 당단백질은 종양 세포의 EMT를 유도하여 집락화와 전이 성장을 촉진합니다122. Sal은 LUC 세포에서 circ_0009624 매개 PD-L1 발현을 억제하여 CD8+ T 세포의 면역 활성을 높여 면역 탈출123을 억제합니다. 또한 살은 염증 유발 사이토카인과 대식세포의 생성 또는 활성화를 억제하여 염증을 억제할 수 있습니다. 124,125,126,127. 이러한 살의 항염증 역할은 어느 정도 항암 활동에 기여합니다.
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로디올라 속에서 유래한 주요 생리활성 화합물인 살은 노화 방지, 항산화제, 항종양 및 면역조절 응용 등 광범위한 생의학 분야에서 유망한 치료 잠재력을 입증해 왔습니다. 당시딕 결합과 하이드록실기가 특징인 독특한 분자 구조는 뛰어난 수용성, 항산화 능력, 다표적 약리학적 활성을 뒷받침합니다. 전임상 연구들은 SIRT1과 NRF2와 같은 주요 경로를 활성화하여 산화 스트레스를 완화하고 세포 노화를 지연시키는 능력을 밝혀 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 대사 조절 장애와 같은 노화 관련 병리를 개선하는 데 기여한다는 것을 밝혀냈습니다61,62.
종양학에서 살은 중요한 신호전달 연쇄 반응(예: PI3K/Akt/mTOR, JAK2/STAT3)을 조절하여 종양 증식을 억제하고, 세포자멸사와 철세포 사상을 유도하...
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저자는 본 논문에 보고된 연구에 영향을 미칠 수 있는 상충하는 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없다고 밝혔다.
이 연구는 충칭 자연과학재단(cstc2021jcyj-msxmX1022)의 재정 지원을 받았습니다.
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