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리뷰 논문

P2X7 퓨리너성 수용체는 신경병성 통증의 발병 기전에서 신경면역 및 신경 신호를 조절합니다

270 조회수

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DOI:

10.3791/69940

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2026년 3월 24일

 ,  ,  ,  , 
1The Clinical Medical College, Jiangxi University of Chinese Medicine, 2The Third Department of Acupuncture and Moxibustion, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, 3Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Medical College, Nanchang University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 글은 신경병성 통증(NPP)에서 성상교세포, 뉴런, 미소교세포의 참여에서 P2X7 수용체의 역할을 설명합니다. P2X7 수용체를 표적으로 하는 것은 NPP 치료의 분자 표적이 될 수 있습니다.

초록

신경계의 1차 및 2차 손상은 신경병성 통증(NPP)을 유발할 수 있으며, 이는 환자의 신체적·정신적 건강에 심각한 영향을 미치고 개인, 가족, 사회에 상당한 경제적 부담을 줍니다. 현재 효과적인 치료법은 여전히 찾기 어렵습니다. 따라서 NPP의 병리학적 기전의 분자적 기초를 조사하는 것은 표적 치료법 개발에 매우 중요합니다. 이온 채널 P2X7 퓨리나성 수용체(P2X7R)는 신경계에서 널리 발현되며 기능적 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 누적된 증거에 따르면 P2X7R은 NPP의 시작과 진행에 관여하는 통증 관련 분자임을 시사합니다. P2X7R의 활성화 또는 상향 조절은 면역 세포, 교세포, 뉴런의 활동을 매개하고, 이들 간의 세포 간 상호작용을 조절하며, 감각 신호 전달과 시냅스 가소성을 증진시키고, 궁극적으로 중추 감작으로 이어집니다. 특히, 특정 길항제(예: A438079, A740003, BBG)를 이용한 P2X7R 활성화의 표적 억제는 약리학적 진통 특성을 보입니다. 더 나아가, 약리학적 약물, 세포 치료, 물리치료 등 대체 접근법 을 통해 조직/세포에서 P2X7R 발현을 하향 조절하는 것도 NPP에 대한 치료 잠재력을 입증합니다. 본 리뷰는 P2X7R이 NPP 내 신경세포 및 비신경세포 모두를 조절하는 메커니즘을 포괄적으로 논의합니다. P2X7R 발현을 표적으로 하거나 그 활성을 길항하는 특성으로 볼 때, NPP 치료에 있어 유망하고 새로운 약리학적 전략이 제시됩니다.

서론

신경병증성 통증(NPP)은 체성감각 신경계의 병변이나 질병으로 인해 발생하는 만성 질환으로, 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킵니다. 이는 자발적인 통증(예: 타는 듯한 통증, 저림), 고통, 그리고 가벼운 접촉과 같은 무해한 자극이 통증을 유발하는 이런 증상으로 나타납니다. 또한, 통각수용 자극이 제거된 후에도 통증이 남아 있을 수 있으며, 이는 수리되지 않은 신경 손상과 관련이 있을 수 있습니다. 신경 손상으로 인한 통증은 인접 부위로 퍼질 수 있으며, 그 잠재적 병태생리는 말초 및 중추 감작을 포함하는데, 이는 이온 채널 변화, 면역 세포 활성화, 교세포 유래 매개체, 후생유전학적 조절 등 여러 요인을 포함합니다 1,2. 통증 완화를 위해 약물, 물리치료, 외과적 개입 등 다양한 임상적 방법이 사용되어 최대 진통 효과를 얻으려 하지만, 치료 효과는 여전히 만족스럽지 않습니다. 따라서 신경병성 통증의 병리학적 기전의 분자적 기초를 탐구하고, 면역 세포 활성화 및 침투, 교세포 활성화, 신경 염증 감소, 신경세포 보호, 신경가소성 개선 등 이러한 병리적 변화를 되돌리는 것이 필요합니다. NPP의 표적 치료.

신경 손상 주변의 국소 미세환경 변화, 특히 염증 세포와 교세포의 활성화는 세포 활동을 조절하고 아데노신 삼인산(ATP)을 세포외기질에 방출함으로써 질병 진행에 기여할 수 있습니다 3,4. 세포외 ATP 매개 퓨리너 신호 전달 경로는 중추 또는 말초 신경 손상 후 NPP에서 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 미세아교세포에서 ATP를 방출하는 부피조절 음이온 채널(VRACs)이 NPP의 핵심 요인으로, 말초 신경 손상으로 인한 척수 내 세포외 ATP 증가를 줄이고 NPP5를 완화하는 역할을 합니다. P2X7 수용체(P2X7R)는 중추 및 말초 신경계에서 널리 발현되며, 신경계의 기능과 안정성 유지에 근본적인 역할을 합니다. P2X7R은 NPP 6,7의 진행에 참여하고 조절하는 중요한 통증 매개체 역할을 할 수 있습니다. P2X7R은 면역 세포, 교세포, 뉴런에서 발현됩니다. 세포 활동과 상호작용을 조절함으로써 이 세포들은 신경염증, 면역조절, 사이토카인 방출에 참여하여 NPP 8,9,10,11의 발생과 발달을 매개합니다. 만성 통각수용성 및 NPP12 환자에서 말초 혈액 림프구 및 단핵구 내 P2X7R 발현과 혈청 IL-1β 수치가 유의하게 증가하였다.

NPP의 다른 고전적 치료 표적 및 전략과 달리, P2X7R 표적화는 효능과 기전 특이성 면에서 독특한 장점을 보입니다. 예를 들어, 특정 진통제나 항염증제와 같은 NPP의 기존 1차 약물치료는 신경염증과 교세포 활성화라는 핵심 병리학적 과정을 다루지 않고 증상을 일시적으로 완화하는 경우가 많습니다. 척수 미소교세포 활성화 억제에 초점을 맞춘 교세포 조절전략은 복잡한 NPP 병리학 네트워크 내 단일 세포 유형만을 표적으로 하는 반면, P2X7R 길항제나 표적 하향 조절은 NPP 진행에 관여하는 핵심 세포 집단인 교세포, 면역세포, 신경세포의 활동을 동시에 조절할 수 있습니다. 일반적인 신경염증 경로를 표적으로 하는 전략과 달리 P2X7R 표적화는 NPP 시작과 유지와 밀접하게 연관된 퓨리너성 신호 전달 연쇄 반응을 차단하여 비특이적 면역억제와 잠재적 부작용을 방지합니다. 또한, 다른 이온 채널이나 신경 신호 경로10을 표적으로 하는 접근법은 교세포-신경세포 4 교차 반응에 의해 매개되는 지속적인 신경염증을 되돌리는 데 실패하는 경우가많지만, P2X7R 표적화는 ATP 매개신호 전달을 조절하여 이 교차 반응을 직접 억제하여 보다 포괄적인 치료 효과를 달성합니다.

본 리뷰는 P2X7R이 NPP에서 신경세포 및 비신경세포를 조절하는 세포 유형별 기전에 대한 최신 지식을 포괄적이고 중요한 종합을 제공하는 것을 목표로 합니다. 그러나 길항제로 P2X7R 억제하거나 P2X7R 발현을 표적으로 하향시키는 것이 NPP13의 완화 및 치료에 약리학적 효과를 준다는 점이 흥미롭습니다. 예를 들어, Lu AF27139는 쥐, 생쥐, 인간에서 P2X7R의 매우 선택적이고 강력한 소분자 길항제로, 우수한 약동학과 중추신경계 투과성14를 가지고 있습니다. Lu AF27139은 뇌와 척수의 P2X7R 수치와 그 하류 통증 관련 경로를 기능적으로 차단하고, 만성 압박 손상을 가진 쥐의 신경병리학적 과민성을 감소시킬 수 있습니다14. 트리메톡시플라바논은 P2X7R 기능, CGRP 생성, DRG 신경세포 감작, 척수에서 비정상적인 교세포 활성화를 억제하여 신경병성 통증을 완화합니다15. 이 연구들은 P2X7R이 NPP에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냅니다. 따라서 NPP에서 P2X7R의 기전과 약리학적 특성을 이해하는 것은 NPP의 표적 치료에 매우 중요합니다.

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리뷰 및 관점

1. NPP

NPP는 중추 또는 말초 신경계에 대한 1차 또는 2차적 직접적 또는 간접적 손상으로 인해 발생하며, 이로 인해 신경계의 기능 장애나 일시적인 장애와 감각 정보 전달이 발생하며, 주로 자발성 통증, 과민 통증 또는 비정상적인 통증으로 나타납니다. NPP는 삼차신경통, 포지류 후 신경통, 말초 신경 손상, 통증성 다발성 신경병증 또는 신경근병증과 같은 신경계의 말초 부위에서 발생합니다. 말초 감각 정보는 만성 통증 인식의 핵심 요소인 중심으로 전달될 수 있습니다. 중추신경계의 통증 민감성 증가는 신경망의 기능적 연결 패턴 변화와 관련이 있습니다. 중추성 만성 NPP는 척수 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증에 의해 발생할 수 있습니다 16,17,18,19,20. 말초 조직 손상 후에는 말초 통각수용기가 민감해져 통증 섬유의 입력이 증가합니다. 신경 손상은 손상된 부위의 신경 섬유 감소와 축삭의 탈수초화를 초래할 수 있습니다. 손상 부위 감각 뉴런의 이온 채널 개방이 증가했고(칼슘 유입이 증가), 구심성 C 섬유와 등쪽 뿔 뉴런 사이의 시냅스 가소성이 증진되어 정보 입력이 증가했다19. 신경병성 통증의 구체적인 병리학적 기전은 아직 명확하지 않지만, 신경병성 통증의 과정은 면역조절, 비정상적인 신경 활성 및 가소성, 교세포 활성화, 신경염증 반응, 그리고 이온 채널 수용체(예: P2X7R)의 변화를 포함하는 것으로 인식되었습니다10,20,21. 이러한 세포 활성화와 상호작용, 정보 전달과 사이토카인 방출을 포함하여 NPP의 발생과 발달에 중요한 역할을 합니다. 따라서 P2X7R과 이 세포들 간의 관계에 대해 포괄적이고 심층적인 논의를 할 것입니다.

2. P2X7R에 의한 미세아교세포 활성 조절

미세아교세포는 신경계에 거주하는 면역 세포로, 중추신경계 전반에 널리 분포하여 신경계 기능을 안정화하고 미세환경의 안정성을 유지하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 정상적인 생리학적 조건에서 미세아교세포는 휴식 상태에 있으며, 면역과 식세포작용이 없지만 일부 이동 능력을 유지합니다. 그러나 허혈, 염증, 외상 등 중추신경계가 손상된 후에는 미세아교세포가 활성화되어 증식하여 손상 부위로 이동하여 세포 대사산물과 세포 세포 조각을 제거할 수 있습니다. 부상 후 중추신경계의 수리와 유지에 매우 중요합니다. 적시에 미세아교세포 제거가 효과적인 재수초화를 가능하게 하여 신경 재생에 필요한 기초를 제공합니다22,23,24. 미세아교세포의 분극화와 증식은 신경병성 통증에 기여합니다. 중추신경계에서 미엘린 재생 실패는 신경염증성 및 신경퇴행성 질환을 유발하며, 이는 NPP25를 유도할 수 있습니다. 연구에 따르면 효과적인 재수초화는 염증성 미세아리아가 죽고 번식하여 재생을 촉진해야 한다고 보고되었습니다. 손상된 미세아교세포의 죽음 및/또는 재생이 신경계 질환에서 미세아교세포 활성화 부활화의 근본 원인일 수 있습니다26. 통증 분야에서의 지배적인 견해는 NPP가 척추 등뿔의 체성감각 처리 부위의 미세아교세포에 의해 촉진된다는 것입니다. 척수 미세아교세포의 세포외 자극 반응은 활성화와 분극을 변화시키며, 미토겐 활성화 단백질 키나제, p38, 세포외 신호 조절 단백질 키나아제와 같은 세포 내 신호 경로를 통해 염증성 사이토카인의 방출을 유도합니다. 신경염증 반응을 유발하고 통증을 유발합니다. 그러나 미소아교세포 활성화/증식의 억제 또는 변화는 등쪽 뿔 신경세포에서 비정상적인 흥분성과 NPP를 감소시킬 수 있습니다 27,28,29. 미세아교세포 위장 DREADD는 척수 신경 절개 후 신경염증, 시냅스 기능 및 NPP를 감소시킬 수 있습니다30.

P2X7R은 신경계, 특히 미세교세포에서 널리 발현됩니다. P2X7R은 미세아세포의 리간드(ATP 또는 그 유사체 BzATP)에 결합하여 미세아교세포의 활성을 조절하며, NPP31,32에서 중요한 역할을 합니다. P2X7R의 발현 수준은 통증의 정도와 밀접한 관련이 있습니다. NPP는 신경 손상에서 P2X7R의 활성화 또는 발현 증가에 의해 유도됩니다.

말초신경 손상 7일 후, 척수에서 P2X7R mRNA와 단백질의 발현이 유의하게 증가했으며, 이는 주로 등뿔의 미세아교세포에 국한되었다. P2X7R 길항제(A438079)의 척수내 주사는 미세아교세포 활성화를 효과적으로 억제하고 기계적 과민성을 완화할 수 있다33. P2X7R 활성화가 미세교세포 활성화를 촉진하고, 이를 촉진하여 촉진염증성 세포체인 방출을 매개하고, 신경염증성 연쇄 반응을 시작하며, 신경 조직 손상을 악화시키고, 궁극적으로 통증을 유발하거나 악화시켜 신경병성 통증(NPP)에 기여한다는 것은 잘 입증되었습니다34,35. 특히, P2X7R의 과발현만으로도 미세아교세포의 활성화와 증식을 촉진하기에 충분합니다. 특히, 미세아교세포에서 P2X7R 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인의 분비를 유도하며, 이 과정은 NPP7의 발생 및 유지와 밀접하게 연관되어 있습니다. IL-1β는 미소교세포 활성화와 증식의 핵심 매개체 역할을 하며, 그 방출 또는 생성은 P2X7R34의 대공 기능에 의존한다. P2X7R 작용제 BzATP 치료는 미세아세포가 IL-1α, IL-1β, IL-18을 방출하도록 유도할 수 있으며, 다른 사이토카인/케모카인의 방출은 P2X7R 활성화와 무관합니다. 이 발견들은 P2X7R이 IL-1 계열 사이토카인 방출을 조절하는 데 구체적인 역할을 한다는 점을 강조합니다. 이 결과들은 P2X7R이 NPP에서 미세아교세포 유발 신경염증 반응의 중요한 매개체임을 보여줍니다. 1차 배양된 쥐 미세아교세포에서 실니디핀은 P2X7R 매개 칼슘 반응과 IL-1β 방출을 억제할 수 있습니다; 생체 내 연구들은 실니디핀이 미세아교세포 P2X7R 매개 염증에 의해 유발된 기계적 이로디니어를 되돌릴 수 있음을 추가로 확인했습니다7.

또한 P2X7R은 미세아교세포와 뉴런 간의 상호작용을 조절하여 NPP의 병인성에 참여할 수 있습니다. NPP 모델에서 P2X7R-p38 신호 전달 경로는 미세소포의 미세아교세포 탈락과 밀접하게 연관되어 있으며, 미세아세포-신경세포 상호작용을 매개하여 NPP 진행에 중요한 역할을 합니다37. 전기침술은 수지상 가시의 밀도를 감소시키고, 비정상적인 시냅스 재형성을 억제하며, 신경염증을 완화하고, 신경병성 통증 증상을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 P2X7R 발현 감소와 신경행동 기능 개선과 관련이 있습니다. 반면, BzATP에 의한 P2X7R 활성화는 비정상적인 수지상성 척추/시냅스 재형성을 촉진하고 신경염증을 촉진하여 통증을 악화시킬 수 있습니다38.

따라서 P2X7R 활성을 조절하여 미소교세포를 촉진염증성 M1 표현형에서 항염증성 M2 표현형으로 전환하는 것은 NPP에 유망한 치료 전략이 될 수 있습니다. 미세아교세포의 M1 표현형은 염증성 사이토카인(예: IL-1β, TNF-α)의 방출과 신경염증 촉진이 특징이며, M2 표현형은 항염 인자 분비와 조직 수리 촉진과 관련이 있습니다. P2X7R 활성 억제는 미세아교세포에서 p38MAPK 인산화를 억제함으로써 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-1α, IL-6의 발현을 감소시켜 신경병성 통증을 역전시킬 수 있으며, 이는 미세아교세포가 M1에서 M2 표현형39로 전환되는 과정을 동반합니다.

보툴리눔 독소 A(BTX-A)는 P2X7R을 억제하고 지지다당류에 의해 자극된 행복 미세아교세포의 M2 분극을 촉진함으로써 NPP를 완화합니다. 고주파 척수 자극은 척수 등쪽 뿔의 면역 반응을 크게 감소시키고, 미세아교세포의 Kaiso-P2XX7R 축을 비활성화하여 지속적인 통증 완화를 촉진합니다. 미세아교세포에서 Kaiso-P2X7R을 표적으로 삼으면서 고주파 척수 자극의 효과가 크게 향상되어 신경 염증을 줄이고 지속적인 통증 완화를 제공했습니다41. 전기침술은 쥐에서 좌골신경 손상이나 P2X7R 작용제 BzATP로 유발되는 통증 역치를 크게 증가시키고, 척수 P2X7R 미세아교세포 활성화를 억제하며, 척수 내 IL-1β 및 IL-18의 과발현을 억제하고, 촉각 과민증과 열과민을 감소시킬 수 있습니다42 (그림 1). 다른 연구들도 열처리된 Aconitum jaluense의 척수내 주사가 척수에서 P2X7R의 생성과 발현을 억제하고, NPP43에 항과민 효과를 가진 미세아교세포 활성화를 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 말초 신경 손상 후 미세아교세포의 활성화는 척수 등쪽 뿔 신경세포로 통각 신호가 비정상적으로 수렴하고 NPP가 발생하는 데 중요한 역할을 합니다. 미세아교세포와 뉴런 간의 교차 대화가 결국 통각성 과감각 통증의 표현에 관여합니다. 손상된 감각 신경세포에서 유래한 갈렉틴-3는 척수 등쪽 뿔의 흥분성 신경세포의 흥분성 시냅스 전달을 촉진하여 미세아교세포를 활성화하여 NPP44로 이어집니다. 이 연구들은 P2X7R 매개 미세아교세포 활동이 NPP에서 핵심적인 역할을 한다는 사실을 밝혀냈습니다. P2X7R 발현을 억제하거나 하향 조절하여 미세 아교세포 활성화를 표적으로 하는 것은 NPP 치료의 새로운 접근법입니다.

3. P2X7R은 성상교세포를 매개합니다

성상교세포는 중추신경계 내 전체 교세포 수의 약 20%에서 40%를 차지하며, 이는 중추신경계 내 환경 안정성을 유지하는 핵심입니다. 성상교세포는 신경세포에 구조적·영양적 지원을 제공하는 것으로 간주되며, 교세포 섬유성 산성 단백질(GFAP)을 발현함으로써 다른 종류의 교세포와 구별할 수 있습니다. GFAP는 성상교세포의 모든 주요 가지와 돌기에서 발현되며, 손상에서 반응 상태로 전환하는 동안 동적으로 변화합니다45, 46, 47. 만성 통증이 성상교세포 교모증에 의해 발생할 수 있다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 또한 성상교세포는 신경세포-교세포 및 신경교세포-교세포 상호작용을 통해 통각수용 시냅스 전달을 조절할 수 있으며, 통증 신호 조절과 NPP 45,48,49,50 유지에 참여합니다. 성상교세포는 신경 시냅스와 광범위하게 접촉합니다. 성상교세포의 활성화는 척추 가소성을 촉진하여 좌골신경 결찰 직후 형성되는 시냅스를 감소시키고 통증 행동을 유발합니다50. 연구에 따르면 뉴런이 생성하는 CXCL13이 CXCR5를 통해 성상교세포를 활성화시켜 신경병증성 통증을 촉진하며, 척수 내 신경세포와 성상교세포 간의 상호작용을 드러낸다. 반응성 성상교세포의 활성화에는 세포 내 키나아제, 채널, 수용체, 전사 인자 등 다양한 신호 전달 기전과 분자가 포함됩니다. 병리학적 변화가 일어나면 부상 후 통증 조절에 역할을 합니다52. 척수 아쿠아포린 AQP4의 발현은 척수 손상 후 주로 성상교세포에서 유의미하게 상향 조절되며, AQP4 억제는 교세포 활성화와 항신경염 기전을 억제하여 NPP의 발달 및 유지를 약화시킬 수 있습니다. 이 결과는 성상교세포 활성화가 NPP의 발병 기전에 관여함을 보여줍니다. 따라서 성상교세포를 표적으로 삼아 활성화를 억제하는 것이 NPP 완화에 도움이 됩니다.

P2X7R은 성상교세포에서도 발현되며, 성상교세포의 활성을 조절함으로써 NPP에 참여할 수 있습니다. 여러 연구들은 신경병성 통증 모델에서 성상교세포에서 P2X7R 발현이 유의미하게 증가하며, 성상교세포 활성화가 통증의 발생 및 유지와 밀접한 관련이 있음을 확인했습니다53,54.  이러한 모델에서 P2X7R의 mRNA와 단백질 수치가 증가하고, 성상세포 마커인 GFAP와의 공동 위치가 해마에서 관찰되었습니다. 동시에 인플라마좀 관련 성분(NLRP3, ASC, 카스파제-1), 기공 형성 단백질인 가스데민 D, 성숙한 사이토카인 IL-1β 및 IL-18 수치가 상승하여 인플라마좀 경로55 참여를 시사합니다(그림 1). 신경병성 통증 모델 후 11일부터 21일까지, P2X7R 길항A438079제 만성 치료는 기계적 발 수축 역치를 증가시키고 우울증 및 불안과 유사한 행동을 감소시켰습니다56. A438079 신경 손상으로 인한 병리적 통증 후 미세아교세포와 성상교세포에서 IBA-1과 GFAP의 면역 반응을 크게 감소시키고, 쥐의 통증 행동을 완화할 수 있습니다56. 단일 시냅스 C 섬유에 의해 유도된 흥분성 시냅스 후 전류는 쥐의 요추 척수 절편에서 기록되었습니다. BzATP는 미세아교세포와 성상교세포를 활성화하거나 1차 구심성 C 섬유를 고빈도로 자극하여 C 섬유 구심성 9의 장기적인 증강을 일으킵니다. BzATP가 유도하는 섬유 구심성 반응은 각각 P2X7R 길항제 A438079와 아스트로사이토톡신 플루오로아세테이트에 의해 차단될 수있습니다. 미세아세포와 성상교세포의 협력 활성화 는 D-세린과 종양 괴사 인자-α(TNF-α를 방출함으로써 이 시냅스에서 교세포 매개 LTP를 유도할 수있습니다. 고혈당, 물질 P(SP), 코르티코스테론에 의해 유발되는 당뇨병성 신경병성 통증과 우울증은 1차 배양된 해마 성상교세포에서 P2X7R 발현과 종양 괴사 인자 α, IL-1β, 자유 칼슘, ERK1/2의 인산화 수준을 증가시킬 수 있습니다. 그러나 이 효과는 디하이드로마이리세틴 또는 P2X7R shRNA 처리에 의해 억제될 수 있다57.

성상교세포는 뇌에서 ATP와 글루타메이트의 신호 전달에 적극적으로 참여합니다. ATP와 글루타메이트는 칼슘 이온을 동원하여 성상교세포 활성화를 조정하며, 칼슘 이온은 다시 성상교세포가 ATP와 글루타메이트 자체를 포함한 여러 신경활성 분자를 방출하도록 자극하여 신호 뉴런을 보내고 시냅스 전달과 신경 흥분성을 조절합니다58,59. 척수의 젤라틴 물질(SG)은 상행 투사 신경세포로 구심성 통증 정보를 전달하는 역할을 합니다. 뉴런과 일부 성상교세포는 NMDA, AMPA, 마이코페놀에 대한 내향 전류 반응을 보입니다58,59. 성상교세포는 시냅스 외 뉴런의 NMDA 수용체에서 칼슘 의존성 글루타메이트 방출을 통해 뉴런을 흥분시키며, 성상교세포의 지연된 변형은 신경 세포 억제를 초래한다58. 중요한 점은 P2X7R 작용제 BzATP가 뉴런과 SG 성상교세포 모두에서 내부 전류를 증가시킨다는 점입니다. 이 성상교세포에서 P2X7R의 상향 조절과 활성화는 글루타메이트 방출을 촉진하고, 이는 NMDA 및 AMPA 수용체를 통해 인접 신경세포에 양이온 전류를 유도하여 통증 전달을 촉진합니다60. 또한 등뿌리 신경절 뉴런은 체세포에서 강한 ATP 방출을 유도할 수 있습니다. 방출된 ATP는 각 등근 신경절을 감싸는 무성교세포 위성 세포에서 P2X7R을 활성화하고, 신경세포와 교세포 간 통신을 촉진합니다61. P2X7R의 활성화는 성상교세포 유사 위성 세포에서 종양 괴사 인자 α를 방출하는 결과를 낳습니다. 종양 괴사 인자-α은 P2X3R 매개 반응을 증강시키고 DRG 뉴런의 흥분성을 증가시켰다61. 이 연구들은 P2X7R이 성상교세포와 뉴런 간의 상호작용을 조절함으로써 NPP에 참여할 수 있음을 보여주었습니다.

4. P2X7R은 대식세포 활성화를 매개합니다

면역계와 신경계 간의 상호작용은 신경병성 통증에서 매우 중요합니다. 신경병성 통증의 주된 원인으로서, 신경계 내 면역 반응이 확립되어 통증의 시작과 발달뿐만 아니라 통증 해결을 지원합니다62. 실제로 면역 세포는 신경염증을 촉진하는 인물로 인식되어 신경통 경로의 모든 단계에서 통증과 알레르기를 유발합니다. 통증 진행에서 면역 세포의 활성화와 침투는 NPP 62,63,64의 진행에 기여합니다. 말초 신경 손상 후 등쪽 뿔의 미세아세포가 활성화되는 것과 병행하여, 배근신경절(DRG) 내 손상된 감각 신경세포 주변의 대식세포가 유의미하게 확장되고 증식됩니다. 등뿌리 신경절 대식세포 제거는 신경 손상으로 인한 기계적 과민성과 DRG 대식세포 확장을 줄일 수 있습니다65. 대식세포의 전신적 또는 국소적 제거는 통증 알레르기를 예방할 수 있습니다66.

대식세포/단핵구에서 P2X7R의 발현 증가는 선천 면역 체계를 변화시킬 수 있습니다. 대식세포는 M1(염증성 촉진) 또는 M2(항염증) 표현형으로 나타나며 P2X7 수용체를 발현합니다. 병리학적 조건에서 P2X7R은 세포외 ATP의 높은 농도에 반응하여 비선택적 양이온(Na+,Ca 2+, K+)67,68의 흐름을 허용합니다. 특히 반복적인 작용제 투여 후 더 높은 ATP 농도로 P2X7R이 활성화되면, 막 기공이 열리고 ~900Da 분자의 통과가 허용되며, 대식세포 기능 변화를 매개합니다. P2X7R 매개 신경염증 반응의 또 다른 중요한 요인은 대식세포 활성화를 촉진하고 염증성 사이토카인을 생성하며 염증 연쇄 반응을 유도하여 신경병성 통증을 유발하거나 유지하는 대식세포 활동의 조절입니다. 대식세포 P2X7R은 염증체 3(NLRP3) 형성을 유도하기 위해 내독소 감응성 Toll 유사 수용체 4(TLR4)와 공동 활성화되어야 합니다. 그 후 염증체 3(NLRP3)이 프리인터루킨-1β(Pro-IL-1β)를 활성화하여 시스테인 아스파르타제-1(카스파제-1)을 분해하여 IL-1β67,69를 방출합니다(그림 1). 나링게닌 유도체인 트리메톡시플라바논(Y3)은 PTX 투여 후 P2X7R 기능을 억제하고, 배근신경절 내 IBA1 양성 대식세포 침윤을 감소시키며, 척수 내 성상교세포와 미세아교세포의 과활성화를 촉진하여 신경병증성 통증과 신경독성을 완화했습니다.15 RAW264.7 대식세포는 고포도당 및 자유 지방산으로 처리되어 P2X7R 매개 면역을 유도했습니다. 사이토카인 분비, ROS와 ERK 신호 경로 활성화를 통한 신경병성 통증 및 염증70.

P2X7R의 활성화는 대식세포가 빠르게 성숙하고 IL-1β를 방출하도록 자극하는 메커니즘으로, IL-1β는 염증 과정과 통각성 신경 전달에 참여합니다71,72. P2X7R 길항제는 재조합 인간, 쥐, 마우스 P2X7R의 BzATP 유도 칼슘 유입을 차단A839977, 작용제에 의해 유도된 인간 THP-1 세포의 IL-1β Yo-Pro의 흡수 및 방출을 효과적으로 차단했고, 강력한 항통증 효과를 발생시켰습니다73. 흥미롭게도, IL-1αβ 노크아웃 마우스에서는 A839977의 진통 효과가 완전히 사라졌습니다73. 마우스 통증 모델에서 P2X7R 차단의 항고취 효과는 IL-1β 방출 차단에 의해 매개된다는 제안이 있습니다. 연구에 따르면 P2X7R 길항제 A438079은 말초 대식세포가 용량 의존적으로 IL-1β 분비량을 감소시키고, 신경병성 쥐에서 척수 뉴런의 자발적 활동을 억제하며, 내인성 사이토카인이 분비하는 면역-신경 상호작용을 조절하여 통증 행동을 조절할 수 있음이 밝혀졌습니다74.

5. P2X7R 조절 신경세포

말초 신경 손상은 척수 등쪽 뿔 뉴런에 과도한 통각수용 반응을 일으키고, 척수 등쪽 뿔 뉴런의 수렴성 통각수용 구심성을 활성화합니다. 이 변화는 NPP75의 발전을 나타내는 지표로 간주됩니다. 쥐 척수에서는 단간섭 RNA 매개 붕괴 반응 매개체 단백질 2(CRMP2) 유전자 탈락이 급성 척수 표면 등쪽 뿔 뉴런에서 자발성 흥분성 시냅스 후 전류의 빈도와 진폭을 감소시켰으나, 자발적 억제성 시냅스 후 전류의 빈도와 진폭은 감소하지 않았으며, 소규모 흥분성 시냅스 후 전류와 억제성 시냅스 후 전류에는 영향을 미치지 않았다76. P2X7R의 뉴런 발현 은 역사적으로 논쟁되어 왔습니다. 과거에는 P2X7R이 뉴런에서 발현되는지 논란이 있었습니다. 연구가 진행됨에 따라 일부 연구에서는 P2X7R이 신경 활동을 조절하고 감각 정보 전달과 통증 생성에 참여할 수 있는 뉴런에서 발현된다는 사실이 밝혀졌습니다. 쥐 NPP 모델에서는 DRG 뉴런이 HIV 외피 당단백질 120(Gp120)으로 처리되었습니다. P2X7R 작용제(BzATP)의 활성화는 신경 전류를 증가시켰고, P2X7R 길항제 BBG는 BzATP 활성화 전류를 유의미하게 억제하고 gp120 처리 DRG 뉴런의 과민 통증을 완화시켰습니다80. ATP는 척수 등쪽 뿔 신경세포에서 ROS 생성을 유도할 수 있으며, 이는 ROS 청소제 N-테르트-부틸-α-벤조니트릴과 P2X7R 길항제 A43807981에 의해 제거될 수 있습니다. P2X7R 작용제 BzATP의 척수내 주사는 척수 ROS 생성과 배쪽 뿔 신경세포의 DNA 산화 손상을 유도하며, 쥐에서 양극성 자발적 통각수용 행동을 강화할 수 있습니다81. 이는 신경 세포 P2X7R 활성화가 ROS 생성과 이후 쥐의 통각성 통증을 유발한다는 증거를 제공합니다.

P2X7R의 활성화는 만성 손상 후 척수 뉴런의 활동에 광범위한 영향을 미칩니다. 병리적 통증의 동물 모델에서 P2X7R 길항제A438079는 다양한 척수 신경세포의 유발 활동을 감소시키고(낮은 역치, 통각감각에 특이적, 넓은 동적 범위), 중추 감작을 조절하며, 항감각감각 효과를 생성할 수 있습니다82. 다른 연구들은 좌골신경 손상에 의해 유도된 DRG BDNF 단백질의 상향 조절이 P2X7R 활성을 증진시키고 좌골신경 손상에 의해 유도된 DRG P2X7R 단백질 발현의 상향 조절에 기여할 수 있음을 보여주었다83. 더 나아가, BDNF 과발현은 DRG 뉴런에서 P2X7R 발현을 증가시키고 NPP 발현을 매개합니다. 또한 BDNF 과발현이 DRG 뉴런에서 P2X7R 발현을 증가시키고 NPP83을 매개하는 것으로 나타났습니다. 이 연구들은 P2X7R이 뉴런에서 발현되며, 신경 전류와 활동이 신경병성 통증을 매개한다는 사실을 밝혀냈습니다. 하지만 일부 연구에서는 신경병성 통증에서 P2X7R이 신경세포가 아니라 NPP를 조절하는 교세포(예: 등뿌리 신경절의 위성 교세포)에서 발현된다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 P2X7R 발현 및 신경 기능 조절의 기전을 확인하고 밝히기 위한 추가 연구가 필요합니다.

6. 길항성 P2X7R 활성화 및 NPP 치료

앞서 언급했듯이, P2X7R 활성화는 신경병성 통증의 발생과 발달을 매개합니다. 따라서 P2X7R 활성화 억제는 NPP 완화 및 치료에 약리학적 효과를 가집니다. 현재 BBG, A438079, A740003 등 다양한 P2X7R 길항제가 개발되고 있습니다. 이 길항제들은 P2X7R 활성을 표적으로 할 수 있으며, 척수 손상, 종양, 심혈관 질환 등 다양한 질환에 잘 적용되어 왔습니다. 표적 P2X7R은 관련 질병84, 85, 86 치료 기능을 하는 것으로 확인되었습니다. 따라서 이 길항제들은 통증 치료에도 사용되었으며, 진통의 약리학적 특성은 P2X7R87,88의 활성화를 억제함으로써 발휘될 수 있습니다.

A740003 (N-(1-{[시아노이미노) (5-퀴놀리닐라미노) 메틸] 아미노}-2 시아노이미노-디메틸프로필)-2-(3-메톡시페닐) 아세트아마이드와 A438079 (3-(5-(2-(2-) 3-(2-(3mı) -1H-테트라졸-1-일) 메틸 피리딘 염산염이 거의 동시에 확인되었다. A740003은 시아노구아니딘의 유도체이고, A438079은 테트라졸의 유도체입니다. 이들은 처음에는 P2X7 수용체의 강력한 억제제로 보고되었으나, 이후 ATP 결합 포켓과 구별되는 부위에 결합하는 알로스테릭 길항제로 특징지어졌다89,90. 이들은 P2X7R에도 같은 방식으로 작용하며, 알로스테릭 결합 주머니의 다양한 돌연변이 상태에서 같은 효과를 보여, 매우 유사한 구성으로 결합함을 나타냅니다. A740003는 P2X7R의 새로운 경쟁 적대자입니다. 인간과 쥐에 대한IC-50은 각각 40 nM과 18 nM이며,89입니다. 인간에게 A438079된 길항성IC-50은 130 nM91.92였다. 당뇨병성 신경병성 통증의 동물 모델에서 P2X7R 길항제 A438079 피막 내 주사는 기계적 금단 역치와 열적 금단 잠복기를 유의미하게 연장하고, 등뿌리 신경절 내 TRPV1 mRNA와 단백질 수치를 감소시키며, p38과 세포외 신호 조절 단백질 1sum2(ERK1/2)의 인산화 수준을 감소시키고 NPP93을 완화시켰습니다. 좌골신경 결찰 후 미세아교세포와 성상교세포의 활성이 유의하게 감소하고, 기계적 발 철수 역치(MWT)를 증가시키며, 열 철수 지속 시간을 감소시키고, 우울증 및 불안과 유사한 행동을 감소시켰습니다94.A438079 마우스의 PWT는 선택적 P2X7R 길항제 A740003 주입 후 3시간 후에 증가했으며(50 nmol/L × 5 μL), 5시간에 최고조에 도달했습니다. 더 나아가, 쥐95에서 P2X7R의 발현을 차단하여 통증 완화도 할 수 있습니다.

NPP 적용의 또 다른 길항제는 Brilliant Blue G로, 합성 식품 염료 화합물인 FD&C Blue 1의 유도체인 Brilliant Blue G로, 매우 선택적인 P2X7R 길항제96입니다. BBG는 쥐 모델에서 매우 선택적인 P2X7R 길항제로 작용하며, 비경쟁적으로 알로스테릭 포켓에 결합하여 약 300 nM97,98의IC-50에서 ATP 유도 전류를 억제합니다. 설치류 모델에서 안전성과 혈뇌장벽 침투 능력을 입증한 연구들로 뒷받침됩니다. P2X7R 억제제 BBG는 지다당류에 의해 자극된 미세아교세포에서 NLRP3, IL-1β, IL-18, 카스파제-1, P2X7R의 발현을 감소시키고, 쥐의 통증 역치를 증가시킬 수 있습니다. TRPV4 작용제 GSK-1016790A의 복막 내 주사는 쥐에서 기계적 고통증 및 열성 고통증을 유의미하게 증가시킬 수 있으며, P2X7R 길항제 BBG는 쥐의 고지통을 부분적으로 억제할 수있습니다. P2X7R 길항제 BBG는 IL-1β 및 종양 괴사 인자 α 수용체의 발현과 ERK1/2의 인산화 수준을 감소시키고, IL-10의 발현을 증가시키며, NPP101 수상자의 쥐에서 다통을 완화할 수 있습니다.

KN-62, JNJ-54175446, AZ10606120 등 다른 일반적으로 사용되는 P2X7R 길항제는 염증 통증, 내장 통증, 골암 통증 등 다른 통증 유형에서 약리학적 효과를 보이지만 NPP의 적용에 대한 보고는 적으며, 이는 동물 모델 유형과 설계 방식에 따라 P2X7R과 다를 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 P2X7R 길항제는 NPP 치료에서 어느 정도 진전을 이루었으며 추가 발전의 여지가 있습니다. 따라서 NPP에서 P2X7R을 표적으로 하는 길항제를 더 많이 탐구할 가능성이 큽니다.

7. NPP 완화를 위한 P2X7R 발현의 표적 하향 조절

중추신경계(척수)나 말초신경 손상(좌골신경 또는 삼차신경 등)이 조직 내 P2X7R 발현을 유의미하게 상향 조절할 수 있으며, 이는 NPP의 발생 및 진행과 밀접한 관련이 있습니다. 여러 연구에서 신경병성 통증 모델에서 P2X7R 발현이 유의미하게 상향 조절된다는 결과가 나타났습니다. 따라서 P2X7R을 표적으로 삼아 그 발현을 하향 조절하면 NPP를 완화하거나 치료할 수 있습니다. 현재 일부 연구에서는 물리치료, 세포 이동, 식물성 성분(예: 갈릭산), 보툴리눔 독소, 레스베라트롤이 척수나 신경 조직에서 P2X7R 발현을 억제할 수 있음을 보여주었으며, NPP 105,106,107,108,109,110 치료에서 상당한 결과가 보고되고 있습니다. 칸나비노이드 수용체 2(CB2R)는 내인성 칸나비노이드 시스템에서 중요한 수용체 중 하나입니다. 이 염증은 특히 교세포에서 중추신경계에서 널리 발현되며, 신경계 염증의 발달과 진행에 중요한 역할을합니다. 신경 손상이 보존된 후에는 척수 등쪽 뿔의 P2X7R 함량이 시간이 지남에 따라 증가했으나, CB2R 작용제 PM226의 지속적인 뇌 내 주사 후 뇌 조직 내 P2X7R 단백질 함량이 유의미하게 감소하고 미세아교세포 수와 염증성 사이토카인 분비가 감소했으며, 신경보호 역할을 하고 쥐에서 기계적 과민 통증을 완화했다111. 많은 식물에 자연적으로 존재하는 갈릭산(3-4-5-트리하이드록시벤조산)은 항염증, 항산화, 진통 효과를 가지고 있습니다. 연구에 따르면 갈릭산은 척수 미세아교세포의 철학 세포 형성을 억제하고 P2X7R-ROS 신호 전달 경로를 조절하여 미토콘드리아 손상을 줄여 통증과 우울증이 있는 쥐의 행동 변화를 완화할 수 있음을 보여주었다112. 디하이드로마이리세틴은 DRG, 척수, 해마에서 P2X7R 발현을 감소시키고, 인산화된 세포외 신호조절 단백질 1, p38, TNF-α, IL-1 수치를 낮추며, 쥐에서 NPP 완화를 효과적으로 합니다113.

최근 몇 년간 통증 치료법이 지속적으로 탐구되면서 세포이식 치료라는 개념이 도입되었습니다. 연구진은 활성 및 기능성 세포(중간엽 줄기세포, 신경 줄기세포, 슈반 세포, 후각 부착 세포 등)를 시험관 내에서 배양하여 신경보호, 항염증, 축삭 재생 촉진을 통해 숙주에 이식하고, 조직 내 P2X7R 발현을 하향 조절하여 NPP 114,115,116,117,118 완화에 역할을 했습니다. 한 연구에 따르면, 쥐 척수 손상 모델에서 손상된 척수 구간에 신경줄기세포를 주입한 지 4주 후, 신경섬유 단백질의 발현이 유의미하게 증가한 반면, 교세포섬유산성 단백질과 P2X7R(P2X4R)의 발현은 감소했고, 운동 및 감각 기능이 유의미하게 개선되었으며, 신경병증성 통증이 완화되었다119. 이전 연구에서는 후각 박쇄 세포와 미세캡슐화된 후각 박쇄 세포를 좌골신경 손상 모델에 이식한 후, 척수 내 P2X7R 발현을 행동 기법을 통해 평가하였습니다. 연구 결과는 세포 이식이 P2X7R 단백질과 mRNA의 발현을 유의미하게 감소시키고, 척수 조직 내 P2X7R 표지된 양성 세포 수를 줄이고, 쥐의 과다섬통을 완화할 수 있음을 보여주었다118. 우리는 손상된 좌골신경 부위에서 후각 보호형 세포와 생체재료(키토산)의 P2X7R 발현 하향 조절을 추가로 강화하여 쥐에서 NPP를 유의미하게 완화시켰다120. 이 모든 연구들은 P2X7R을 표적으로 하고 그 발현을 하향 조절함으로써 NPP를 완화하거나 치료할 수 있음을 보여주며, NPP에 대한 보다 널리 이용 가능한 치료법을 제공합니다.

NPP 모델 이질성을 명확히 하는 것은 P2X7R 표적 치료의 임상 전환에 매우 중요합니다. 다른 일반적인 NPP 치료와 비교할 때, P2X7R 표적 전략(길항제, 표적 하향 조절)은 주요 세포 집단을 조절하고 순수성 신호 차단에 독특한 장점이 있습니다. 3,4,6,7,10,12.

NPP는 외상, 당뇨병, 화학요법 유발, 바이러스 유형으로 나눌 수 있으며, P2X7R 매개 기전은 뚜렷하게 구분됩니다 2,5,12,55,80,101: 외상 모델은 교세포 활성화와 청산성 장애 4,5,33; 당뇨병 모델은 고혈당 유발 신경염증과 NLRP3 인플라마좀 활성화와 관련이 있습니다 5,113; 화학요법 유도 모델은 대식세포/교세포 활성화와 감작을 포함합니다 2,15; 바이러스 모델은 면역/교세포 활성화와 감각 신경세포 흥분성 증가에 의해 매개되며, 이는 임상 사례와 일치한다12.

NPP의 시작은 ATP에 의해 유도된 P2X7R 활성화와 초기 신경 염증 3,5,2,55,80에 의존합니다; 유지 치료는 지속적인 P2X7R 활성화와 비정상적인 교도-신경 간 통신에 의존합니다 4,6,56,60. 외상 및 당뇨병 모델에서 암컷 동물은 P2X7R 발현이 더 높고, 통증이 더 심하며, 길항제에 대한 민감도가 더 높다는 것을 보인 반면, 다른 모델의 성차는 아직 연구가 부족하다.

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결론

신경 손상 후 NPP의 기전은 복잡하여 감각 및 운동 기능 장애를 초래할 수 있고, 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치며, 효과적인 치료법은 없습니다. 따라서 NPP의 분자 기저를 탐구하는 것은 NPP 치료에 도움이 됩니다. 다행히도 이온 채널 P2X7R은 NPP의 발생과 발달에 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. P2X7R의 활성화 또는 과발현은 교세포와 대식세포의 활성화를 조절하고, 염증성 사이토카인 방출과 염증 연쇄 반응을 매개하며, 신경 조직 손상을 증가시키고, 말초 수용체 감작을 유도하며, NPP를 유도할 수 있습니다. 또한 P2X7R은 신경 활동과 교세포-신경 신호 전달을 조절하여 시냅스 가소성 증진, 감각 정보 전달 증진, 중추신경계 민감화, NPP 유도 등을 통해 통증을 유발할 수 있습니다. 그러나 P2X7R 길항제 사용이나 P2X7R 발현의 표적 하향 조절은 NPP를 완화하거나 치료할 수 있습니다. 특정 길항제(예: A438079, BBG)를 ...

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