이 콘텐츠를 보려면 JoVE 구독이 필요합니다. 로그인하거나 오늘 무료 평가판을 시작하세요.

연구 논문

만성 대사 특성이 뇌졸중에 미치는 인과적 영향과 우울증의 매개 역할 조사: 멘델 무작위화 증거

47 조회수

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

2026년 6월 22일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 만성 대사 특성이 소혈관 뇌졸중에 미치는 인과관계를 조사하고, 멘델 무작위화 분석을 통해 우울증의 매개 역할을 평가하는 접근법을 설명합니다.

초록

체질량지수(BMI), 비만, 제2형 당뇨병(T2D)과 같은 만성 대사 특성은 뇌혈관 질환의 알려진 위험 요인입니다. 우울증은 대사 장애와 함께 나타나는 경우가 많아 이러한 연관성을 매개할 수 있습니다. 유전적으로 예측된 BMI, 비만, 제2형 당뇨병이 소혈관 뇌졸중(SVS)과 주요 우울장애(MDD)에 미치는 인과관계를 조사하기 위해 2표본 멘델 무작위화(MR) 분석을 수행하였습니다. 우울증과 SVS 간의 관계를 추가로 평가하였고, 만성 대사 특성과 SVS 위험 간의 연관성이 우울증이 매개 여부를 조사하기 위해 2단계 MR 매개 분석을 적용하였다. 높은 BMI, 비만, 제2형 당뇨병은 SVS 위험 증가와 유의한 관련이 있었습니다(BMI: OR = 1.25, p = 1.27 × 10-3; 비만: OR = 1.09, p = 0.032; T2D: OR = 1.17, p = 1.14 × 10-7). 세 가지 특성 모두 MDD 위험도 높였습니다(BMI: OR = 1.20, p = 3.31 × 10-10; 비만: OR = 1.06, p = 0.006; T2D: OR = 1.03, p = 0.035). MDD는 다시 SVS 위험을 증가시켰습니다(OR = 1.11, p = 0.035). 매개 분석 결과, 우울증은 BMI-SVS 연관성에 부분적 매개 효과가 있을 가능성이 있었으나(간접 효과 = 0.019, p = 0.046), 비만이나 제2형 당뇨병을 통한 매개 효과는 유의미하지 않았다. 이 결과는 대사 장애가 있는 개인에서 동반 우울증을 다루는 것이 뇌혈관 위험을 줄이기 위해 중요함을 강조합니다.

서론

뇌졸중은 전 세계적으로 사망과 장애의 주요 원인 중 하나로, 매년 약 1,200만 건의 신규 확진자가 발생하고 1억 명 이상이 장기적인 후유증을 안고 살고 있습니다 1,2. 전 세계 인구의 고령화와 생활습관 관련 질환의 유병률 증가로 인해 뇌졸중 부담이 더욱 증가할 것으로 예상되며, 이는 상당한 건강 및 사회경제적 영향을 초래할 것입니다 1,2. 고혈압, 당뇨병, 지질이상증, 흡연, 비만과 같은 잘 알려진 위험 요인 외에도, 최근 연구들은 정신 질환, 특히 주요 우울장애(MDD)가 뇌졸중 위험에 기여할 수 있음을 시사합니다 3,4,5. 그러나 대사 질환, 우울증, 뇌졸중 간의 복잡한 상호작용은 아직 잘 이해되지 않았습니다.

멘델 무작위화(MR)는 유전 변이를 도구적 변수(IV)로 사용하여 교란과 역인과관계를 줄이고, 기존 관찰 연구보다 인과 추론에 더 견고한 틀을 제공합니다. 잔여 교란, 측정 오차, 역인과성에 취약한 관찰 설계와 달리, MR은 수정 시 유전적 변이의 무작위 배분을 활용하여 자연 실험을 근사합니다. 또한, 회귀 기반 매개 모델과 같은 다른 인과 추론 접근법과 비교할 때, MR은 특히 복잡하고 상호 연관된 형질을 조사할 때 측정되지 않은 교란에 대해 더 강인함을 제공합니다. 대규모 유전체 전체 연관 연구(GWAS)를 통해 2표본 MR을 적용하여 복잡한 형질과 질병 간의 유전적 연관성을 유전적으로 조사할 수 있게 되었습니다. 이전 MR 연구들은 체질량지수(BMI), 비만, 제2형 당뇨병(T2D)과 같은 대사 질환이 뇌졸중 7,8,9에 인과적 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다. 마찬가지로, 유전적 증거는 우울증과 뇌졸중 사이에 양방향 관계를 뒷받침합니다. 그러나 우울증이 대사 질환이 뇌졸중에 미치는 영향을 매개하는지는 체계적으로 평가되지 않았습니다.

우울증이 매개 역할을 한다는 여러 잠재적 생물학적 메커니즘이 뒷받침됩니다. 만성 대사 장애는 전신 염증, 내피 기능 장애 및 시상하부-뇌하수체-부신 축의 조절 장애를 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 이는 우울증에 대한 취약성을 높일 수 있습니다11. 우울증은 행동 위험 요인(예: 흡연, 신체 활동 부족, 나쁜 식습관), 자율신경 불균형, 혈소판 과잉활동, 코티솔 분비 증가와 연관되어 있으며, 이들 모두 뇌졸중 위험을 높일 수 있습니다 12,13. 관찰 연구들은 이러한 경로를 다루려 했으나, 교란, 짧은 추적 관찰,측정 오차 등으로 인해 결과가 일관되지 않고 있습니다. 따라서 대사 질환-우울증-뇌졸중 경로의 인과적 특성은 여전히 명확하지 않습니다. MR은 인과 추론을 강화할 수 있지만, 상세한 생물학적 기전을 완전히 설명하거나 임상 개입에 직접적인 정보를 제공할 수는 없으며, 그 타당성은 수평 다면형성의 부재와 같은 핵심 가정에 의존합니다.

본 연구에서는 단변량, 다변수, 2단계 2표본 MR 분석을 통해 두 가지 가설을 조사하였습니다. 첫째, 대사 특성(BMI, 비만, 제2형 당뇨병)과 소혈관 뇌졸중(SVS) 위험 간의 인과관계를 조사하였다. 둘째, 이러한 연관성에서 우울증의 잠재적 매개 역할을 평가하고, 매개되는 비율을 정량화하였다. 이 분석 프레임워크는 상관된 대사 및 정신과적 특성 간 매개 효과를 분리하는 데 특히 적합하며, 전체 효과를 직접 및 간접 요소로 분해하면서 교란을 최소화합니다. 대규모 GWAS 요약 통계를 활용함으로써, 본 연구는 대사 장애, 우울증, SVS 간의 상호작용을 명확히 할 수 있는 새로운 유전학적 증거를 제공합니다. 이러한 발견은 뇌졸중 위험의 생물학적 경로를 규명하고 대사 건강과 정신 건강을 모두 겨냥한 통합 예방 전략에 도움이 될 수 있습니다.

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

프로토콜

유전적으로 예측되는 만성 대사 질환이 SVS 위험과 인과관계가 있는지 조사하고, MDD에 의한 매개 비율을 평가하기 위해 단변수, 다변수, 2단계 2표본 MR 매개 분석을 수행하였습니다. 본 연구에서 MR 분석의 흐름도는 그림 1에 나와 있습니다. 본 연구에 사용된 모든 GWAS 데이터셋의 상세 특성은 보충 표 1에 요약되어 있습니다. GWAS 요약 통계는 공개된 데이터베이스(IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/)에서 멘델 무작위화 분석 소프트웨어 플랫폼( 재료표 참조)을 사용하여 extract_instruments() 및 extract_outcome_data() 함수를 통해 얻었습니다. 노출 대상에는 BMI15 (ebi-a-GCST90013974), 비만16 (ieu-a-90), 제2형 당뇨병(T2D; ebi-a-GCST006867)이 포함되었습니다. 매개 요인은 주요 우울장애(MDD; ieu-a-1188)18였으며, 결과는 SVS(ebi-a-GCST006909)였습니다. 모든 GWAS 데이터셋에는 인구 계층화 편향을 최소화하기 위해 주로 유럽계 혈통의 개인이 포함되었습니다.

만성 대사 특성의 GWAS 데이터

만성 대사 질환을 노출 대상으로 조사했으며, 여기에는 BMI, 비만, 제2형 당뇨병이 포함되었습니다. BMI15 (ebi-a-GCST90013974)와 비만16 (ieu-a-90)에 대한 GWAS 요약 통계는 MRC-IEU와 GIANT 컨소시엄(유럽 혈통, BMI 최대 407,609명, 비만 32,858명/65,839명 대조군)으로부터 수집되었습니다. 제2형 당뇨병17 데이터(ebi-a-GCST006867)는 DIAGRAM 컨소시엄(유럽 혈통, 62,892명 대조군/596,424명 대조군)에서 도출되었습니다. 이 GWAS 데이터셋은 공개되어 있으며 주로 영국 바이오뱅크 및 기타 대규모 코호트를 기반으로 합니다.

우울증에 대한 GWAS 데이터

우울증 결과에 대해서는 정신과 유전체학 컨소시엄(PGC)의 최신 GWAS 요약 통계(ieu-a-1188)18 을 사용했으며, 59,851건의 사례와 113,154명의 유럽 혈통 대조군을 포함했습니다. 포함된 코호트에서 MDD 진단은 DSM-III/IV 또는 ICD-9/10 진단 기준에 따른 구조화된 임상 면담 또는 검증된 자기 보고를 기반으로 하였습니다. 양극성 장애 또는 정신분열증 병력이 있는 사람은 제외되었습니다.

SVS용 GWAS 데이터

뇌졸중 요약 통계는 MRC-IEU 컨소시엄(ebi-a-GCST006909)19에서 얻었으며, 여기에는 최대 5,386건의 사례와 주로 유럽계 혈통의 192,662명의 대조군이 포함되었다. SVS는 의사의 진단 및/또는 임상 기록을 기반으로 정의되었습니다. 이 데이터셋은 혈관 위험 인자를 조사하는 MR 연구에 널리 사용되어 왔으며, 공개적으로 이용 가능합니다.

통계 분석

모든 분석은 R(버전 4.1.2)에서 멘델 무작위화 분석 소프트웨어 플랫폼(재료표 참조)을 사용하여 수행되었습니다. 2표본 MR은 단일 염기다형성(SNP)을 도구변수(IV)로 사용하여 수행되었으며, 이는 세 가지 핵심 가정을 충족해야 합니다: 관련성(노출과 연관됨), 독립성(교란변수와 관련 없음), 그리고 배제 제한(노출을 통해서만 결과에 영향을 줌)20, 21, 22. SNP는 유전체 유의성(p < 5 × 10-5), 연관 불균형 가지치기(r2 < 0.001 10,000 kB 창 내 경우), 그리고 약한 기기 편향을 피하기 위한 F-통계량 >10)을 기준으로 선정되었습니다20,22. LD 응집은 1000 Genomes Project23의 유럽 참조 패널을 사용하여 수행되었습니다. 회문 및 모호한 SNP는 데이터 추출과 조화 절차 모두에서 제외되었습니다. 결과 데이터를 extract_outcome_data() 함수를 이용한 추출 과정에서, 회문 SNP는 표준 추출 함수로 초기에는 유지되었고, 가능한 경우 대립유전자 빈도 정보를 이용해 가닥 정렬을 추론하였습니다. 사전에 정의된 임계값(예: MAF < 0.3) 미만인 소 대립유전자 빈도의 SNP는 가닥 방향을 신뢰성 있게 추론할 수 있어 유지되었고, 중간 대립유전자 빈도를 가진 SNP는 모호한 것으로 간주되었습니다. harmonise_data() 함수를 통한 조화 단계에서, 특히 중간 대립유전자 빈도를 가진 회문 SNP는 노출, 매개체, 결과 데이터셋 전반에 걸쳐 효과 대립유전자의 일관된 정렬을 보장하기 위해 제외되었습니다. SNP 조화는 harmonise_data() 함수를 통해 데이터 세트 간 효과 대립유전자를 정렬하는 작업을 수행했습니다. 이 과정에서 대립유전자 가닥을 정렬하여 일관성을 확보하고, 부적합하거나 가닥이 모호한 SNP는 배제했습니다. 필터링 후에는 BMI에 대해 약 600–800개의 SNP, 비만에 대한 70–90개의 SNP, 2형 당뇨병에 대해 326개의 SNP가 하위 분석을 위해 유지되었습니다(표 1 및 표 2 참조).

단변 MR의 주요 방법은 역분산 가중치(IVW)로, 수평 분산20이 없다는 가정 하에 SNP 특이적 비율 추정치를 역분산 가중치를 결합하여 인과효과를 추정합니다. 다면형성은 mr_pleiotropy() 함수를 통해 구현된 MR-Egger 인터셉트 테스트를 사용하여 평가되었으며, P < 0.05는 잠재적 수평 분산 효과성을 나타냅니다. 이질성은 mr_heterogeneity() 함수를 통해 구현된 코크란의 Q 검정을 사용하여 평가되었습니다. 이질성이 검출되면(P < 0.05), 무작위 효과 IVW 모델이 적용되었고; 그 외에는 고정 효과 IVW 모델이 사용되었습니다. 다변수 MR 분석에서는 노출과 매개체에 걸쳐 SNP를 결합하였다. 효과 대립유전자는 노출, 매개체, 결과 데이터셋 전반에 걸쳐 harmonise_data() 함수 를 사용하여 조화시켰으며, 다변수 IVW 분석이 주요 방법으로 수행되었습니다.

다중 비교를 고려하기 위해, 주요 멘델 무작위화 분석에서 R의 p.adjust() 함수 를 이용한 벤자미니-호흐버그 방법을 사용하여 거짓 발견률(FDR) 보정을 적용하였다. 구체적으로, 대사 특성이 SVS에 미치는 영향(n=3), 대사 특성이 SVS에 미치는 영향(n=3), 우울증에 대한 우울증(n=1)에 대한 영향(n=1)을 포함한 1차 인과검사 총수에 대해 조정이 이루어져 총 7건의 검사가 이루어졌다. 조정 P값(FDR q-값)을 계산하고, 명목 P값과 FDR 보정값을 모두 고려하여 통계적 유의성을 해석하였습니다. FDR 보정 후에도 유의미한 결과를 견고하게 평가한 반면, 명목상 유의성만 있는 결과는 신중하게 해석되었습니다.

중재 분석

매개 분석을 위해 만성 대사 특성이 우울증을 통한 SVS에 미치는 간접적 영향을 추정하기 위해 2단계 MR 프레임워크를 적용하였습니다. 이 프레임워크는 GWAS 요약 통계를 사용하여 두 차례의 순차적 MR 분석을 수행하여 구현되었습니다. 이 틀에서 E는 노출(BMI, 비만, 또는 T2D)을, M은 매개체(우울증), Y는 결과(SVS)를 나타냅니다. 첫째, 각 만성 대사 특성(BMI, 비만, 제2형 당뇨병)이 매개자(β (Efigure-protocol-1M))에 미치는 인과적 영향을 추정했다. 둘째, 매개자의 결과 영향(β (Mfigure-protocol-2Y))에 대한 인과적 효과를 평가하였다. 간접 효과(매개 효과)는 다음 두 추정치를 곱하여 계산했습니다:

figure-protocol-3

매개 비율은 간접 효과를 전체 효과로 나누어 산출되었다

(비율 매개 = figure-protocol-4).

간접 효과의 표준오차(SE)는 델타 방법을 사용하여 추정되었으며, 두 효과 추정치 간의 독립성을 가정했습니다:

SE 간접 = figure-protocol-5

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

결과

만성 대사 특성이 SVS에 미치는 인과적 영향

단변수 MR 분석에서 유전적으로 예측된 높은 BMI, 비만, 제2형 당뇨병은 모두 SVS 위험 증가와 양의 상관관계가 있었습니다. MR-Egger 인터셉트 테스트에서 상당한 수평 편면형성 증거는 없으며, 민감도 분석 전반에서 일관성이 있었습니다. 유전적으로 예측된 높은 BMI는 SVS 위험 증가와 유의하게 연관되어 있으며, 25.0% 더 높은 확률을 보였다(OR = 1.250, 95% 신뢰구간: 1.091–1.431, p = 1.27 × 10-3). 마찬가지로, 유전적으로 예측된 비만은 SVS 위험과 양의 상관관계를 보였습니다. 구체적으로, 비만에 대한 유전적 취약성이 SD가 증가할 때마다 SVS 발생 확률이 9.2% 증가했습니다(OR = 1.092, 95% 신뢰구간: 1.007–1.184, p

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

토론

이 MR 연구에서는 주요 만성 대사 특성(BMI, 비만, 제2형 당뇨병), 우울증, SVS 간의 인과관계를 체계적으로 조사하였습니다. 이 연구는 세 가지 주요 발견을 강조합니다. 첫째, 유전적으로 예측된 높은 BMI, 비만, 제2형 당뇨병은 SVS 위험 증가와 인과관계가 있었습니다. 둘째, 이러한 대사 특성은 우울증 위험 증가와도 연관되어 있었으며, 우울증 자체는 SVS와 인과관계를 보였습니다. 셋째, 매개 분석 결과, 우울증이 대사 특성이 SVS에 미치는 영향을 부분적으로 매개했으며, 노출에 따라 그 비율이 달랐음을 시사했습니다. 이 결과의 타당성은 여러 중요한 방법론적 단계에 달려 있습니다. 특히, 강력하고 독립적인 유전 기구를 선정하고, 수평 다면형성을 엄격히 조절하며, 지위, 매개자, 결과 데이터셋을 정확히 조화시키는 것이 MR 분석에서 신뢰할 수 있는 인과 추론을 보장하는 데 필수적입니다. 이러한 조건을 충족하지 못하면 편향된 추정과 인과관계의 잘못된 해석이 ...

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

공개 사항

저자들은 서로 상충하는 이해관계가 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 자싱 과학기술프로그램(2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033)과 저장성 의료보건기술프로그램(2024KY1689)의 지원을 받았습니다.

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

재료

```html
이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
R 소프트웨어(버전 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/통계 컴퓨팅 환경
TwoSampleMR 패키지(버전 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.html멘델 무작위화 분석 소프트웨어 플랫폼
```

참고문헌

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.

재인쇄 및 허가

태그

2
문의하기
사서에게 추천하기

개인정보

이용 약관

정책

저작권 © 2026 MyJoVE Corporation. 모든 권리 보유.