방법 논문

우울증 환자의 이개 미주신경 자극을 위한 기능적 근적외선 분광법 기반 주파수 매핑

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DOI:

10.3791/70136

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2026년 9월 25일

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1Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Marburg, 2Center for Mind, Brain, and Behavior (CMBB), University of Marburg, 3Department of Psychology, University of Marburg, 4Faculty of Medicine, University of British Columbia

이 논문에서

요약

본 프로토콜은 기능적 근적외선 분광법을 사용하여 주요 우울 장애 환자를 대상으로 경피적 이개 미주신경 자극에 따른 주파수 의존적 피질 반응을 매핑하기 위한 재현 가능한 프레임워크를 제공합니다.

초록

주요 우울 장애(MDD)는 대규모 뇌 네트워크의 변화와 관련이 있으며, 경피 이개 미주신경 자극(taVNS) 파라미터, 특히 자극 빈도의 가변성은 연구 간 재현성과 비교 가능성을 제한합니다. 따라서 체계적인 파라미터 선택을 위한 표준화된 전략이 필요합니다. 본 프로토콜은 기능적 근적외선 분광법(fNIRS)을 사용하여 여러 taVNS 빈도에 대한 개인별 피질 반응을 매핑하는 재현 가능한 신경영상 기반 워크플로우를 제시합니다. 이 접근법은 연속적인 fNIRS 획득과 세션 내 여러 자극 빈도의 전달, 그리고 디폴트 모드 네트워크 활동의 네트워크 수준 분석을 결합합니다. 빈도별 반응은 거리 기반 지표를 사용하여 정량화되며, 이후 알고리즘 순위화를 통해 각 참가자 내에서 후보 자극 파라미터를 식별합니다.
이 워크플로우는 피험자 내에서 자극 조건의 직접적인 비교를 가능하게 하며, 고정 빈도 설계가 아닌 네트워크 수준 반응에 기반한 탐색적 파라미터 매핑을 위한 구조화된 프레임워크를 제공합니다. 대표적인 결과는 여러 조건에서 안정적인 fNIRS 신호를 획득하고 해석 가능한 참가자별 빈도 순위를 생성할 수 있음을 입증합니다. 본 프로토콜은 MDD에서 입증되었으나, 네트워크 수준의 기능 장애를 수반하는 다른 신경조절 패러다임 및 질환에도 적용 가능하며, 개인별 파라미터 선택을 목표로 하는 향후 연구를 지원할 수 있습니다.

서론

경피적 이개 미주신경 자극(taVNS)은 미주신경의 이개 분지를 표적으로 하는 비침습적 신경 조절 기술로, 뇌줄기의 신경 조절 핵뿐만 아니라 분산된 피질 네트워크에 영향을 줄 수 있습니다1. 이전 연구들에 따르면 taVNS의 생리학적 및 신경적 효과는 자극 파라미터2,3,4,5, 특히 자극 주파수에 크게 의존하는 것으로 나타났습니다. 동물 및 인간 모델 전반에 걸쳐 서로 다른 주파수가 각기 다른 신경 조절 경로 및 뇌 반응과 연관되어 왔으며, 현재 임상 taVNS 프로토콜은 광범위한 주파수 범위를 포괄하고 있습니다6. 이러한 변동성은 고정된 주파수 관행에 의존하기보다 주파수 매핑에 대한 체계적인 접근 방식과 원칙적인 파라미터 선택이 필요함을 시사합니다. 본 프로토콜의 목적은 네트워크 수준의 생리학적 판독값을 사용하여 여러 taVNS 주파수에 대한 신경 반응을 피험자 내에서 매핑할 수 있는 재현 가능한 방법을 제공하는 것입니다.

이 프로토콜의 전반적인 목표는 여러 taVNS 주파수에 대한 개별 신경 반응을 매핑하기 위한 재현 가능한 방법을 제공하는 것입니다.

기능적 근적외선 분광법(fNIRS)은 높은 시간 분해능으로 피질 혈역학을 측정하는 휴대용 광학 신경 영상 기술이며, taVNS와 동시에 적용이 가능합니다7,8. 자기공명영상(MRI) 기반 방식과 비교하여 fNIRS는 스캐너의 고정성, 소음 또는 제한된 하드웨어 설정과 같은 제약 없이 더 뛰어난 휴대성과 낮은 물류적 부담을 제공하며, 자극 절차와의 통합이 더 용이합니다. 증상 기반 최적화 전략과 비교했을 때, fNIRS는 주관적이거나 지연된 임상 결과에만 의존하는 대신 자극에 대한 피질 네트워크 반응의 직접적인 생리학적 대리 지표를 제공합니다9. 고정 주파수 자극 패러다임10과 비교하여, 본 프로토콜은 참가자들의 반응을 평균 내는 대신 주파수 민감도에 대한 개인 간 변동성을 명확하게 특성화할 수 있게 합니다. 또한 fNIRS는 세션 내에서 확장 가능한 반복 측정을 지원하므로, 효율적인 반복 평가가 필요한 탐색적 주파수 매핑 연구 및 파일럿 조사에 특히 적합합니다.

이 결합된 접근 방식은 연구자가 동일한 피험자 내에서 신경 조절 파라미터를 비교하거나, 개별화된 자극 설정 후보를 식별하거나, 종단적 연구 또는 결과 중심 임상 시험을 수행하기 전 프로토콜을 개발하고자 할 때 사용해야 합니다. 이는 대규모 뇌 네트워크 조직의 변화를 특징으로 하는 상태에 광범위하게 적용 가능합니다11. 본 프로토콜은 특히 탐색적 파라미터 매핑, 파일럿 개인 맞춤형 연구 및 초기 단계의 타당성 조사에 적합합니다. 여기서 우울증은 하나의 예시적인 맥락을 제공하는데, 우울증은 디폴트 모드 네트워크(DMN)12,13 및 관련 제어 네트워크 내의 활동 및 연결성 변화와 연관되어 있으며, taVNS가 이러한 시스템을 조절하는 것으로 보고되었기 때문입니다14. 그러나 이전 연구들에서는 서로 다른 자극 주파수가 사용되었으며, 정서 및 인지 네트워크를 타겟팅하는 데 가장 적절한 주파수는 여전히 불분명합니다. 이러한 가변성으로 인해 단일한 사전 정의 주파수에 의존하기보다는 피험자 내 주파수 비교 방식을 사용하는 것이 권장됩니다.

본 논문에서는 병상 및 종단적 사용에 적합한 fNIRS 유도 taVNS 주파수 매핑 워크플로를 구현하기 위한 프로토콜을 설명합니다. 이 절차는 자극이 없는 초기 휴지기 기저선 측정을 포함하며, 이어서 2, 10, 25, 40 Hz에서의 휴지기 taVNS 실행과 비특이적 효과를 제어하기 위한 샴(sham) 조건을 수행합니다. 각 조건에 대해 fNIRS 데이터를 획득하고, 표준 건강 대조군을 기준으로 다변량 네트워크 거리 메트릭을 사용하여 분석합니다. 이러한 메트릭은 연결 강도와 지역적 상호작용 패턴을 포함하여 네트워크 조직의 상호 보완적인 측면을 포착합니다15,16. 도출된 네트워크 수준의 측정치는 각 참가자 내에서 주파수별 효과를 비교하고, 네트워크 정보에 기반하여 후보 자극 파라미터를 식별하는 데 사용됩니다. 이후 후보 주파수의 단기 재현성을 평가하기 위해 후보 특정 휴지기 조건이 포함됩니다.

본 프로토콜은 대규모 종단 연구 또는 임상 시험 전의 탐색적 파라미터 매핑, 개념 증명 기반의 개인 맞춤화, 그리고 프로토콜 개발에 가장 적합합니다. 이는 네트워크 수준의 생리학적 지표를 사용하여 개인 내에서 자극 주파수를 체계적으로 비교할 수 있는 구조적 틀을 제공합니다. 이 방법은 초기 단계 또는 파일럿 연구에서 가설 생성 및 후보 주파수 식별을 지원하도록 설계되었습니다. 이는 확정적인 임상적 효능, 치료적 우월성 또는 치료 최적화를 입증하기 위한 것이 아니라, 탐색적이고 네트워크 기반의 파라미터 선택을 통해 후속 종단 연구 및 결과 중심 연구에 정보를 제공하는 것을 목적으로 합니다.

프로토콜

인간 참여자가 포함된 모든 절차는 기관 지침 및 헬싱키 선언을 준수하여 수행되었으며, Philipps University Marburg의 담당 인간 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(프로토콜 번호: 23-232 BO). 참여 전 모든 참여자로부터 서면 동의서를 작성하였습니다.

본 프로토콜은 실험 워크플로우의 시간적 실행 순서를 따릅니다(자세한 내용은 그림 1  참조). 모든 단계는 참여자 간의 재현성과 비교 가능성을 보장하기 위해 미리 정의된 파라미터를 사용하여 수행되었습니다. 이러한 파라미터에는 고정된 taVNS 자극 설정(2, 10, 25, 40 Hz의 주파수, 펄스 폭 및 개별적으로 조정된 자극 강도), 표준화된 휴지기 측정 시간, 일관된 가짜 자극(sham) 조건, 그리고 채널 구성, 움직임 보정, 필터링 및 네트워크 기반 분석 절차를 포함한 통일된 fNIRS 데이터 획득 및 전처리 파이프라인이 포함되었습니다.

1. 윤리적 승인 및 연구 개요

  1. 윤리적 승인 획득
    1. 연구 시작 전 마르부르크 필립스 대학교 의과대학 윤리 위원회의 승인을 받으십시오 (프로토콜 번호 23-232 BO).
    2. 모든 절차는 헬싱키 선언 및 인간 대상 연구에 관한 기관 지침에 따라 수행하십시오.
    3. 스크리닝, 평가 또는 데이터 수집 전에 각 참여자로부터 서면 동의서를 받으십시오.
  2. 연구 목적 정의
    1. 본 프로토콜을 사용하여 동일한 참여자 내에서 가짜 자극과 여러 활성 taVNS 주파수를 비교하십시오.
    2. 동시 기능적 근적외선 분광법(fNIRS)을 사용하여 자극 중 피질 네트워크 반응을 정량화하십시오.
    3. 사전에 정의된 분석 스크립트를 사용하여 건강한 대조군 템플릿과의 네트워크 수준 유사성을 기반으로 후보 개인별 자극 주파수를 식별하십시오.
  3. 분석 범위 정의
    1. 모든 결과는 기술적 및 탐색적으로 해석하십시오.
    2. 본 프로토콜을 임상적 효능, 치료적 우위 또는 치료 최적화를 입증하는 데 사용하지 마십시오.
    3. 결과를 향후 종단적 연구 또는 결과 중심 연구의 기초 자료로 사용하십시오.

2. 참가자 모집 및 선별

  1. 연구 집단 모집
    1. 성인 참여자를 주요 우울 장애(MDD)군과 건강 대조군(HC)의 두 그룹으로 모집한다.
    2. MDD 그룹과 동일한 연구 기간 및 동일한 절차를 사용하여 건강 대조군을 모집한다.
    3. 기관 지침에 따라 보상금을 지급한다.
  2. 선정 기준 적용
    1. 18세 이상의 참여자만 포함한다.
    2. 정상 시력이거나 교정 시력이 정상임을 확인한다.
    3. MDD 그룹만 해당: DSM-5 기반의 구조화된 임상 면담을 통해 MDD 진단 여부를 확인한다.
    4. MDD 그룹만 해당: 경증에서 중등도의 우울증 중증도를 가진 참여자만 포함한다(HAMD-24 ≥8 및 <24; BDI-II ≥8 및 <29).
    5. 건강 대조군만 해당: 현재 정신과적 질환이나 심각한 신체 질환이 없음을 확인한다.
  3. 제외 기준 적용
    1. 신경계 질환 또는 중대한 두부 외상 병력이 있는 참여자는 제외한다.
    2. 정신과적 공존 질환이 있는 참여자는 제외한다.
    3. 현재 정신약물 또는 항우울제를 복용 중이거나, 지난 2주 이내에 해당 약물 복용을 중단한 참여자는 제외한다.
    4. 자살 생각이나 심각한 우울 증상이 있는 참여자는 제외한다.
    5. 신경 또는 혈관 기능에 영향을 미칠 가능성이 있는 의학적 상태가 있는 참여자는 제외한다.
  4. 임상 평가 수행
    1. 해밀턴 우울 척도(HAMD-24)를 실시한다.
    2. 벡 우울 척도-II(BDI-II)를 실시한다.
    3. 총점을 연구 데이터베이스에 기록한다.

3. 실험 환경 준비

  1. 실험실 준비
    1. 피험자를 조용하고 조명이 어두운 방에 앉힙니다.
    2. 주변 온도를 일정하게 유지하고 외부 소음을 최소화합니다.
    3. 피험자 전방 약 1 m 거리에 모니터를 배치합니다.
  2. 피험자 안내
    1. 모니터 중앙에 고정 십자 표식(fixation cross)을 표시합니다.
    2. 피험자에게 깨어 있는 상태로 편안하게 휴식을 취하며 움직이지 않도록 안내합니다.
    3. 모든 기록 과정 동안 고정 십자 표식에 시선을 유지하도록 피험자에게 안내합니다.

4. taVNS 준비 및 자극 보정

  1. 하드웨어 준비
    1. 티타늄-이리듐 자극 전극이 장착된 경피 이개 미주신경 자극 장치를 사용한다.
    2. 매 세션 전 케이블, 커넥터 및 배터리 상태를 점검한다.
  2. 전극 배치
    1. 알코올 솜을 사용하여 왼쪽 이갑개 상부(cymba conchae)를 세척한다.
    2. 피부를 완전히 건조시킨다.
    3. 왼쪽 이갑개 상부에 자극 전극을 배치한다.
    4. 접촉이 안정적인지 확인하고 단단히 고정한다.
  3. 전류 진폭 보정
    1. 펄스 폭을 300 µs로 설정한다.
    2. 듀티 사이클링 없이 연속 자극을 활성화한다.
    3. 0 mA에서 시작하여 0.1-0.2 mA 단계로 전류를 점진적으로 증가시킨다.
    4. 전류를 증가시킬 때마다 참가자에게 10점 척도로 감각 정도를 평가하도록 요청한다.
    5. 통증 없이 견딜 수 있는 가장 높은 강도에서 전류 증가를 중단한다.
    6. 인지 강도 7-8/10을 목표로 한다.
    7. 2, 10, 25, 40 Hz에 대해 각각 보정을 반복한다.
    8. 각 주파수별 최종 전류 진폭을 기록한다.
  4. 위약(Sham) 자극 설정
    1. 전류가 흐르지 않도록 장치를 설정한다.
    2. 전극 배치를 실제 자극 조건과 동일하게 유지한다.
    3. 모든 시각적, 촉각적, 청각적 신호를 실제 자극 조건과 일치시킨다.
  5. 실제 자극 블록 적용
    1. 세션 동안 네 가지 실제 주파수(2, 10, 25, 40 Hz)를 각각 한 번씩 인가한다.
    2. 컴퓨터 생성 시퀀스를 사용하여 참가자 간 블록 순서를 무작위화한다.
    3. 자극이 없는 고정된 조건 간 간격을 삽입한다.

5. fNIRS 시스템 설정

  1. 하드웨어 준비
    1. 동기화된 두 대의 fNIRS 시스템을 사용합니다.
    2. 각 시스템에 16개의 광원과 16개의 검출기를 장착합니다.
  2. 몽타주 정의
    1. 광학 레이아웃 계획 도구를 사용하여 디폴트 모드 네트워크 영역을 타겟팅합니다.
    2. 내측 전전두엽 피질, 후대상 피질/전쐐기소엽, 양측 각회 및 내측 측두엽 영역을 덮도록 옵토드를 배치합니다.
    3. 장거리 분리 채널을 위해 3 cm 광원-검출기 간격을 사용합니다.
    4. 약 8 mm 간격의 단거리 분리 채널을 추가합니다.
  3. 데이터 획득 파라미터 설정
    1. 760 nm 및 850 nm 파장을 사용합니다.
    2. 샘플링 주파수를 5.1 Hz로 설정합니다.
    3. 기록 시작 전 두 시스템을 동기화합니다.

6. 실험 세션 수행

  1. 블록 시퀀스 정의
    1. 자극 없이 6분 동안 기저 휴식 상태(RS0)를 기록합니다.
    2. 2분 간의 간격을 둡니다.
    3. 6분 동안 가짜 자극(sham stimulation)을 가합니다.
    4. 2분 간의 간격을 둡니다.
    5. 무작위로 선정된 4가지 활성 자극 블록(2, 10, 25, 40 Hz)을 각각 6분씩 적용합니다.
    6. 연속되는 활성 블록 사이에 2분 간의 간격을 둡니다.
    7. 자극 후 휴식 상태(RS1)를 6분 동안 기록합니다.
  2. 세션 타이밍 유지
    1. 전체 세션 소요 시간이 약 54분이 되도록 합니다.
    2. 모든 블록 동안 fNIRS를 지속적으로 측정합니다.
  3. 표준 조건 유지
    1. 실내 조명, 지시 사항 및 고정 표시 장치가 모든 블록에서 동일하게 유지되도록 합니다.
    2. 전극 접촉 상태를 지속적으로 모니터링합니다.
    3. 필요한 경우, 블록을 완료한 후에만 실험을 일시 중단합니다.

7. fNIRS 데이터 전처리

  1. 기록 세분화
    1. 연속 기록을 RS0, Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 40 Hz 및 RS1로 세분화합니다.
    2. 각 채널과 조건별로 원시 강도 신호를 추출합니다.
  2. 품질 관리 수행
    1. 0.5 및 2.33 Hz 사이의 Butterworth 밴드패스 필터링을 적용합니다.
    2. 신호를 겹치지 않는 3 s 윈도우로 나눕니다.
    3. 두피 결합 지수(SCI)와 전력 스펙트럼 피크(PSP)를 계산합니다.
    4. SCI ≥ 0.8 및 PSP ≥ 0.1인 경우 해당 윈도우를 허용 가능한 것으로 분류합니다.
    5. 허용 가능한 윈도우가 70% 이상인 채널을 유지합니다.
    6. 허용 가능한 채널이 70% 이상인 참가자를 유지합니다.
  3. 아티팩트 보정
    1. 시간 미분 분포 복구(TDDR)를 사용하여 움직임 아티팩트를 보정합니다.
    2. 8-웨이브렛 기저를 사용하여 웨이브렛 필터링을 적용합니다.
    3. 표준 편차의 4배를 초과하는 계수를 이상치로 정의합니다.
  4. 신호 변환
    1. 수정된 Beer-Lambert 법칙을 사용하여 광밀도를 옥시헤모글로빈으로 변환합니다.

8. 네트워크 특성 계산 및 후보 주파수 선택

  1. 연결성 계산
    1. 모든 ROI 쌍 간의 강건한 피어슨 상관계수를 계산한다.
    2. 6개의 고유한 쌍별 상관계수를 연결성 벡터로 저장한다.
    3. 4 × 4 대칭 연결성 행렬을 구성한다.
  2. 유도 특성 계산
    1. 각 행렬의 고유값과 고유벡터를 계산한다.
    2. 행렬 정규화 후 각 노드의 평균 제어 가능성을 계산한다.
  3. 건강한 템플릿 구축
    1. 유지된 모든 건강한 대조군 참가자에 대해 평균 RS0 연결성 행렬을 계산한다.
    2. 결과 행렬을 건강한 참조 템플릿으로 사용한다.
  4. 거리 계산
    1. 연결성, 고유값 및 제어 가능성에 대해 참가자 특성과 템플릿 간의 코사인 거리를 계산한다.
    2. 성분 매칭을 사용하여 고유벡터 유사도를 계산한다.
  5. 조건 순위 지정
    1. 각 지표에 대해 Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 40 Hz를 거리의 오름차순으로 정렬한다.
    2. 가장 짧은 거리에 순위 1을 할당한다.
    3. 각 조건에 대해 지표별 순위를 합산한다.
  6. 후보 개별화 주파수 선택
    1. 누적 순위 점수가 가장 낮은 조건을 식별한다.
    2. 이 조건을 후보 개별화 자극 주파수로 정의한다.
  7. 자극 이득 계산
    1. 다음 정규화 식을 사용하여 각 주파수에 대한 자극 이득 (G_f)을 계산한다.
      figure-protocol-1​
      여기서 df 는 RS0 거리이며,  df 는 RS0, Sham, 2 Hz, 10 hz, 25 Hz 및 40 Hz 조건 전체에 걸쳐 계산된 자극 주파수 f 동안의 거리이다.

결과

데이터 품질 및 획득 가능성

사전에 정의된 데이터 품질 기준을 적용한 결과, 신호 품질이 불충분한 채널과 참가자가 제외되었습니다. 성공적인 결과는 조건 전반에 걸친 높은 채널 유지율, 안정적인 혈역학적 기록, 그리고 네트워크 특성의 신뢰할 수 있는 추정을 가능하게 하는 해석 가능한 연결 패턴으로 특징지어집니다. 불량하거나 최적이 아닌 결과에는 낮은 신호 품질, 과도한 움직임 아티팩트, 부적절한 옵토드-두피 결합, 불충분한 채널 유지 또는 해석 가능성을 제한하는 일관되지 않은 네트워크 추정치가 포함됩니다. 그림 3 및 그림 4에 나타낸 바와 같이, 품질 평가 후 최종 데이터셋에는 주요 우울 장애(MDD; 평균 연령: 31.21세, SD: 8.99; 여성 10명) 환자 19명과 건강한 대조군(HC; 평균 연령: 33.5세, SD: 13.51; 여성 7명) 19명이 포함되었습니다. 7명의 참가자(MDD 3명 및 HC 4명)는 주로 움직임 아티팩트 또는 부적절한 옵토드-두피 결합과 관련된 불충분한 데이터 품질로 인해 제외되었습니다.

채널별 품질 맵은 참가자 간 신호 품질의 불균일한 공간적 분포를 추가로 입증하였으며, 일부 개인의 경우 품질이 저하된 국소 영역이 관찰되었습니다. 이러한 결과는 추가 분석 전에 두피 결합 지수(scalp coupling index) 및 전력 스펙트럼 피크(power spectral peak)를 기반으로 미리 정의된 임계값을 적용하는 것이 중요함을 강조합니다. 이러한 품질 관리 절차는 이후의 네트워크 측정값이 신뢰할 수 있는 데이터로부터 계산되도록 보장하며, 프로토콜의 핵심 구성 요소가 됩니다. 여기에 제시된 대표 출력물은 데이터 품질 스크리닝, 표준화된 전처리, ROI 기반 시계열 추출 및 미리 정의된 순위 합 선택 절차의 성공적인 완료에 직접적으로 의존합니다.

전처리 및 네트워크 구축

실험 설계 및 전처리 워크플로우는 그림 1 및 그림 2에 나와 있다. 품질 관리 단계(그림 2) 이후, 신호는 헤모글로빈 농도로 성공적으로 변환되었으며 동작 아티팩트와 시스템적 생리적 노이즈가 보정되었다. 이러한 전처리 단계가 성공적으로 완료되었는지는 고품질 채널의 유지, 안정적인 지역 시계열 및 해석 가능한 연결성 추정치로 확인할 수 있으며, 반대로 신호 손실이 과도하거나 아티팩트가 해결되지 않았거나 네트워크 측정값이 신뢰할 수 없는 경우는 결과가 불량한 것으로 간주한다. 디폴트 모드 네트워크 노드에서 지역 시계열을 추출하여 각 조건에 대한 기능적 연결성 행렬을 구축하였다. 이러한 대표 결과들은 데이터 품질 관리17, 표준화된 전처리18, ROI 정의 및 미리 정의된 랭킹 절차의 적용이 성공적으로 수행되었는지에 직접적으로 의존한다. 결과적으로 도출된 디폴트 모드 네트워크 기능적 연결성 행렬은 이후의 거리 기반 비교를 위한 기초가 된다.

대표적인 네트워크 수준 결과

그림 5A는 건강한 대조군으로부터 도출된 참조 DMN 네트워크 템플릿과 함께, 대표적인 MDD 참가자의 조건별 DMN 기능적 연결성 프로필 예시를 보여줍니다. 이러한 행렬을 통해 조건별 영역 간 연결 패턴을 직접 시각화할 수 있으며, 성공적인 프로토콜 출력 결과와 해석이 어렵거나 품질이 낮은 네트워크 추정치를 구분하는 데 도움이 됩니다. 시각적 검토 결과, 템플릿 대비 네트워크 구성에서 조건 의존적인 변동이 나타나며, 이는 단일 세션 내에서 자극 빈도가 DMN 네트워크 구조를 어떻게 조절할 수 있는지를 보여줍니다.

거리 측정값(그림 5B)은 여러 지표(연결성, 고윳값, 고유벡터 및 평균 제어 가능성)에 걸쳐 이러한 차이를 정량화합니다. 각 지표에 대해, 기준 템플릿과의 근접성을 기반으로 조건들의 순위를 매길 수 있으며, 거리 값이 낮을수록 유사성이 더 높음을 나타냅니다. 특히, 서로 다른 거리 지표의 순위는 조건마다 다르게 나타나며, 이는 각 지표가 네트워크 표현에 대해 포착하는 상호 보완적인 정보를 반영합니다.

합의 기반 주파수 선택

네 가지 지표의 정보를 통합하기 위해, 각 참가자 내에서 순위를 합산하였습니다(그림 5C). 조건별 누적 순위 점수가 명확하게 구분된다는 것은 주파수 특이적 네트워크 반응이 성공적으로 차별화되었음을 나타내며, 조건 간 순위 점수가 매우 유사하다는 것은 프로토콜의 민감도가 낮거나 자극 효과 간의 구분이 약함을 시사합니다. 누적 순위 점수가 가장 낮은 조건을 해당 참가자의 대표 자극 주파수 후보로 해석하였습니다. 표 1은 참가자별 이러한 선택 결과와 그에 해당하는 자극 이득 값, 그리고 Kendall’s W로 정량화한 지표 간의 일치도를 요약하여 보여줍니다.

MDD 그룹 전체에서, 19명의 참가자 중 12명이 샴(sham) 조건보다 활성 자극 주파수에서 가장 낮은 누적 순위를 보였습니다. 선택된 자극 주파수는 참가자마다 달랐으며, 이는 표 1에 요약되어 있습니다. Kendall’s W를 사용하여 정량화한 지표 간의 일치도 또한 개인별로 차이가 있었으며, 이는 순위 지정의 일관성에서 나타나는 가변성을 반영합니다. Kendall’s W 값이 높을수록 지표 간의 일치도가 강하고 여러 네트워크 측정값이 동일한 조건 순위를 지지한다는 신뢰도가 높음을 나타내며, 값이 낮을수록 일치도가 낮고 지표 간의 이질성이 더 큼을 나타냅니다. 따라서 최종 선택은 단일 지표에 기반한 결정이 아니라, 상호 보완적인 네트워크 특성들을 데이터 기반으로 통합한 결과로 해석되어야 합니다.

이러한 대표적이고 타당성 기반의 결과들은 본 프로토콜을 통해 생성되는 네트워크 수준 출력의 유형을 보여주며, 해당 워크플로가 자극 조건 간의 피험자 내 비교를 위해 구현될 수 있음을 입증합니다. 이 결과는 치료적 이점, 임상적 효능 또는 성능 검증의 근거가 아니라, 다음과 같이 신호 획득, 전처리, 특징 추출 및 순위 기반 파라미터 매핑을 예시하기 위한 것입니다. 그림 1–5 및 표 1.

figure-results-1
그림 1실험 설계 및 fNIRS 프로브 구성. (A피험자 내 실험 설계. 각 참가자는 기저 휴식 상태(RS0), 가짜 자극, 4가지 활성 자극 주파수(2, 10, 25, 40 Hz) 및 자극 후 휴식 상태(RS1)를 포함한 모든 조건을 단일 세션 내에서 완료하였다. 활성 자극 순서는 참가자별로 무작위로 배정되었다. 각 블록은 6분 동안 지속되었으며, 자극이 없는 약 2분의 간격으로 구분되었다. 기능적 근적외선 분광법(fNIRS) 데이터는 연속적으로 기록되었으며(총 약 54분), 분석을 위해 조건별로 분할되었다.B) 32개의 광원(빨간색)과 30개의 검출기(파란색)로 구성되어 89개의 장거리 채널과 8개의 단거리 채널(원 표시)을 형성하는 fNIRS 프로브 배치도. 단거리 채널은 표면의 생리학적 노이즈를 제거하는 데 사용되었다. (C) Automated Anatomical Labeling (AAL) 아틀라스를 기반으로 한 디폴트 모드 네트워크(DMN) 대비 프로브 레이아웃의 피질 민감도 프로필로, 깊이에 따른 측정 민감도를 보여줌. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오. 

figure-results-2
그림 2. fNIRS 기반 네트워크 분석을 위한 전처리 및 특징 추출 파이프라인.
Raw 광강도 데이터를 조건별 블록(RS0, sham, 자극 주파수 및 RS1)으로 분할하였다. 데이터 품질은 두피 결합 지수(SCI > 0.8)와 전력 스펙트럼 피크(PSP > 0.1)를 사용하여 평가하였으며, 고품질 채널만 유지하였다. 신호를 광학 밀도로 변환한 후, temporal derivative distribution repair(TDDR) 및 웨이브렛 필터링을 사용하여 움직임 보정을 수행하였다. 헤모글로빈 농도 변화를 계산하였으며, 전신 생리적 노이즈를 줄이기 위해 단거리 회귀 분석을 적용하였다. 네트워크 분석을 위해 내측 전전두엽 피질(mPFC), 전구엽(Prec), 하두정소엽(IPL) 및 내측 측두엽(MTL)을 포함하는 디폴트 모드 네트워크(DMN) 내의 관심 영역(ROI)에서 시계열 데이터를 추출하였다. ROI 간의 기능적 연결성을 계산하였다. 도출된 특징에는 연결성 값, 고유값, 고유벡터 및 평균 제어 가능성이 포함되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-3
그림 3. 주요 우울 장애(MDD) 환자를 대상으로 한 데이터 품질 평가.
(A>) MDD 환자별로 기저 상태(RS0) 동안 품질 기준을 충족한 채널 수. 막대는 품질 기준(녹화 시간의 70% 이상에서 SCI > 0.8 및 PSP > 0.1)을 충족하는 전체 채널(회색), 장거리 분리 채널(파란색) 및 단거리 분리 채널(주황색)을 나타냄. 점선은 사용 가능한 최대 장거리 분리 채널 수(89), 단거리 분리 채널 수(8), 그리고 수용 가능한 참가자 수준의 데이터 품질 임계값(전체 채널의 70% 이상 유지)을 나타냄. 임계값 미만인 참가자는 강조 표시됨(D13, D18, D19). (B>) 참가자별 채널 단위 데이터 품질. 히트맵은 RS0 동안 각 채널 및 참가자별로 품질 기준을 충족한 녹화 시간의 백분율을 보여줌. 색상이 어두울수록 데이터 품질이 낮음을 나타냄. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-4
그림 4건강 대조군 참여자의 데이터 품질 평가. (A) 각 건강한 대조군 참가자의 기저 조건(RS0) 동안 품질 기준을 충족하는 채널 수. 막대는 품질 기준(기록 시간의 70% 이상에서 SCI)을 충족하는 전체 채널(회색), 장거리 분리 채널(파란색) 및 단거리 분리 채널(주황색)을 나타냄. > 0.8 및 PSP > 0.1). 점선은 사용 가능한 최대 채널 수와 수용 가능한 참가자 수준 데이터 품질의 임계값(전체 채널의 70% 이상 유지)을 나타냅니다. 임계값 미만인 참가자는 강조 표시되어 있습니다(HC13, HC14, HC15, HC18). (B) 참가자별 채널별 데이터 품질. 히트맵은 RS0 동안 각 채널 및 참가자에 대해 품질 기준을 충족하는 기록 시간의 백분율을 보여준다. 색상이 어두울수록 데이터 품질이 낮음을 나타낸다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-5
그림 5단일 피험자에서의 거리 기반 자극 빈도 선택의 대표 사례.
(A) 조건(RS0, sham 및 자극 주파수)에 따른 주요 MDD 환자 1인(D11)의 디폴트 모드 네트워크 4개 영역 간 쌍별 상호작용을 보여주는 기능적 연결성 행렬. 해당 영역은 내측 전전두엽 피질(mPFC), 하두정소엽(IPL), 전대상회(Prec) 및 내측 측두엽(MTL)을 포함한다. 중앙의 행렬은 그룹 수준의 RS0 데이터에서 도출된 건강한 대조군 템플릿을 나타낸다.B) 네 가지 지표인 연결성 거리(D_conn), 고윳값 거리(D_eig), 고유벡터 거리(D_evec), 평균 제어 가능성 거리(D_AC)에 따른 각 조건과 건강한 대조군 템플릿 간의 거리 측정값입니다. 막대는 거리 값을 나타내며, 값이 낮을수록 템플릿과의 유사성이 높음을 의미합니다. 각 조건에 대한 순위가 표시되어 있습니다(순위 1 = 가장 작은 거리). (C) 각 조건에 대한 순위를 합산하여 얻은 지표 간 합의 순위. 총 순위가 가장 낮은 조건을 해당 참가자의 후보 자극 주파수로 선정하였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

참가자 ID연결성고유값고유벡터평균 제어 가능성합의Kandall-W
D0140HZ (G=1.00)40HZ (G=1.00)40HZ (G=1.00)40HZ (G=0.29)40HZ0.85
D02Sham (G=0.18)Sham (G=0.00)Sham (G=0.11)Sham (G=-0.09)Sham0.89
D0310HZ (G=0.20)Sham (G=0.05)2HZ (G=0.56)Sham (G=0.63)40HZ0.34
D07Sham (G=0.29)25HZ (G=0.06)2HZ (G=0.33)25HZ (G=0.45)25HZ0.36
D10Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham (G=1.00)Sham0.59
D1110HZ (G=0.71)10HZ (G=0.66)2HZ (G=0.73)40HZ (G=1.00)10HZ0.34
D1540HZ (G=0.58)40HZ (G=0.53)40HZ (G=0.21)40HZ (G=-0.27)40HZ0.96
D1625HZ (G=1.00)10HZ (G=1.00)25HZ (G=0.90)25HZ (G=0.40)25HZ0.64
D172HZ (G=0.51)2HZ (G=0.75)25HZ (G=0.73)10HZ (G=0.82)10HZ0.21
D2025HZ (G=-0.08)25HZ (G=0.04)25HZ (G=-0.27)Sham (G=0.31)25HZ0.84
D21Sham (G=0.37)2HZ (G=0.08)Sham (G=0.27)40HZ (G=-0.28)Sham0.41
D222HZ (G=-0.06)10HZ (G=0.19)2HZ (G=0.75)2HZ (G=1.00)2HZ0.47
D23Sham (G=0.53)25HZ (G=-0.14)Sham (G=0.71)40HZ (G=0.23)Sham0.31
D2425HZ (G=0.59)25HZ (G=0.18)25HZ (G=0.18)Sham (G=0.34)25HZ0.5
D2525HZ (G=1.00)Sham (G=-0.01)10HZ (G=1.00)Sham (G=0.19)25HZ0.16
D2610HZ (G=0.52)Sham (G=0.01)10HZ (G=1.00)10HZ (G=0.71)10HZ0.93
D2710HZ (G=-0.11)10HZ (G=0.20)2HZ (G=-0.20)40HZ (G=1.00)2HZ0.05
D2810HZ (G=0.51)10HZ (G=0.04)10HZ (G=1.00)10HZ (G=-0.02)10HZ0.81
D2910HZ (G=0.81) 10HZ (G=0.54) Sham (G=1.00)10HZ (G=1.00) 10HZ0.85
이득0.50, 0.520.32, 0.180.58, 0.730.46, 0.400.55, 0.50
 (평균, 중앙값)

표 1: 거리 측정법에 따른 참가자별 주파수 선택.

각 참가자에 대하여, 건강한 대조군 템플릿과 최소 거리를 나타내는 자극 조건이 연결성 거리(D_conn), 고유값 거리(D_eig), 고유벡터 거리(D_evec), 평균 제어 가능성 거리(D_AC)의 4가지 네트워크 기반 지표에 대해 보고됩니다. 괄호 안의 값(G)은 자극 이득을 나타냅니다. Consensus 열은 4가지 지표에 대한 순위 합산(rank aggregation)을 기반으로 한 후보 자극 주파수를 보여줍니다. Kendall’s W는 각 참가자 내에서 지표 간의 일치도를 정량화합니다. 마지막 행은 각 지표별로 참가자 전체의 평균 및 중앙값 자극 이득 값과 그에 해당하는 Kendall’s W 값을 요약하여 보여줍니다.

토론

방법론적 근거 및 핵심 단계

이 프로토콜은 휴지기 기능적 근적외선 분광법(fNIRS)을 사용하여 경피 귀 미주신경 자극(taVNS)의 주파수 의존적 효과를 세션 내에서 매핑하기 위한 표준화된 워크플로우를 제공합니다. 본 연구의 목적은 검증된 개별 맞춤형 최적화보다는, 통제된 조건 하에서 후보 자극 파라미터들을 구조적으로 비교하는 것입니다.

신뢰할 수 있는 구현을 위해서는 몇 가지 단계가 매우 중요합니다. 이러한 단계들을 적절히 수행하지 않을 경우 신호 품질 저하, 신뢰할 수 없는 연결성 추정, 불안정한 순위 산정 또는 분석 가능한 데이터셋의 손실이 발생할 수 있습니다. 지각 임계값은 주파수마다 다르며, 그렇지 않을 경우 비교 결과에 혼동을 줄 수 있으므로 자극 강도는 각 주파수별로 고정된 지각 수준(7–8/10)에 맞게 별도로 보정해야 합니다19. 보정이 부적절하면 실제 주파수 특이적 신경 효과보다는 지각된 자극 강도의 차이로 인해 조건 간 비교 가능성이 떨어질 수 있습니다. fNIRS 데이터 품질은 안정적인 옵토드-두피 결합, 움직임 보정, 단거리 채널 회귀 분석 및 사전 정의된 채널 유지 기준을 통해 보장되어야 합니다. 네트워크 특성의 비교 가능성을 확보하려면 참가자와 조건 전반에 걸쳐 일관된 관심 영역(ROI) 정의가 필요합니다. 마지막으로 주파수 선택은 단일 측정치에 의존하기보다는 여러 상호 보완적 지표를 통합한 사전 정의된 순위 기반 접근 방식을 바탕으로 이루어져야 합니다. 이러한 방법론적 단계들은 결과적으로 도출되는 네트워크 측정치의 품질, 안정성 및 해석 가능성을 직접적으로 결정하며, 따라서 결과 섹션에 제시된 대표 출력물에 영향을 미칩니다.

세션 내 순차 설계 및 이월 효과

본 프로토콜은 장기간의 생리학적 세척(washout) 과정 없이 단일 세션 내에서 여러 자극 주파수를 순차적으로 적용합니다. 고정된 조건 간 간격을 사용하지만, 이월 효과(carryover effect)나 상호작용 효과를 배제할 수 없습니다. 이는 조건별 반응의 독립성에 영향을 미칠 수 있으며, 자극 주파수 간의 차이를 해석할 때 고려되어야 합니다. 따라서 주파수 차이는 세션 내 상대적 효과로 해석해야 합니다. 확인된 "최적 주파수"는 해당 세션에서 가장 성능이 좋았던 조건을 반영하며, 이는 재현 없는 확정적이거나 일반화 가능한 자극 파라미터가 아니라 세션 내에서 데이터에 기반한 상대적 순위 결과로 해석해야 합니다20.

대안적 접근 방식과의 비교

고정 주파수 프로토콜은 표준화를 가능하게 하지만 개인 간 변동성을 고려하지 못하며, 증상 기반 튜닝은 직접적인 생리학적 통찰력이 부족합니다21. 기능적 자기공명영상(fMRI) 유도 방식은 더 넓은 공간적 범위를 제공하지만 반복 측정이나 병상 옆 사용으로는 적합성이 떨어집니다. 이러한 방식들과 비교하여 본 프로토콜은 휴대성, 반복 측정의 가능성 및 직접적인 네트워크 수준 평가라는 장점이 있는 반면, 공간적 깊이의 감소와 움직임 아티팩트에 대한 민감성이라는 한계가 있습니다22. 따라서 본 방법은 임상적으로 검증된 최적화 전략이라기보다 탐색적 파라미터 매핑을 위한 실용적인 프레임워크로 간주되어야 합니다.

한계점

본 프로토콜은 단일 세션 설계에 기반하며, 네트워크 효과의 지속성이나 임상적 결과는 평가하지 않습니다. 순차적 자극은 조건 사이에 잔류 효과를 유발할 수 있습니다23. 이러한 요인들은 식별된 주파수 특이적 반응의 안정성과 일반화 가능성에 영향을 줄 수 있습니다. 또한, 해부학적 변이, 전극 배치 및 피부 임피던스는 자극 효율에 영향을 미칠 수 있으며, 엄격한 fNIRS 품질 관리 기준은 분석 가능한 데이터셋의 수를 감소시킬 수 있습니다. 아울러, fNIRS 측정은 피질 영역으로 제한되어 네트워크 수준의 효과에 기여할 수 있는 피질하 활동을 포착하지 못합니다.

범위 및 적용성

이 프로토콜은 신경 조절 연구에서 파일럿 연구, 타당성 테스트 또는 초기 단계의 프로토콜 개발을 수행하는 연구자들에게 특히 적합합니다. 이는 네트워크 기반의 후보 자극 파라미터 선택을 지원하지만, 치료적 효능이나 정밀 정신의학을 확립하는 것은 아닙니다. 일관된 전처리, 엄격한 품질 관리 및 투명한 비교 절차가 유지된다면, 옵토드 배치와 ROI 정의를 수정함으로써 이 프레임워크를 다른 네트워크, 질환 또는 자극 파라미터에 적용할 수 있습니다24.

공개 사항

모든 참여자는 실험에 참여하기 전 서면 동의서를 제출하였습니다. 연구 프로토콜은 마르부르크 대학교의 해당 윤리 위원회에서 검토 및 승인되었습니다.

본 연구에 사용된 맞춤형 소프트웨어 스크립트, 익명화된 데이터 및 기타 재료는 요청 시 관심 있는 당사자에게 제공될 수 있습니다.

저자 기여 성명서

Svenja J. Francke는 피험자 모집, 데이터 수집, 프로젝트 관리, 방법론, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다. Sarah Alizadeh는 개념화, 방법론, 데이터 분석, 시각화, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다. José C. García Alanis는 개념화, 방법론, 프로젝트 관리, 데이터 분석, 원고 검토 및 편집에 기여하였습니다. Dorian Kock은 피험자 모집, 데이터 수집, 방법론, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다. Jannick Herrmann은 피험자 모집, 데이터 수집, 방법론, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다. Maximilian Kastl은 피험자 모집, 데이터 수집, 방법론, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다. Hamidreza Jamalabadi는 개념화, 방법론, 데이터 분석, 감독, 원고 검토 및 편집에 기여하였습니다. Felix P. Bernhard는 개념화, 방법론, 감독, 초안 작성 및 수정 원고 작성에 기여하였습니다.

감사의 글

본 연구는 독일 연구재단(DFG) SFB/TRR 393(프로젝트 보조금 번호 521379614)의 컨소시엄 보조금, von Behring Röntgen (No.\ 70\_00038) Stiftung의 연구 보조금, 기센 마르부르크 대학병원(UKGM, No. 1/2024 MR)의 연구 보조금 및 Edda und Helmut Laich Stiftung의 지원을 일부 받아 수행되었습니다. 또한 본 연구는 헤센주 과학예술부의 LOEWE 프로그램(보조금 번호: LOEWE 1/16/519/03/09.001(0009)/98)과 독일 연구재단(DFG)의 지원을 받는 DYNAMIC 센터의 지원을 받았습니다.

우수 전략 (EXC 3066/1 “적응형 마인드”, 프로젝트 번호 533717223).

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
fNIRS 시스템 (착용형 연속파 다채널)NIRxNIRSport2피질 혈역학 기록을 위한 휴대용 이중 파장 다채널 fNIRS 시스템
fNIRS 데이터 획득 소프트웨어NIRx오로라신호 수집, 모니터링 및 이벤트 표시를 위해 사용되는 전용 소프트웨어
광전극이 장착된 fNIRS 캡NIRxNIRSport2와 호환됨광원 및 검출기 배치에 사용됨
옵토드 (광원 및 검출기)NIRxNIRSport2와 호환 가능긴 분리 채널(~30 mm) 및 짧은 분리 채널(~8 mm)
MATLABMathWorks연구에 사용된 최신 릴리스전처리, 연결성 분석 및 사용자 정의 스크립트에 사용됨
신호 처리 툴박스MathWorksMATLAB 애드온필터링 및 시계열 처리에 사용됨
통계 및 머신러닝 툴박스MathWorksMATLAB 애드온순위 결정, 기술 통계 및 일치도 지표에 사용됨
사용자 정의 분석 스크립트자체 제작해당 없음전처리, 특징 추출 및 순위 기반 빈도 선택에 사용됨
경피적 미주신경 자극 장치tVNS GmbH연구에 사용된 장치 모델경피적 이개 미주신경 자극에 사용됨
이개 자극 전극tVNS GmbH자극기 호환 가능좌측 외이도 상벽(cymba conchae) 배치에 사용됨
전극 케이블 및 커넥터tVNS GmbH자극기와 호환 가능전극을 자극 장치에 연결하는 데 사용됨
접촉 크림 / 전도성 젤tVNS GmbH해당 사항 없음자극 중 전극과 피부의 접촉을 개선하는 데 사용됨
알코올 솜tVNS GmbH해당 없음전극 부착 전 피부 준비에 사용됨
PsychoPyOpen Science Tools Ltd.버전 2024.4.2실험 제어, 타이밍, 블록 무작위 배정, 자극 제시 및 동기화에 사용됨
컴퓨터 워크스테이션LenovoThinkPad T14, G31666데이터 수집 제어 및 오프라인 분석용; Intel Core Ultra 5, 16 GB RAM, 500 GB SSD, Windows 11 Pro
모니터 / 디스플레이LenovoThinkVision T32UD-40고정 십자 표시를 위해 사용된 31.5인치 IPS 디스플레이; 해상도 3840 × 60 Hz에서 2160
정숙 시험실기관 시설해당 없음녹화 중 환경적 방해 요소를 최소화하는 데 사용됨

참고문헌

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