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방법 논문

도파민 방출의 체외 기록을 위한 고속 스캔 순환 전압계

493 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69790

⸱

2026년 3월 17일

 ,  , 
1Department of Clinical and Biomedical Sciences, University of Exeter Medical School, Hatherly Laboratories

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

고속 스캔 순환 전압계(FCV)는 탄소 섬유 미세전극을 사용하여 초도 이하의 해상도로 빠른 도파민 역학을 측정합니다. 이 프로토콜은 급성 마우스 뇌 절단에서 FCV를 설명하며, 전극 제작, 절편 준비, 교정, 자극 기반 분석을 포함하여 콜린성 중간뉴런이 생리학적 조건에서 선조체 도파민 방출을 어떻게 조절하는지 조사합니다.

초록

고속 스캔 순환 볼탐계(FCV)는 도파민(DA), 노르에피네프린, 세로토닌 등 산화 불가능한 신경전달물질을 1초 미만의 시간 해상도로 실시간으로 검출할 수 있는 전기화학적 기법입니다. 탄소 섬유 마이크로전극에 빠르게 스캔되는 삼각형 전압 파형을 적용함으로써, FCV는 세포외 신경전달물질 농도의 빠르고 일시적인 변화를 매우 민감한 시간적 정밀도로 측정할 수 있게 합니다. 이로 인해 FCV는 빠른 신경조절 신호 전달 사건을 기록하는 데 특히 적합합니다. 이 글은 체 외 마우스 뇌 절편에서 유발된 DA 방출을 측정하기 위해 FCV를 적용하는 방법을 설명합니다. 프로토콜은 탄소 섬유 마이크로전극 제작, 급성 뇌 절면 준비, 전극 조절, 데이터 수집, 그리고 전류 신호를 절대 DA 농도로 변환하는 사후 교정에 필수적인 단계를 제시합니다. 선택적 β2 함유 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR) 길항제 디하이드로-β-에리스로이딘(DHβE)을 사용하여 nAChR 활성이 선조체 DA 방출에 강력한 조절 영향을 미친다는 것을 입증합니다. 이 연구는 FCV가 뇌 영역 전반에 걸친 모노아민 전달을 연구하는 강력한 접근법임을 강조합니다.

서론

고속 스캔 순환 볼트탐트(FCV)는 전기활성 신경전달물질의 급격한 변동을 모니터링하기 위해 개발된 전기화학적 기법입니다. 전통적인 순환 전압계가 느린 스캔 속도를 사용하는 것과 달리FCV는 마이크로미터 규모의 탄소섬유 미세전극을 통해 훨씬 빠른 스캔 속도(일반적으로 400 V/s)의 삼각형 퍼텐셜 파형을 적용하여 신경전달물질 농도의 서브초 단위 측정을 가능하게 합니다. 이러한 높은 스캔 속도는 크지만 안정적인 배경 충전 전류를 생성하며, 이를 디지털 방식으로 빼면 신경전달물질의 산화 및 환원 반응으로 발생하는 파라다 전류를 분리할 수 있습니다 2,3.

FCV는 특정 뇌 영역에서 세포외 신경전달물질 농도를 실시간으로 측정할 수 있게 하여 높은 시간 해상도와 중간 정도의 화학적 선택성을 제공합니다. 이러한 특징들은 FCV를 생체 내외 준비물, 즉 자유롭게 움직이거나 마취된 동물과 급성 뇌 절편 5,6,7 등 빠른 신경화학적 신호 전달 연구에 적합하게 만듭니다. 이 기법은 여러 가지 장점을 제공합니다: (1) 통제된 자극 프로토콜을 통해 정의된 도파민성 반응을 유도할 수 있고; (2) 탄소 섬유 미세전극의 작은 직경은 조직 손상을 최소화하고 정밀한 공간 기록을 가능하게 합니다; (3) FCV는 약리학적 조작과 매우 호환되어 모노아민 방출 및 흡수 동역학을 효율적으로 연구할 수 있습니다; 그리고 (4) 화학 선택성과 높은 시간적 해상도의 결합은 앰페로메토리나 미세투석과 같은 샘플링 방식과 같은 다른 전기화학 방법보다 검출 능력을 향상시킨다. 미세투석은 빠르고 일시적인 신경전달물질 사건을 포착하는 데 속도가 부족하거나 특정 분자의 식별 및 정량에 어려움을 겪는 경우가 많다5.

도파민(DA)은 보상, 동기부여, 운동 조절, 학습과 기억의 여러 측면에 관여하는 핵심 신경조절제이며, 빠르고 일시적인 방출 역학이 특징입니다8. FCV에서는 일반적으로 -0.4V에서 +1.2V까지 스위칭하는 삼각형 전압 파형이 탄소 섬유 마이크로전극에 반복적으로 인가됩니다. 양극(위쪽) 스윕 동안 전극 표면 근처의 DA는 약 +0.6 V로 산화되어 두 전자를 방출하고 도파민-오-퀴논을 생성합니다. 음극(하향) 스윕 동안 이 화합물은 약 -0.2 V의 DA로 환원되어 두전자를 차지합니다. 이로 인해 전류-전압 신호는 빠른 DA 방출과 정리를 정밀하게 검출하고 정량화할 수 있게 하며, 높은 공간적·시간적 해상도를 통해 세포외 DA 수치의 초간 변동을 드러냅니다. 우리 실험에서는 FCV 녹음을 10Hz에서 15-30초 동안 수집했으며, 이는 전기 자극에 의해 유발되는 DA 방출을 포착하기에 충분했습니다.

선조체 내에서 DA 방출은 국소 콜린성 중간신경세포(ChI)에 의해 엄격히 조절됩니다. ChI는 선조체 신경세포의 ~1%-2%만을 차지하지만, 광범위하게 수색하며 축삭-축삭 상호작용을 통해 도파민성 축삭을 강하게 조절합니다10,11. 이 조절은 선조체 학습에서 중요한 역할을 할 가능성이 큽니다. 학습 중 중뇌 DA 뉴런은 보상 또는 보상 예측 신호에 반응하여 위상 발화를 보이는반면, ChI는 매우 동기화된 다상 흥분-일시정지-반동 발화 패턴을 보인다13. ChI 정지와 위상 DA 활성 간의 시간적 일치는 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChRs)를 통한 ChI 매개 DA 방출 조절의 중요성을 더욱 강조합니다14,15. DA 방출을 조절하는 것 외에도, 이 시간적 일치는16 선체체에서 학습 관련 시냅스 가소성 유도에 필수적임이 밝혀졌으며, 이는 이 회로 내에서 ChIs와 DA 신호 전달 간의 상호작용을 명확히 하는 것이 중요함을 시사합니다.

ChIs는 적어도 두 가지 뚜렷한 메커니즘을 통해 DA 방출에 영향을 미칩니다. 첫째, ChI의 동기 활성화는 DA 축삭17, 18, 19의 nAChRs 활성화를 통해 도파민성 체세포 발화와 독립적으로 빠르고 짧은 지연 DA 방출을 유도할 수 있습니다. 이러한 축삭 DA 방출 형태는 DA17 액삭 내에서 자궁외 활동전위 생성에 의해 매개될 가능성이 높습니다. 둘째, ChI 활성화는 DA 축삭20의 탈분극을 막아 이후 DA 방출을 심각하게 억제할 수 있습니다. 특히, 이 억제는 매우 짧은 잠복 상태로 발생하며, 감지 가능한 DA 방출을 유도하지 않는 비교적 낮은 수준의 ChI 활성에 의해 유도될 수 있어, nAChRs 활성화가 DA 방출을 유발하기보다 진행 중인 DA 방출을 억제하는 데 더 효과적임을 시사한다. 따라서 이러한 요인들은 ChI가 생리학적 조건에서 DA 방출에 전반적으로 억제 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 그러나 더 미세한 공간 규모에서는 ChIs가 국소적으로 DA 축삭 방출을 촉진할 수 있습니다.

이 결과들은 ChI가 선조체 DA 신호 조절에 있어 정교하게 조절된 역할을 한다는 점을 강조합니다. FCV는 높은 시간 해상도로 ChI 활성이 DA 방출에 미치는 촉진 및 억제 효과를 정밀하게 측정할 수 있어 이러한 Chl-DA 상호작용을 해부하는 강력한 접근법을 제공합니다.

이 글에서는 FCV를 이용한 탄소 섬유 미세전극 제작과 체 외 제조 내 유도된 세포외 DA 농도를 측정하는 필수 절차를 개괄합니다.

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프로토콜

모든 동물 시술은 엑서터 대학교 동물복지 및 윤리 심사 위원회의 승인을 받았으며, 내무부 허가 하에 시행되었습니다 [PP262252]. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 탄소 섬유 미세전극 제조

  1. 깨끗한 유리 용기에 아세톤을 채우세요. 유리 모세혈관을 아세톤에 완전히 담가, 각 모세혈관이 채워지도록 하세요.
  2. 핀셋을 사용해 아세톤이 채워진 모세관에 탄소 섬유 하나를 삽입합니다. 아세톤에서 모세혈관을 제거하고 완전히 자연 건조시키세요.
  3. 건조된 모세관 튜브를 수직 마이크로전극 풀러에 넣어 튜브의 중간 지점을 가열 필라멘트와 일직선으로 맞추세요.
  4. 풀러를 작동시키고 히터 레벨을 58.1로 설정하면 하나의 모세관 튜브에서 두 개의 탄소 섬유 전극을 생산합니다. 뽑은 전극을 모아 다듬으세요.
    참고: 가열 온도나 당기는 힘에 대한 보편적인 설정은 없습니다. 이 매개변수들은 기기마다 다르며, 각 실험실 환경에 맞게 시행착오를 통해 최적화해야 합니다.
  5. 당겨진 전극을 10× 레티클이 장착된 현미경 아래에 놓습니다. 메스를 사용해 섬유 끝을 ~100 μm 길이로 다듬으세요(그림 1A).
  6. 전도성 전선 양 끝에서 약 1cm 정도의 절연체를 벗겨내세요. 노출된 한쪽 끝에 얇은 전도성 은잉크 층을 바릅니다.
  7. 은으로 코팅된 와이어 끝을 탄소 섬유 전극의 뒷부분에 삽입하여 와이어와 섬유 간의 단단한 접촉을 보장합니다. 순간접착제로 연결부를 밀봉하고 완전히 마르게 하세요.

2. 해의 준비

  1. 자당 기반 절단액을 준비하세요.
    1. 자당 기반 절단액 1L(pH 7.4, ~300 mOsm/L)을 준비하기 위해 다음 성분(mM 단위)을 용해합니다: 85 NaCl, 25 NaHCO3, 2.5 KCl, 1.25 NaH2PO4, 7MgCl2, 10 포도당, 65 자당.
    2. 자당 기반 절단액 200mL를 깨끗한 병에 옮깁니다. 1 M CaCl2· 200 μL 첨가 H2O를 통해 최종CaCl2 농도인 1 mM에 도달합니다. 사용 전에 최소 30분 동안 95%O2 / 5%CO2 가스 혼합물로 용액을 버블링하세요.
  2. 기록을 위해 인공 뇌척수액(aCSF, pH 7.4, 300 mOsm/L)을 준비합니다.
    1. 다음 성분을 1L의 증류수에 녹여 10× aCSF 정액을 준비합니다: 1300 mM NaCl, 250 mM NaHCO3, 25 mM KCl, 12.5 mM NaH2PO4. 기존 용액은 4°C에서 보관합니다.
    2. 1× aCSF를 제조할 때, 10× aCSF 스톡액 100 mL와 0.5 M NaHCO3 52 mL를 혼합합니다. 혼합물을 증류수에 1L로 희석하세요. 1 M CaCl2· 2 mL를 추가합니다. H2O를 사용하여 최종 농도인 2 mM CaCl2를 얻습니다. 사용 전에 최소 30분 동안 95% O2/5%CO2 로 용액을 버블링하세요.
  3. 보정을 위해 2.5 mM DA 표준 스톡 용액을 준비합니다
    1. 0.1 mM 과염소산 20 μL를 증류 20 mL에 희석하여 0.1 mM 과염소산을 준비합니다. 완전히 희석되도록 충분히 섞으세요.
    2. DA 하이드로클로라이드 분말 9.48mg을 무게로 측정하고, 위에서 준비한 0.1 mM 과염화산에 용해하여 최종 농도는 2.5 mM을 얻습니다. 용액은 4°C에 보관하고 산화를 막기 위해 빛으로부터 보호하세요.

3. 뇌 절편 준비

  1. 동물을 안락사시키고, 신속히 뇌를 추출해 얼음처럼 차가운 자당 기반 절단액으로 즉시 옮겨 넣습니다.
  2. 뇌를 진동기 플랫폼에 장착하고, 브레그마에 대해 +1.5mm에서 +0.5mm 사이의 300 μm 코로나 슬라이스를 0.34 mm/s의 절단 속도로 절단합니다.
  3. 슬라이스를 32 °C에 유지된 aCSF가 포함된 회수 챔버로 옮깁니다. 조각을 30-40분 정도 부화시키세요.
  4. 회수 후에는 상온에서 지속적으로 산소가 공급되는 aCSF에서 슬라이스를 유지하다가 추가 사용.

4. 장비 설치 및 전극 컨디셔닝

  1. 관류 시스템을 켜. 장비 전체에 증류수를 최소 10분 이상 주입하세요. 난방 시스템을 켜고 온도를 32 °C로 설정하세요.
    참고: 히터를 작동시키기 전에 온도 센서가 용액에 완전히 잠겨 있는지 확인하세요.
  2. 자극 생성기 소프트웨어, 카메라, 마이크로매니퓰레이터, 현미경 배경 조명을 켜세요.
  3. FCV 데이터 수집을 위해 HDCV 소프트웨어를 열어보세요. 전압 파라미터를 -0.4 V에서 +1.2 V까지 스위프하는 삼각파형으로 설정하고, 400 V/s 주사율로 10 Hz에 적용합니다.
  4. 뇌 절단을 슬라이스 챔버 중앙에 놓고 하프로 고정하세요.
  5. 마이크로매니퓰레이터를 사용해 전극 끝을 현미경 시야 안으로 끌어들입니다.
  6. 현미경으로 전극 끝이 온전하고 부러지지 않았는지 확인해 보세요.
  7. 데이터 수집을 시작하고 전류-전압 그래프를 확인하세요.
  8. 새 전극을 피질 조직에 넣고 삼각파를 최소 30분 이상 사이클링한 후 기록하여 조건을 조절하세요.
    참고: 적절한 순환 볼탐모그램은 특성적인 충전 곡선을 보여야 합니다(그림 1B). 볼탐모그램이 왜곡되었거나(그림 1C-E) 또는 배경 전류가 불안정할 경우 전극을 교체하세요. 불안정함이 계속된다면 접지 연결을 확인하세요.

5. 세포외 DA 농도 측정

  1. 마이크로 매뉴퓰레이터를 사용해 기록 전극을 컨디셔닝 부위에서 뇌 단편 내 표적 기록 위치로 옮깁니다.
  2. 원하는 기록 부위에 동심원 양극성 자극 전극을 배치합니다. 기록 전극을 자극 전극에서 약 50 μm 떨어진 곳에 놓으세요(그림 2A,B).
  3. 0.65 mA의 단일 펄스 전기 자극을 200μs의 펄스 폭과 150초의 자극 간 간격으로 제공합니다. 산화 및 환원 피크가 예상 전압에 나타나는지(그림 2C), DA 과도현이 전형적인 방출 및 여유 속도 동역학을 보인지(그림 2D)인지 확인하라.
  4. 10개의 기준 DA 신호를 기록하고 마지막 3개의 기준선 추적을 검토하세요. 이 신호들 간의 변동이 5% 미만임을 확인하세요.
    참고: 신호 진폭이 낮거나 계속 감소할 경우, 탄화물 공급, 온도 안정성, aCSF의 삼투압 및 pH를 확인하세요.
  5. 단일 펄스(1p)와 4펄스(4p, 100Hz) 패러다임을 모두 포함하는 의사무작위 시퀀스를 사용하여 자극 펄스를 전달합니다.
    참고: 4p 100 Hz 자극은 DA 뉴런11 의 자연스러운 고주파 발화를 모방하며, ChI 활성화후 약 7-8ms 후에 발생하는 ChI 의존성 우울증의 최대 크기를 평가하는 데 일반적으로 사용됩니다. 녹음 전반에 걸쳐 자극 패턴을 번갈아 사용하여 시퀀스 편향을 최소화하세요.
  6. 원하는 약리학적 물질을 aCSF에 녹인 후 95% O2/5%CO2 와 함께 최소 10분간 거품으로 만듭니다.
  7. 약물을 욕조에 적용하고 완전한 약리학적 효과가 도달할 때까지 인큐베이팅하세요(예: DHβE는 10-15분). 약물 치료 조건에서 자극과 기록 절차를 반복하세요.

6. 보정

  1. 2.5 mM DA 스톡 20 μL를 산소 첨가 aCSF 25 mL에 희석하여 2 μM DA 보정액을 준비합니다.
  2. 전극을 입구 근처에 위치시키세요. 현미경 초점을 조절하여 입구의 상하 가장자리를 선명하게 시각화하세요. 입구 튜브 중앙에 다시 초점을 맞추고 마이크로매니퓰레이터를 조정(올리거나 내리기)하여 전극 끝이 명확하게 보일 때까지 조절하세요.
  3. 전극에 산소가 포함된 aCSF를 빠른 유량으로 약 10초간 관류하여 전극 표면을 세척합니다. 현미경으로 스위치를 관찰하는 동안 관류 라인을 aCSF에서 DA 보정액으로 변경하세요.
  4. DA 용액으로 30-60초간 관류 상태를 유지하세요. 튜브를 다시 aCSF로 바꾸고 DA를 씻어내기 위해 관류를 계속하세요. 보정 절차를 세 번 반복하세요.
  5. 세 가지 DA 응용의 평균 전류 응답(ΔI)을 사용하여 보정 계수(nA/μM)를 계산합니다(그림 2E). 각 애플리케이션마다 다음을 사용하여 ΔI를 계산합니다: ΔI = IDApeak− IDAbase. ΔI 값을 평균화하고 알려진 DA 농도(2 μM)로 나누어 전극의 보정 계수를 구합니다.
  6. 전극에 실험 날짜를 표시하고, 모든 교정 데이터 파일을 저장해 나중에 참고하세요.
    참고: 각 기록 전극은 실험 종료 시 보정되며, 최적의 감도와 정확성을 보장하기 위해 후속 기록에는 재사용하지 않습니다.

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결과

DA 방출 진폭은 배경 감량 FCV 녹음에서 정량화되었습니다. 각 실험마다 배경 신호는 5개의 안정적인 자극 전 볼탐모그램을 평균하여 생성하여 산화 피크를 명확히 분리할 수 있었습니다. DA 방출은 약 +0.6 V의 최대 산화 전류로 측정되었습니다. 각 실험이 끝날 때 전극을 보정하고, 최대 산화 전류를 전극 특이적 민감도 계수(nA/μM)를 사용해 DA 농도로 변환했습니다. 조건 간 비교를 용이하게 하기 위해 반응을 세 가지 시험에서 평균화하여 동일 단편 내 기록된 기준선 단일 펄스(1p) 반응과 정규화하였습니다.

기저 조건에서 4펄스(4p, 100Hz) 자극에 의해 유발된 세포외 DA([DA]o) 방출은 단일 펄스(1p)보다 약간 더 컸다(그림 3). DHβE(1 μM)를 욕조에 적용한 후 4p-1-유발 [DA] 비율 이 현...

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토론

이 프로토콜은 급성 마우스 뇌 절편에서 FCV를 이용해 유도된 DA 방출을 측정하는 기본 절차를 설명하며, 필수 작업 흐름에 대한 포괄적인 안내를 제공합니다. DA 특이적 응용 외에도, FCV는 노르아드레날린과 세로토닌과 같은 다른 신경전달물질을 체외 및 생체 내 제제 모두에서 검출하는 데에도 사용될 수 있습니다21, 22, 23. 여기서는 탄소섬유 미세전극 제조, 급성 슬라이스 준비, 데이터 수집, 전극 교정 등 방법의 주요 구성 요소를 강조합니다.

FCV로 DA 신호를 신뢰성 있게 감지하려면 여러 기술적 고려사항이 필요합니다. 먼저, 탄소섬유 전극은 조직 내 민감한 공간 위치 파악과 감도를 균형 있게 맞추기 위해 약 1...

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공개 사항

장옌펑은 옥스바이오의 창립자입니다.

감사의 글

이 연구는 영국 심장재단, 당뇨병 UK, 과학혁신기술부(DSIT), 웰컴 투 Y.F. Z.의 지원을 받은 의학과학 아카데미 스프링보드 보조금(SBF009\1125)으로 지원받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
아세톤시그마-올드리치534064-500ml
염화칼슘시그마-올드리치21115-100ml1M 해법
탄소 섬유굿펠로우 케임브리지 리미티드LS596012 APB
동심 양극성 전극FHC300197자극 전극
디하이드로-&베타;-에리스로이딘 하이드로브로마이드토크리스 바이오사이언스12오295293
도파민 HCl에이펙스BTB1482
고속 스캔 순환 전압계 포텐시오스탯 시스템웨이브뉴로AF01FSCV1
유리 모세금류와 nbsp;하버드 장비GC200F-10
포도당시그마-올드리치SLCQ7550
할로겐 전원 공급올림푸스 TH4
고립 전류 자극기디지타이머DS3
염화마그네슘 헥사히레이트시그마-올드리치M2670
멀티코어 케이블 멀티컴프 프로3372784
과염산피셔 과학UN2920빙하 아세트산에 0.1M
페리스탈틱 펌프길슨 미니플러스 3
염화칼륨시그마-올드리치P9541
프라임 BSI 익스프레스텔레다인01-프라임-비-익스프레스
은전도성 페인트RS 구성 요소RS 186-3600
은/염화은 참고월드 프리시전 인스트루먼트0226E기준 전극
슬라이스스코프과학프로 2000
중탄산나트륨시그마-올드리치S5761
염화나트륨피셔 과학2402665
인산나트륨 단염성시그마-올드리치S5011
자극 발생기다중 채널 시스템STG5 
자당밀리포어84100
수직 마이크로전극 풀러  나리시게PC-100

참고문헌

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