중환자실 폐암 환자의 28일 전원인 사망률 예측을 위한 알부민 및 기계 학습 모델

요약

이 프로토콜은 MIMIC-IV 데이터베이스에서 ICU 임상 데이터를 추출하고, 생존 분석 및 해석 가능한 머신러닝 모델을 단계별로 적용하여 폐암 환자의 28일 사망 예측 인자로서 혈청 알부민을 평가하는 내용을 상세히 다룹니다.

초록

혈청 알부민은 영양 상태, 전신 염증, 질병 부담을 반영합니다. 그러나 중증 폐암 환자에서의 예후적 의미는 아직 명확하지 않습니다. 이 연구는 폐암 중환자실(ICU) 환자에서 혈청 알부민과 28일 만남 사망률 간의 연관성을 조사하고, 머신러닝(ML) 모델에서의 예측 가치를 평가하는 것을 목표로 했습니다. 이 후향적 코호트 연구에는 Medical Information Mart for Integrated Care IV (MIMIC-IV) 데이터베이스에서 온 폐암 성인 중환자실 환자 1,274명이 포함되었습니다. 다변수 콕스 비례 위험 모델은 혈청 알부민과 28일 사망률 간의 연관성을 평가했습니다. 추가 분석으로는 제한 입방 스플라인, Kaplan–Meier 생존 곡선, 하위 그룹 분석이 포함되었습니다. ML 분류기는 최소 절대 축소 및 선택 연산자(LASSO)와 특징 선택을 위한 Boruta를 사용하여 개발되었습니다. 로지스틱 회귀가 최적 모델로 선택되었으며, 해석에는 SHapley 가법 설명(SHAP) 값을 사용했습니다. 1,274명의 환자 중 28일 사망률은 26.9%였습니다. 혈청 알부민 수치가 낮을수록 28일 사망률이 더 높음과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 혈청 알부민 1g/dL 증가 시 위험비는 0.729(95% 신뢰구간, 0.597–0.891; p = 0.002). 혈청 알부민 4분위수 간에 역상관이 관찰되었으며(p는 추세 <0.001), Kaplan–Meier 분석 결과 알부민 ≥2.9 g/dL(로그 순위 p < 0.0001) 환자들의 사망률이 낮음을 보였다. 로지스틱 회귀 모델은 검증 코호트에서 AUC 0.767을 달성하여 양호한 판별과 교정을 나타냈다. SHAP 분석 결과, 혈청 알부민이 28일 사망률의 주요 예측 인자임을 확인하였습니다. 폐암 중환자실 환자에서 혈청 알부민 수치가 낮으면 단기 사망률 증가와 독립적으로 연관이 있었습니다. 혈청 알부민은 이 집단에서 초기 위험 계층화에 실용적인 바이오마커로 작용할 수 있습니다. 알부민을 포함한 ML 모델은 강력한 예측 성능과 해석 가능성을 보여주었습니다.

서론

폐암은 전 세계적으로 가장 흔하고 치명적인 악성 암 형태 중 하나로 여전히 평가받고 있습니다. 글로벌 암 관측소(GLOBOCAN 2020)에 따르면 폐암은 새로 확인된 모든 암 사례의 약 11.4%를 차지하며, 여전히 암 관련 사망의 주요 원인으로 전 세계 암 사망자의 약 18%에 기여^합니다. 초기 진단 기법, 화학요법 요법, 표적 치료 접근법에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 폐암의 전체 5년 생존율은 주로 후기 증상과 매우 공격적인 특성 때문에 20% 미만으로 유지되고 있습니다².

폐암 진단을 받은 상당수의 환자들은 질병 진행 기간 동안 중환자실(ICU) 입원이 필요하며, 대부분 급성 호흡곤란, 심한 감염, 출혈과 같은 합병증으로 인해 암 진행이나 치료 관련 부작용으로 인해 발생합니다. 이 환자군에서 ICU 입원은 단기 예후가 좋지 않다는 점과 강하게 연관되어 있으며, 28일 사망률은 30%에서 60% 사이로 보이며, 이는 광범위한 ICU 인구에서 관찰된 수준을 상당히 뛰어넘습니다^. 이전 중환자실 환자 집단에서는 동반 질환이 매우 흔했으며, 고혈압과 당뇨병이 각각 약 46.1%와 37.9%에서 보고되었습니다. 또한 이들 환자의 거의 절반이 중등도에서 중증 기저 기능장애(45.6%)로 나타나 ICU 관리를 복잡하게 만들고 단기 예후가 좋지 않게 기여할 수 있습니다. 중환자실 환경 내에서 중증 폐암 환자 치료는 상당한 치료적 복잡성을 제공합니다. 이 환자들의 임상 의사결정은 종종 기계적 인공호흡기 시작, 혈관억제제 투여, 광범위 항생제 사용 등 복잡한 평가를 요구하며, 이는 일반적으로 역전 가능성이 제한적인 기저암의 틀 안에서 고려되어야 합니다. 광범위한 종양 진행, 지속적인 전신 염증 반응, 장기 기능 저하, 영양 결핍 등 여러 변수가 조기 사망에 대한 취약성을 높^입니다. 저알부민혈증은 이 환자군에서 조기 사망과 관련된 주요 임상적 요인 중 하나로 자주 확인됩니다. 혈청 알부민은 암 관련 악구로 인한 만성 영양실조와 중증 질환 시 급성 전신 염증 반응을 모두 반영하는 지표 역할을 하며, 중요한 예후 정보를 제공할 수 있습니다⁶. 혈청 알부민은 임상 실무에서 일상적으로 측정되고 있지만, 중환자실에 입원한 폐암 환자에서 그 예후 가치는 철저히 조사되지 않았으며, 현재 위험 예측 도구에서도 거의 포함되지 않고 있습니다⁷. 임상적 맥락에서 단기 사망률 증가와 관리의 복잡성을 고려할 때, 조기 위험 평가를 촉진하고 치료 결정을 알릴 수 있도록 쉽게 구할 수 있고 실용적인 바이오마커가 시급히 필요합니다. 이러한 배경에서 혈청 알부민은 중증 폐암 환자에서 예후적 중요성을 명확히 하기 위한 추가 연구가 필요합니다 ^8,9,10.

암 관련 위험 요인의 복잡하고 상호 연관된 특성 때문에, 기존의 통계적 접근법은 고차원 임상 데이터셋에 내재된 내재적 비선형 연관성을 효과적으로 모델링하는 데 자주 어려움을 겪습니다. 머신러닝(ML) 방법론의 등장은 암 위험 예측을 개선할 새로운 길을 제시했습니다. 랜덤 포레스트(RF), 극한 구배 부스트(XGBoost), 지지 벡터 기계(SVM) 등 기법들은 생의학 연구에 널리 적용되어 복잡한 데이터 패턴 관리와 우수한 예측 정확도 달성에 강력한 능력을 보여주고 있습니다^11,12. 그럼에도 불구하고, 이러한 모델의 불투명하거나 블랙박스 특성은 해석 가능성을 제한하고 임상 환경에서의 통합을 방해합니다. 이 단점을 극복하기 위해, 게임 이론에 기반한 SHapley 가적 설명(SHAP)이 모델 투명성을 향상시키는 강력한 도구로 도입^{되었습니다.} 각 특징에 대한 셰플리 값을 계산함으로써 SHAP은 특정 변수가 모델 출력에 미치는 영향을 효과적으로 정량화하여 해석 가능성과 신뢰성을 모두 향상시킵니다¹⁴. 이 접근법은 ML 기반 모델의 임상 적용성을 촉진하는 수단으로서 생의학 연구에서 점점 더 많이 채택되고 있습니다.

이러한 요인들을 고려하여, 본 연구는 Medical Information Mart for Intensive Care IV(MIMIC-IV) 데이터베이스에서 얻은 임상 정보를 활용하여 폐암 진단을 받은 중증 환자들 사이에서 혈청 알부민의 예후적 중요성을 철저히 탐구하도록 설계되었습니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 전통적인 통계 분석과 ML 방법을 모두 활용했습니다. 우리가 아는 한, 혈청 알부민을 독립적인 예후 인자이자 기계학습 모델 내에서 임상적으로 해석 가능한 기여자로 연구한 연구는 거의 없습니다. 특히 폐암 중환자실에서 그렇습니다¹⁵. 기존 연구의 대부분은 일반 중환자실 인구나 비중환자실 종양학 코호트에 초점을 맞추고 있으며, 중증 암 환자를 대상으로 한 머신러닝 기반 예후 모델은 개별 바이오마커의 임상적 기여도를 명시적으로 평가하지 않고 예측 성과에 중점을 두었습니다¹⁶.

이 맥락에서 본 연구는 기존 생존 분석과 머신러닝 접근법 및 SHAP 기반 해석을 통합하여 혈청 알부민과 28일 만원인 사망률 간의 연관성을 명확히 하고, 고위험군에 맞춘 해석 가능한 예측 틀 내에서 그 상대적 중요성을 정량화합니다. 초기에는 다변수 Cox 비례 위험 모델을 적용하여 혈청 알부민 수치와 28일 전원인 사망률 간의 독립적 관계를 평가하고, 관련 교란변수에 대한 조정이 이루어졌습니다. 동시에 ML 알고리즘을 사용하여 주요 예후 결정 요인을 식별하고 혈청 알부민이 전체 예측 능력에 얼마나 기여하는지 분석하기 위한 예측 모델이 구축되었습니다. 특히 SHAP을 활용하여 다른 임상 특징과 비교해 혈청 알부민의 상대적 영향을 정량화함으로써 모델 해석 가능성을 향상시키는 데 중점을 두었습니다. 혈청 알부민을 일상적으로 수집하는 임상 지표와 함께 통합함으로써, 본 연구는 조기 임상 의사결정을 향상시키고 고위험군에 대한 개별 치료를 가능하게 하는 견고하고 해석 가능한 위험 계층화 도구를 구축하고자 합니다.

프로토콜

데이터베이스 접근 및 소프트웨어 환경
윤리적 데이터 사용에 관한 필수 교육(인증 ID: 69002811)을 완료한 후 중환자실 IV용 의료 정보 보관소 데이터베이스(MIMIC-IV, v3.1)에 대한 승인된 접근 권한을 얻으세요. 2023년 2월 18일, 중국, 생명과학 및 의료 연구 대상 생명과학 및 의학 연구 윤리심사 조치에 따르면, 제32조는 합법적으로 확보한 공개 데이터, 공공 행동에 방해가 되지 않는 데이터, 익명 정보를 이용한 연구는 윤리 심사에서 면제된다고 규정하고 있습니다. 이 조항에 따라 본 연구는 기관의 윤리적 승인에서 면제되었습니다. 데이터 사용 프로토콜과 윤리 지침은 엄격히 준수되었으며, 연구는 오로지 과학적 연구 목적을 위해 수행되었습니다. PostgreSQL(v17.1.11)로 데이터베이스 환경을 구축하세요. Navicat Premium(v17)을 데이터베이스 관리 및 쿼리 인터페이스로 사용하여 SQL 쿼리를 실행하고 추출한 데이터셋을 내보내 분석할 수 있습니다.

환자 선택
국제 질병 분류 9차 및 10차 개정판(ICD-9 및 ICD-10) 코드¹⁷을 사용하여 MIMIC-IV 폐암 환자를 식별합니다. 다음 제외 기준을 순차적으로 적용하세요: 연령 <18세 또는 >90세; ICU 입원 후 첫 24시간 이내에 혈청 알부민 측정값이 누락됨; 여러 차례 중환자실 또는 병원 입원; 중환자실 입원 기간< 24시간.

변수 추출
Navicat Premium(v17)을 통해 PostgreSQL(v17.1.11)을 사용하여 MIMIC-IV(v3.1)에서 인구통계, 활력 징후, 실험실 검사, 동반 질환, 치료 중재, 심각도 점수 및 결과(결과)를 추출합니다. 인구 통계: 연령, 성별. ICU 입원 후 첫 24시간 동안의 활력 징후: 심박수(HR), 호흡수(RR), 산소포화도(SpO₂), 체온. 첫 24시간 동안의 실험실 변수: 혈청 알부민, 포도당, 크레아티닌, 요소 질소, 총 빌리루빈, 헤모글로빈, 적혈구(적혈구) 수, 백혈구(WBC) 수, 혈소판 수, 적혈구 분포 폭(RDW), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST), 프로트롬빈 시간(PT), 칼슘, 칼륨, 나트륨, 염화물. 진단 기록에서 동반 질환: 고혈압, 간경변, 만성 신장 질환, 당뇨병, 만성 기관지염, 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD). 중환자실 입원 시 심각도 점수: 순차적 장기 부전 평가(SOFA), 간소화 급성 생리학 점수 II(SAPS II), 찰슨 동반 질환 지수, 급성 생리학 및 만성 건강 평가 II(APACHE II). 치료 중재: 전신 코르티코스테로이드, 항생제, 혈관 압력제. 생활 습관 요인: 흡연 이력. 첫 24시간 이내의 모든 실험실 변수와 심각도 점수에 대해 여러 측정값이 있을 경우, 1^일 간의 평균값을 계산하여 분석에 사용한다. 20% 이상의 누락된 변수는 제외합니다. 누락률이 ≤20%)의 변수에 대해, 혼합형 임상 데이터를 처리하는 임의 숲 기반 머신러닝 기법인 missForest 알고리즘을 사용하여 보충을 수행합니다. 주요 변수의 누락 데이터 비율은 보충 표 1에 제공되어 있습니다.

결과 정의
주요 결과는 ICU 입원 후 28일 이내의 모든 원인 사망으로 정의합니다. MIMIC-IV 데이터베이스에 있는 사망 기록을 사용하여 사망 상태를 확인한다. 28일 사망 상태를 기준으로 생존자 또는 비생존자로 분류합니다.

통계 분석
샤피로-윌크 검정을 사용하여 연속 변수의 분포를 평가합니다. Student의 t-검정을 사용한 정규분포 변수와 Wilcoxon 순위합 검정을 사용한 비정규분포 변수를 비교합니다. 카이제곱 검정을 사용해 범주별 변수들을 비교하세요. 최소 절대 축소 및 선택 연산자(LASSO) 회귀를 10배 교차 검증으로 수행하여 후보 변수를 선택하고 다중공선성을 줄입니다. 혈청 알부민과 28일 사망률 간의 독립적 연관성을 평가하기 위해 다변수 콕스 비례 위험 모델을 구축합니다. 혈청 알부민은 연속 변수와 범주 변수 모두로 입력되었고, LASSO 회귀로 선택된 공변량을 조정을 위해 포함하였습니다. 위험비(HR)와 95% 신뢰구간(CI)을 추정하였습니다. 제한 입방 스플라인(RCS) 분석을 사용하여 비선형 연관성을 탐구합니다. 매듭은 알부민 분포의 미리 정의된 백분위수에 배치되었고, 비선형성은 스플라인 항을 검사하여 평가하였다. 카플란-마이어 생존 곡선을 생성하고 로그 랭크 검정을 사용하여 생존 분포를 비교합니다.

머신러닝 모델 개발 및 검증
환자 수준에서 데이터셋을 무작위로 훈련 세트(70%), 검증 세트(15%), 독립 테스트 세트(15%)로 나누었습니다. 학습 집합을 사용하여 LASSO 회귀와 Boruta 알고리즘으로 선택한 변수들의 교차점을 식별하여 안정적이고 관련 있는 예측자만 유지하도록 하여 특징 선택을 수행하세요. 로지스틱 회귀, 랜덤 포레스트, 의사결정 트리, 지원 벡터 기계, XGBoost, LightGBM, 보수 네이브 베이즈, 지지 벡터 분류기를 포함한 8개의 머신러닝 분류기를 훈련 세트에 학습시킵니다. 모델 성능은 처음에 검증 세트에서 평가되었고, 이후 독립 테스트 세트에서 AUC-ROC, AUC-PR, 정확도, 민감도, 특이도, 보정 곡선, 결정곡선 분석 및 학습 곡선을 사용하여 확인되었습니다.

모델 해석 및 종점
검증 성과 지표를 기반으로 가장 성능이 좋은 머신러닝 모델을 식별하세요. SHapley 가법 설명(SHAP)을 적용하여 각 특징이 사망률 예측에 얼마나 기여하는지 정량화합니다. 혈청 알부민 및 기타 예측 인자의 상대적 중요성과 방향성을 시각화하기 위해 SHAP 요약 및 의존성 플롯을 생성합니다. 통계 및 머신러닝 결과를 통합하여 해석 가능한 위험 계층화 프레임워크를 구축하여 분석을 완성하세요.

결과

기본 특성
총 1,274명의 폐암 환자가 확인되어 MIMIC-IV 데이터베이스에서 추출되었습니다(그림 1). 코호트의 중간 연령은 69세(IQR: 61–77)였으며, 51.18%가 남성이었습니다. 전체적으로 343명(26.92%)이 중환자실 입원 후 28일 이내에 사망했습니다. 28일 생존 상태에 따라 계층화된 기저선 특성은 표 1에 제시되어 있습니다. 생존자와 비교했을 때, 비생존자는 APACHE II, Charlson 동반 질환 지수, SAPS II, SOFA 점수(모두 p < 0.001)로 인해 유의하게 더 높은 질환 중증도를 보였습니다. 생명 징후 측면에서, 생존자가 아닌 사람들은 호흡수와 심박수가 높고 산소포화도가 낮았으며(모두 p < 0.01), 체온에서는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 실험실 결과, ...

토론

본 연구에서는 MIMIC-IV 데이터베이스 데이터를 사용하여 폐암 중환자실 환자의 혈청 알부민 수치와 28일 전사망률 간의 연관성을 조사하였습니다. 혈청 알부민 수치가 낮을수록 다양한 임상 공변량에 대한 조정 후에도 28일 사망 위험이 독립적으로 증가했습니다. 이 연관성은 Cox 비례 위험 모델과 ML 방법 등 다양한 분석 접근법에서 일관되게 유지되었습니다. 하위 그룹 분석은 임상적으로 관련 있는 계층 전반에 걸쳐 이 연관성의 안정성을 입증했으며, 유의미한 상호작용은 발견되지 않았습니다. 더 나아가, SHAP 기반 모델 해석은 혈청 알부민이 단기 사망률 예측에 있어 상대적으로 중요함을 밝혀내어, 이 집단의 임상 위험 평가에 잠재적 유용성을 시사하였습니다.

우리의 발견은 ICU 인구에서 저알부민혈증이 저혈당 결과 예측 요인으로 강력한 요인임을 확인한 이전 연구들과 일치합니다

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
의료 정보 마트 집중 치료 IV (MIMIC-IV) 데이터베이스	매사추세츠 공과대학교		http: //mimic.physionet.org/
Navicat Premium (v17)	PremiumSoft CyberTech Ltd.
PostgreSQL (v17.1.11)	PostgreSQL 글로벌 개발 그룹
Python (v3.10)	Python 소프트웨어 재단
R 통계 소프트웨어 (v4.2.3)	R 통계 컴퓨팅 재단
SHapley Additive exPlanations (SHAP)	오픈 소스 소프트웨어