방법 논문

만성 치주염의 치석 제거 및 치근 활택술 보조 요법으로서 국소 14% 독시사이클린 겔의 효과: 대표적 결과와 함께 제시하는 체어사이드 프로토콜

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DOI:

10.3791/70350

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2026년 10월 1일

 ,  ,  , 
1Stomatology Department, Sanmen People's Hospital, 2Linhai Hospital of traditional Chinese medicine, 3Taizhou Central Hospital, Affiliated Hospital of Taizhou University

이 논문에서

요약

본 체어사이드 프로토콜은 III/IV단계 치주염에 대해 스케일링 및 치근 활택술의 보조 요법으로 생분해성 14% 독시사이클린 겔을 투여하는 과정을 다루며, 스크리닝, 무작위 배정, 표준화된 기구 사용, 품질 확인을 포함한 겔 도포, 1, 3, 6개월 차의 추적 관찰, 그리고 대표적인 임상 및 미생물학적 결과와 함께 부위별 미생물 샘플링 절차를 상세히 설명합니다.

초록

보조적 항균제는 깊은 치주낭 내의 잔류 병원균을 억제함으로써 비수술적 치주 치료의 효과를 높일 수 있습니다. 본 논문은 3단계 또는 4단계 치주염 환자를 대상으로 스케일링 및 치근 활택술(SRP)의 보조 요법으로서 생분해성 14% 독시사이클린 겔(doxycycline gel)을 투여하는 재현 가능한 체어사이드 프로토콜을 제시합니다. 워크플로우에는 대상자 스크리닝 및 고지된 동의, 세 그룹(SRP 및 독시사이클린 겔, SRP 및 위약 겔, SRP 단독)으로의 무작위 배정, 배정 은폐, 표준화된 전구강 치석 제거, 그리고 기저부에서 변연 방향으로 채우는 방식으로 둔끝 캐뉼라를 이용한 눈가림 겔 투여가 포함됩니다. 술자 및 방문 간의 일관성을 유지하기 위해 수술 후 주의사항과 1, 3, 6개월 차의 정기 추적 관찰 일정이 설명되어 있습니다. 임상 결과 지표로는 탐침 치주낭 깊이(PPD), 임상 부착 수준(CAL), 치은 지수(GI), 탐침 시 출혈(BOP)이 포함됩니다. 부위별 미생물 샘플링은 멸균 종이 포인트(paper points)를 사용하여 레드 컴플렉스 균주(Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia 및 Treponema denticola)를 표적으로 하며, 이후 사전 정의된 품질 관리 기준에 따라 정량적 실험실 분석을 수행합니다. 충실도와 안전성을 강화하기 위해 검사자 보정, 기구 멸균 확인 및 프로토콜 중단 시점이 명시되어 있습니다. 대표적인 결과에 따르면, 보조적인 독시사이클린 겔은 깊은 잔류 부위에서 추가적인 이점을 제공할 가능성이 가장 높으며, 전구강 평균의 그룹 간 차이는 더 작을 것으로 예상되는데, 이는 세심한 SRP 이후 국소 투여 항균제에 관한 이전의 증거들과 일치합니다11–13. 본 프로토콜은 비디오 촬영이 가능하며 임상 연구 및 심화 치주 교육에 즉시 적용될 수 있도록 설계되었습니다.

서론

만성 치주염은 치아 지지 조직에 발생하는 흔하고 진행성인 염증성 질환으로, 치주 포켓 형성, 탐침 시 출혈 및 치조골 소실이 특징이며, 효과적인 조절이 이루어지지 않을 경우 치아 흔들림이나 상실로 이어질 수 있습니다1. 예방 및 관리 기술의 발전에도 불구하고 전 세계적인 질병 부담은 여전히 상당합니다. 최근의 역학적 종합 분석에 따르면 성인층에서 유병률이 지속적으로 높게 나타나며, 특히 중증 질환이 상당한 비율을 차지하고 있습니다2,3. 본 프로토콜의 전반적인 목표는 세심한 SRP 이후 보조적인 국소 항균제 투여를 위한 표준화된 체어사이드 워크플로우를 제공하여, 일상적인 임상 진료 및 임상 연구에서 재현 가능한 시행과 일관된 결과 평가가 가능하도록 하는 것입니다.

치근 활택술 및 치주낭 소파술(SRP)은 비수술적 치주 치료의 기초입니다4. SRP는 치은하 바이오필름을 파괴하고 치석을 제거함으로써 미생물 부하와 염증 활성을 감소시키고 연조직의 회복을 가능하게 합니다5˒6. 하지만 SRP 단독으로는 깊거나 형태학적으로 복잡한 부위에서 불충분할 수 있으며, 이러한 부위의 잔류 바이오필름, 해부학적 불규칙성, 그리고 빠른 재정착은 가변적인 임상 반응과 치주낭의 지속 또는 재발의 원인이 됩니다7. 현대의 병기 결정 체계에 따르면, III/IV기 증례는 흔히 진행된 부착 소실과 복잡성 요인이 결합되어 나타나며, 이는 초기 치료 후에도 깊은 부위가 잔존할 가능성을 높입니다8.

따라서 국소 약물 전달 시스템은 정밀한 기구 조작 후에도 남아 있는 부위별 깊은 치주낭을 관리하기 위한 보조 요법으로 채택되었으며, 이는 전신 항생제 사용과 관련된 노출 및 관리 문제를 피하면서 국소적인 치료 결과를 개선하는 것을 실질적인 목표로 합니다9. 일반적인 임상 적용 시, 이러한 보조 요법은 전치식의 전구강 접근법보다는 SRP만으로는 결과 예측이 어려운 국소적인 깊은 부위(예: 해부학적으로 복잡한 부위 또는 치주낭 소파술 후에도 ≥ 6 mm로 유지되는 치주낭)에 주로 적용됩니다10.

국소적으로 투여되는 doxycycline 겔이 이러한 보조 요법의 한 예입니다11. Doxycycline은 주요 치주 병원균에 대한 항균 활성과 결합 조직 파괴에 관여하는 matrix metalloproteinases에 대한 억제 효과를 동시에 가지고 있습니다. 세밀한 SRP 후 둔침(blunt cannula)을 통해 치주낭저에 도포하면, 서방형 제제를 통해 전신 노출을 제한하면서 국소적으로 높은 가용성을 유지할 수 있습니다12. 중요한 점은, 기존의 임상 및 미생물학적 근거를 통해 국소 투여 항균제의 추가적인 이점은 깊은 부위에서 가장 일관되게 검출되는 반면, SRP가 철저하게 수행되었을 때 전악 평균 차이는 미미할 수 있음이 반복적으로 시사되었다는 것입니다13. 이러한 관찰 결과는 부위 선택, 기구 사용 대비 투여 시점, 시술자의 테크닉을 단순한 절차적 세부 사항이 아닌 유효성의 결정 요인으로 취급하는 일반적인 사용 프로토콜을 형성하는 기초가 되었습니다14.

다른 보조적 국소 항균제나 대체 접근법과 비교하여, doxycycline 겔 도포는 기계적 치근 활택술(SRP)의 종료 시점을 변경하지 않고 표준 SRP 워크플로우에 통합할 수 있는 실용적이고 부위 특이적인 전략을 제공합니다. 치주 치료에 다양한 국소 전달 형태와 비항생제 보조제가 사용되어 왔으나, 적용 기술, 품질 관리 및 추적 관찰 평가에서 프로토콜이 상당히 다르며, 결과적으로 유지력, 환자 내약성 및 재현성의 차이가 임상 환경 전반의 해석 가능성에 영향을 미칠 수 있습니다. 본 접근법의 주요 장점은 표준화된 SRP를 명확히 규정된 겔 도포 기술 및 사전 정의된 품질 확인 단계와 결합하여, 시술자와 클리닉 간에 일관된 체어사이드 실행과 비교 가능한 결과 판독을 지원한다는 점입니다. doxycycline 겔을 SRP의 보조제로 사용한 광범위한 문헌이 있음에도 불구하고, 주요 절차적 요소들이 연구와 클리닉마다 일관되게 적용되거나 보고되지 않기 때문에 표준화된 프로토콜이 여전히 필요합니다. 부위 선택, 기구 사용과 관련한 타이밍, 격리 및 습도 조절, 캐뉼라 위치 선정, 충전 전략, 도포 후 주의사항의 차이는 겔의 유지력과 국소 노출 정도에 영향을 주어 결과의 이질성을 초래하고 연구 간 비교 가능성을 제한할 수 있습니다. 본 프로토콜은 이러한 기술적으로 중요한 단계들을 표준화하고, 사전 정의된 품질 관리 체크포인트를 포함하며, 추적 관찰 평가를 임상적으로 유의미한 재평가 기간과 일치시킴으로써 체어사이드 적용과 연구 보고 모두에서 재현성을 향상시킵니다.

임상적 성능은 여전히 기술적 민감도가 높다. 즉, 영역 격리, 캐뉼라 배치, 기저부에서 변연으로 향하는 충전 전략, 그리고 배치 직후의 초기 관리가 겔의 유지력, 환자의 편안함 및 결과에 영향을 미친다15. 또한, 기구 사용 직후 중등도에서 중증 부위를 탐침할 경우 초기 치유 역학의 영향을 받을 수 있으므로, 단기(예: 4주) 탐침 기반 평가지표를 강조할지 아니면 더 나중의 시점으로 연기할지에 따라 프로토콜이 달라진다. 이러한 고려 사항은 독자가 임상 시험 설계를 실제 진료실에서의 의사 결정으로 옮길 때 특히 중요하다16.

본 프로토콜은 SRP를 표준화된 종점으로 수행할 수 있고 미리 지정된 시점에 추적 관찰 방문이 가능한 외래 치과 또는 치주과 클리닉에서 비수술적 치주 치료를 받는 성인 환자에게 가장 적합합니다. 특히 SRP만으로는 결과 예측이 어려울 수 있는 국소적 깊은 부위나 해부학적으로 까다로운 부위를 가진 stage III/IV 만성 치주염 환자 중, 부위별 모니터링(임상 지표 및 미생물 샘플링)이 가능한 경우에 매우 적합합니다.

본 논문은 III/IV단계 만성 치주염 성인 환자를 대상으로 SRP의 보조 요법으로서 14% 독시사이클린 겔을 체어사이드에서 투여하는 재현 가능하고 비디오 제작에 적합한 프로토콜을 제시합니다. 이 방법은 스크리닝 및 동의, 무작위 배정 및 눈가림, 표준화된 SRP, 사전 정의된 품질 관리를 통한 겔 도포, 그리고 레드 콤플렉스(red-complex) 미생물을 대상으로 하는 부위별 미생물 샘플링을 포함하여 1, 3, 6개월 차의 추적 관찰 평가까지 다룹니다. 대표적인 결과는 프로토콜을 충실히 수행했을 때 예상되는 탐침 깊이 감소, 임상 부착 수준 증가 및 미생물 억제 범위를 보여주며, 전구강에 걸친 균일한 효과보다는 깊은 잔존 치주낭 부위에서의 적용 가능성을 강조하는 보수적인 해석을 유지합니다17.

프로토콜

윤리 성명
연구가 기관의 인간 대상 연구 지침을 준수하는지 확인하고, 모집을 시작하기 전에 윤리위원회의 승인을 받으십시오. 연구 관련 절차를 진행하기 전, 참여, 익명화된 데이터 사용 및 비디오 녹화에 관한 각 참여자의 서면 동의서를 받으십시오.

1. 윤리 승인, 감독 및 등록

  1. 윤리 승인, 등록 및 문서화
    1. 대상자 등록 전 기관생명윤리위원회(IRB) 승인을 받고 임상시험을 등록한 후, 승인서, 프로토콜 버전 및 등록 내역을 사이트 파일에 보관하십시오.
    2. 일상적인 진료 범위를 벗어난 모든 스크리닝 측정 전 서면 동의서를 작성하고, 날짜가 기입된 서명이 포함된 버전 관리된 동의서를 보관하십시오.
    3. 버전 관리 및 날짜 기입 항목을 사용하여 동의, 적격성, 이상반응/중대한 이상반응(AE/SAE), 프로토콜 위반 및 시정 조치에 대한 감사 가능한 기록을 유지하십시오.
  2. 검사자/운용자 교육 및 보정
    1. 첫 대상자 등록 전에 검사자/운용자를 교육하고 보정하십시오. PPD의 경우 ICC ≥ 0.90, CAL의 경우 ICC ≥ 0.80의 검사자 내 및 검사자 간 신뢰도 목표를 달성하고, 보정 세션, 참조 사례, 프로빙 힘 검증 및 ICC 계산 결과를 보정 로그에 기록하십시오.
    2. 검사자가 목표 힘 범위를 반복적으로 재현할 수 있을 때까지 힘 측정기 또는 저울 기반 연습 방법을 사용하여 프로빙 힘(예: 20–25 g)을 표준화하고, 연구 기간 중 정의된 간격으로 힘을 재확인하십시오.
    3. 측정 변동성을 최소화하기 위해 가능한 경우, 기저선부터 6개월까지 동일한 대상자를 동일한 보정 검사자가 측정하도록 배정하십시오. 검사자 변경이 불가피한 경우 그 이유를 기록하고 측정을 재개하기 전에 재보정을 완료하십시오.

2. 연구 설계 및 타임라인

  1. III/IV 단계의 만성 치주염 환자를 대상으로 SRP의 보조 요법으로서 14% 독시사이클린 젤의 효과를 평가하는 6개월간의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을 수행한다.
  2. 기초선, 1개월, 3개월 및 6개월 시점에 방문 일정을 잡고, 그림 1 (치료 타임라인)에 표시된 방문 순서를 따른다.
  3. 기초선 치은 상부 세정 및 기초선 평가 후, 젤 도포 전 적격성과 할당을 확인하며, 젤 도포를 수행하는 술자가 결과 측정에 관여하지 않도록 한다.

3. 표본 크기 및 무작위 배정

  1. 공동 일차 평가변수(PPD 및 CAL)에 대한 사전 표본 크기 계산을 수행합니다. 가정한 평균 차이, 표준 편차, α 수준, 통계적 검정력 및 약 10%의 탈락 허용 범위를 지정하고, 계산기 출력 결과를 연구 바인더에 보관하십시오.
  2. 그룹 A (SRP + 14% doxycycline gel), 그룹 B (SRP + 위약 젤), 그룹 C (SRP 단독)에 1:1:1 비율로 할당하는 컴퓨터 기반 무작위 배정 목록을 생성합니다. 모집 기간 동안 균형을 유지하기 위해 블록 무작위 배정법을 사용하십시오.
    주의: 무작위 배정 순서에 대한 접근을 제한하십시오. 할당 목록은 독립적인 관리자만이 보관하며, 눈가림을 유지하기 위해 결과 평가자에게 그룹 배정 내용을 공개하지 마십시오.
  3. 독립적인 인원이 준비한 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 밀봉 봉투를 사용하여 할당 은폐를 시행합니다. 적격성이 확인되고 기저치 샘플링이 완료된 후에만 다음 봉투를 개봉하십시오.
  4. 참가자와 결과 검사자를 눈가림 처리합니다. 외관과 점도가 동일한 시린지와 일반 라벨(“A” 대 “B”)을 사용하여 젤의 정체에 대한 시술자 눈가림을 유지하십시오. 의료적 응급 상황을 제외하고는 데이터베이스 잠금 전까지 독립 관리자만이 무작위 배정 코드에 접근할 수 있도록 하십시오.

4. 적격성 심사

  1. III/IV 단계의 만성 치주염을 앓고 있으며 모든 예정된 방문 일정에 참석 가능한 18~70세 성인을 대상으로 스크리닝한다. 보조 요법에 대한 부위별 기준을 충족하는 적격 치주 부위가 최소 2곳 이상 있어야 하며, 적격 부위는 치은상 치태 제거 후 기저치 PPD가 6mm 이상인 치주낭으로 전향적으로 정의한다.
  2. 기준 시점(baseline)에서 적격 부위의 수와 치아 부위 코드를 기록하고, 섹션 7 및 8에 기술된 바와 같이 겔 도포 및 미생물 샘플링을 위한 부위 선택 규칙을 미리 정의하십시오.
  3. 적격 부위를 보조 요법의 단위로 간주하고, 겔 도포를 전구강 투여가 아닌 적격 부위로 제한함으로써, 국소 제어 방출제가 일반적으로 잔존 심치주낭에 고려되는 임상 상황에 중재법을 맞춘다.
  4. 임신 또는 수유 중인 자, 테트라사이클린계 항생제 또는 제제 첨가제에 알레르기가 있는 자, 치주 치료의 금기 사항이 되는 조절되지 않는 전신 질환이 있는 자, 3개월 이내에 전신 항생제 투여 또는 치주 치료를 받은 자, 또는 순응도나 안전성을 저해할 가능성이 있는 상태의 참여자는 제외하십시오.
    주의: 등록 전 테트라사이클린 알레르기 병력을 확인하십시오. 알레르기가 의심되거나 확인된 경우, 겔 할당을 진행하지 말고 프로토콜에 따라 스크리닝 탈락으로 기록하십시오.
  5. 선별 검사지를 사용하여 인구통계학적 특성, 흡연 여부 및 병력을 기록하고, 치주 치유에 영향을 미칠 수 있는 병용 약물을 문서화하십시오.
  6. 사용 표 1 (선정 기준)을 스크리닝 체크리스트로 사용하고, 서명된 스크리닝 로그를 보관하십시오.

5. 기선 준비

  1. 표준화된 구강 위생 교육(OHI)을 실시한다.
  2. 변형 바스법(modified Bass technique)을 사용하여 최소 2분 동안 칫솔질을 시연한다. 치간극 크기에 적절한 매일의 치간 세정을 지도하고, 가능한 경우 치면세균막 착색제를 사용하여 환자의 이해도를 확인한다.
  3. 증례 보고서(case report form)에 구강 위생 교육 실시 여부와 권장된 홈케어 도구를 기록한다.
  4. 기초 측정 및 샘플 채취 전에 치은상 스케일링과 치면세균막 제어를 수행한다.
  5. 먼저 거즈 소독과 워터 스프레이를 사용하여 육안으로 보이는 치은상 치면세균막을 제거한 다음, 초음파 기구를 사용하여 지속적인 냉각수를 공급하며 가벼운 측방 압력과 스위핑 동작으로 팁을 계속 움직여 열 발생을 방지하면서 치은상 치석을 제거한다.
  6. 짧고 조절된 스트로크의 핸드 스케일러를 사용하여 잔여 치은상 치석 제거를 완료하고, 필요에 따라 프로필락시스 컵과 저마모 연마제를 사용하여 치면세균막이 잔류하기 쉬운 부위를 연마한다.
  7. 샘플 채취 및 측정 예정 치아의 치은연을 다시 검사하고, 육안으로 보이는 치은상 침착물이 제거될 때까지 짧은 치은상 디브리드망을 반복한다.
  8. 샘플 채취를 방해할 수 있는 치은하 세척을 시행하기 전에 전악 차팅(Section 10)을 완료하고 지정된 부위에서 기초 미생물 샘플(Section 8)을 수집한다.
  9. 내적 타당성을 유지하기 위해 모든 그룹에 동일한 방문 후 홈케어 지침을 제공하고, 환자가 지침을 전달받고 이해했음을 기록한다.

6. 표준화된 SRP (모든 그룹)

  1. 필요에 따라 국소 마취를 시행합니다. 필요한 경우 1분 동안 점막 표면 마취를 수행한 후, 해당 구역에 따라 국소 침윤 마취 및/또는 신경 차단 마취를 실시합니다.
    주의: 혈관 내 투여 위험을 줄이기 위해 주입 전 흡인(aspirate)을 수행하고 천천히 주입하십시오. 대상자의 즉각적인 이상 반응을 모니터링하십시오.
  2. 주입 전 흡인을 수행하고 천천히 투여하십시오. 마취제 종류(예: amide 계열 국소 마취제), 혈관 수축제 포함 여부, 총 용량(mL), 주입 부위 및 즉각적인 반응을 기록하십시오.
  3. 기구 조작 전, 가벼운 공기 자극이나 탐침을 통해 마취가 충분히 되었는지 확인하십시오.
  4. 표준화된 순서와 술자 기준점(endpoint)을 사용하여 전악 치석 제거(debridement)를 수행합니다.
  5. 해당 구역 전체의 치은상 초음파 치석 제거를 먼저 시작한 다음, 부위별 큐렛을 사용하여 치아별로 치은하 SRP를 수행합니다.
  6. 탐색 스트로크(exploratory strokes)를 사용하여 치석을 탐지한 후, 적절한 각도와 적당한 측방압을 가해 겹치는 작업 스트로크(working strokes)를 적용하여 침착물을 제거하고 치근 표면을 평탄화합니다.
  7. 각 부위에서 말단 섕크(terminal shank)를 치아 표면과 평행하게 유지하여 적응성을 유지하고, 치근 형태에 따라 자주 위치를 조정하십시오. 촉각 평가 시 치근 표면이 매끄럽고 단단하게 느껴지고, 탐침으로 확인했을 때 잔류 치석이나 연마된 치석(burnished calculus)이 검출되지 않을 때까지 기구 조작을 계속합니다.
  8. 처치한 구역, 체어 타임, 그리고 환자의 내약성에 따라 SRP를 단일 세션으로 완료했는지 또는 분할 세션으로 진행했는지를 기록하십시오.
  9. 둔한 세척 팁을 사용하여 멸균 식염수로 처치한 치주낭을 세척한 다음, 이후의 젤 유지를 용이하게 하기 위해 오일 프리 공기로 치은연만을 부드럽게 건조시킵니다.
    참고: 조직에 외상을 입히거나 출혈을 유발하여 젤 도포를 방해할 수 있는 과도한 공기 건조는 피하십시오.
  10. 젤을 도포하기 전에 SRP를 완료하십시오. 프로토콜에서 별도의 예약일을 지정하지 않은 한, 대상자의 SRP 완료 후 세척/건조(단계 6.9)를 거쳐 동일한 치료 방문 시 즉시 젤을 도포하십시오. SRP 완료와 젤 도포 사이의 시간을 기록하십시오.
  11. 젤의 이탈을 방지하기 위해 젤 처치 부위를 7일 이내에 다시 기구 조작하지 마십시오. 부주의한 탐침이나 재기구 조작이 발생한 경우 프로토콜 위반으로 기록하십시오.
  12. 중단 지점: SRP(및 섹션 7의 그룹 A/B에 대한 젤 도포) 완료 후, 대상자를 귀가시키고 1, 3, 6개월 후의 추적 방문 일정을 잡을 수 있습니다. 방문을 종료하기 전, 기초 문서, 치아 부위 코드, 무작위 배정 기록(해당하는 경우) 및 SRP/젤 도포 로그를 확인하십시오.

7. 그룹 A 또는 B를 위한 체어사이드 겔 도포

  1. 면구(cotton rolls)와 고흡입 흡입기(high-volume evacuation)를 사용하여 치아를 격리함으로써 비교적 건조한 시야를 유지합니다.
  2. 눈에 보이는 타액 고임을 제거하고 치은연(gingival margin)의 혈액 오염을 최소화하도록 노력합니다. 출혈로 인해 치은연이 보이지 않는 경우, 거즈로 30–60초 동안 가볍게 압박한 후 다시 확인합니다.
  3. 겔 도포를 위해 미리 지정된 적격 부위를 확인하고, 겔 시린지를 개봉하기 전에 치아-부위 코드를 기록합니다.
  4. 모든 부위가 아닌 적격 부위에만 겔을 도포합니다. 가능한 경우 참가자당 4개의 지표 부위를 선택하여 참가자 전반에 걸쳐 일관된 부위 규칙을 적용하며, 기저치 PPD ≥ 6 mm 및 BOP 양성인 인접면 부위를 우선시하고 가능하면 각 사분면에 분산 배치합니다.
    참고: 적격 부위가 4곳을 초과하는 경우 가장 깊은 적격 부위 4곳을 선택하며, 깊이가 같은 경우에는 BOP 양성 및 인접면 위치인 부위를 우선시합니다. 적격 부위가 4곳 미만인 경우 모든 적격 부위를 처치하고 부위 수 감소 사유를 기록합니다.
  5. 그룹 A 및 B의 일차 미생물 샘플링 부위로 동일한 지표 부위를 사용합니다(섹션 8).
  6. 둔끝 캐뉼라(blunt cannula)를 치주낭 저부까지 삽입합니다.
  7. 저항감이 느껴져 치주낭의 근단 범위에 도달할 때까지 치근 표면을 따라 부드럽게 전진시킨 후, 캐뉼라를 천천히 빼내면서 겔을 주입하여 치주낭이 저부에서 치은연 방향으로 채워지게 합니다. 치은연에 약간의 메니스커스(meniscus)가 보이면 중단합니다.
  8. 부위당 약 0.1–0.2 mL의 일반적인 용량을 사용하되, 과도하게 압출하지 않고 치주낭을 완전히 채우는 것을 우선으로 합니다. 처치된 부위 수와 사용된 총 겔 용량을 기록합니다.
  9. 마이크로브러시나 장갑을 낀 손가락으로 메니스커스의 모양을 가볍게 잡아 치은연에서 겔을 안정화하며, 치주낭 입구에서 재료가 제거될 수 있는 과도한 조작은 피합니다. 도포 직후 치은연에 겔이 보이는지 확인하여 도포 품질을 점검합니다. 즉각적인 손실이 발생한 경우 이를 기록합니다.
  10. 그림 2(체어사이드 겔 도포 단계)에 표시된 것과 같이 참가자 전반에 걸쳐 동일한 비디오 기록 순서를 유지하며, 캐뉼라 삽입 깊이, 후퇴-충전 동작, 최종 메니스커스 외관을 포함한 핵심 시각적 점검 지점을 캡처합니다.
  11. 참가자에게 도포 후 7일 동안 처치 부위를 탐침하지 않도록 안내하고, 조기 탐침 발생이나 겔 손실 보고 내용은 일탈 로그(deviation log)에 기록합니다.

8. 미생물 샘플링

  1. 샘플링 사이트를 전향적으로 정의하고 방문 시마다 일관되게 유지하십시오. 그룹 A와 B의 경우, 치료된 인덱스 사이트를 기본 샘플링 사이트로 사용하십시오. 그룹 C의 경우, 가능한 경우 동일한 치아 유형 및 기저치 PPD 층(≥ 6 mm)을 사용하여 매칭된 참조 사이트를 선택하고, 매칭 규칙을 기록하십시오.
  2. “참조 지점(reference sites, n = 4)”이 미생물 샘플링 지점인지, 임상 측정 지점인지, 혹은 두 가지 모두를 의미하는지 명시하고, 원고와 도표 전반에 걸쳐 동일한 정의를 일관되게 적용하십시오.
  3. 치아 손실이나 불가피한 임상적 변화가 발생하지 않는 한, 베이스라인, 1개월, 3개월 및 6개월 시점에서 동일한 치아 부위 코드를 유지하십시오. 교체가 필요한 경우에는 미리 작성된 교체 규칙을 적용하고 그 사유를 기록하십시오.
  4. 각 방문 시(기초선, 1, 3, 6개월), 해당 부위를 격리하고, 포켓 내부로 진입하지 않은 상태에서 멸균 큐렛을 사용하여 치은상 치태를 제거한 후 부드럽게 공기로 건조합니다. 샘플링 전에는 치은하 세척, 치은하 탐침 또는 에어-워터 시린지의 포켓 내 진입을 피하십시오.
  5. 멸균된 페이퍼 포인트(#30)를 치주낭 바닥까지 삽입하고 10초 동안 그대로 유지하십시오. 부위당 2~3개의 포인트를 혐기성 운송 배지에 모으고, 튜브에 참여자 ID, 치아 부위 코드, 방문 시점 및 타임스탬프를 기입하십시오.
  6. 검증된 박테리아 DNA 추출 절차를 사용하여 DNA를 추출하고, 배치당 하나씩 추출 공백 시료(extraction blank)를 실행하십시오. 오염을 방지하기 위해 PCR 전 시약 준비 구역, DNA 취급 구역 및 증폭 구역을 물리적으로 분리하여 단방향 작업 흐름을 유지하십시오.
    주의: 임상 플라그 시료는 잠재적 생물학적 위험 물질로 취급하십시오. 적절한 개인 보호 장구를 착용하고, 에어로졸 방지 팁을 사용하며, 처리 전후로 작업 표면을 소독하십시오. 앰플리콘 오염(carryover)을 최소화하기 위해 PCR 전 단계와 PCR 후 단계 구역을 엄격히 분리하고, 지정된 청결 구역 내에서만 튜브를 개봉하십시오.
  7. SYBR 기반 화학법을 이용한 실시간 PCR을 수행하여 정량한다. Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia), 그리고 Treponema denticola (*T. denticola*) 프라이머 쌍(5’ → 3’)를 아래에 나열하였습니다. 실시간 PCR 시스템에서 반응을 수행하십시오 (참조 재료 목록 (제조사 및 모델명 기재).
    참고: P. gingivalis 정방향 GCGAGAGCCTGAACCAGCCA 및 역방향 ACTCGTATCGCCCGTTATTCCCGTA; T. forsythia 정방향 CGATGATACGCGAGGAACCTTACCC 및 역방향 CCGAAGGGAAGAAAGCTCTCACTCT; T. denticola 정방향 TAAGGGACAGCTTGCTCACCCCTA 및 역방향 CACCCACGCGTTACTCACCAGTC.
  8. 준비하기 20 µL ~을 함유하는 반응 10 µL 2 중 × qPCR 마스터 믹스 (SYBR 기반 화학물질), 0.4 µM 각 프라이머의, 그리고 2 µL 템플릿 DNA의 양을 맞춘 후, 뉴클레아제 프리 워터(nuclease-free water)를 가해 최종 부피를 맞춥니다. 각 샘플의 표적당 2회 반복 실험을 수행하며, 각 프라이머 세트에 대해 템플릿 미포함 대조군(no-template control)을 포함하십시오.
  9. SYBR 기반 화학법에 적합한 열 순환 조건을 사용하십시오: 초기 변성은 다음 온도에서 수행합니다. 95 °C 10분 동안 진행한 후, 40 사이클의 95 °C 15초 동안, 그리고 60 °C 60초 동안.
  10. 융해 곡선 분석을 수행합니다(예: 65–95 °C ~와 함께 0.5 °C 증분)을 통해 단일의 특이적 증폭이 이루어졌는지 확인합니다.
  11. 10개 구간에 걸친 플라스미드 또는 합성 DNA 표준 곡선을 사용하십시오.2–108 반응당 복제수, 그리고 R 값이 [기준치]인 경우에만 런을 인정한다.2 ≥ 0.99이며 증폭 효율은 90%–110%입니다.
  12. 이 범위를 벗어나는 런(run)은 재실행하고, Ct 표준편차가 [기준치]인 중복 쌍은 재실행하십시오. > 0.35. 결과값을 부위당 log10 copies로 보고하십시오.
  13. 시료 채취부터 동결까지의 시간을 2시간 이내로 제한하십시오. 시료와 추출물은 -에서 보관하십시오.80 °C하며 취급 시간, 운송 조건 및 냉동고 기록물을 기록하십시오.
    일시 정지 지점: 샘플(및/또는 추출된 DNA)을 - 온도에서 보관한 후80 °C후속 실험실 처리(DNA 추출 및 실시간 PCR)는 샘플 라벨링, 관리 연속성 문서 및 냉동고 기록이 확인된 경우, 추후 일괄적으로 수행할 수 있습니다.

9. 배치 후 지침

  1. 참가자에게 치료 부위에 대해 7일 동안 치실이나 치간 보조 기구 사용을 피하고, 부드러운 칫솔로 살살 양치하도록 안내합니다.
  2. 기계적 탈락을 최소화하기 위해 24–48 h 동안 부드러운 식단을 권장하고, 치료 부위로 딱딱하거나 끈적이는 음식의 섭취를 피하도록 합니다.
  3. 필요한 경우 임상 프로토콜에 따라 진통제를 제공하고, 통증, 부종, 발진, 구내염 또는 광과민성이 나타나면 즉시 보고하도록 안내합니다. 모든 증상 보고 및 처치 내용을 기록합니다.

10. 임상 측정

  1. 치아당 6개 부위(근심협측, 협측, 원심협측, 근심설측, 설측, 원심설측)에서 치주탐침을 사용하여 PPD를 측정한다.
  2. 교정 단계에서 저울 위에 탐침 끝을 반복적으로 눌러 목표 힘이 재현될 때까지 확인하여 검증된 20–25 g의 표준 탐침력을 적용한다.
  3. 탐침을 장축과 평행하게 삽입하고 끝부분을 치아 표면에 접촉시킨 상태에서, 각 부위 주변을 1 mm 간격으로 "걷듯이" 이동하며 가장 깊은 측정값을 찾는다. 6개 부위 각각에서 가장 깊은 밀리미터 값을 기록한다.
  4. 백악법랑경계(CEJ)부터 탐침 끝까지의 거리를 기록하여 동일한 6개 부위에서 CAL을 측정한다. 백악법랑경계가 가려진 경우, 촉각으로 위치를 찾아내고 기준점에 영향을 줄 수 있는 수복물 변연을 기록한다. 모든 방문 시 동일한 기준점 규칙을 일관되게 적용한다.
  5. 사전에 지정된 채점 가이드를 사용하여 0–3 척도로 GI 점수를 매기고, 각 부위의 탐침 후 15초 이내에 발생하는 출혈을 BOP로 기록한다. BOP 관찰 시간을 표준화하기 위해 매 방문 시 동일한 탐침 순서를 사용한다.
  6. 할당 내용을 알지 못하도록 마스킹 처리된 교정된 검사자를 사용한다. 매 방문 시 10%의 하위 표본에 대해 중복 측정을 반복하여 편차를 모니터링하고, 신뢰도가 목표치(PPD ICC ≥ 0.90; CAL ICC ≥ 0.80) 미만으로 떨어지면 재교육을 실시한다. 기초 인구통계학적 특성과 연구 방문 기간 동안의 전악 임상 결과(PPD, CAL, GI, BOP)를 표 2에 요약한다.
  7. 1개월 추적 관찰 시에는 탐침 기반 평가를 피하고 절차를 사전 지정된 결과물로 제한하여 조직 치유에 대한 잠재적 간섭을 최소화한다. 이 방문 시에는 미리 정의된 부위(섹션 8)에서 미생물 샘플을 수집하고, 이상 반응 및 순응도를 기록하며 OHI를 강화한다.
    참고: 1개월 차에는 PPD, CAL, GI 또는 BOP를 측정하지 않는다. 중등도에서 중증 부위의 조기 조작이 치유에 영향을 미칠 위험을 줄이기 위해 전악 임상 측정은 3개월 및 6개월 방문 시로 예약한다. 모든 참가자에게 동일한 1개월 평가 규칙을 적용하고 모든 편차를 기록한다.

11. 추적 관찰 일정 및 평가

  1. 3개월 및 6개월 시점에 PPD, CAL, GI 및 BOP를 재평가한다. 섹션 8에 따라 동일한 부위 코드를 사용하여 베이스라인, 1, 3, 6개월 차에 미생물학적 검사를 반복한다.
  2. 매 방문 시 OHI를 강화하고, 자가 보고 및 가시적 플라그 평가를 통해 준수 여부를 기록하며, AE/SAE를 체계적으로 문서화한다.
  3. 사전에 정의된 기준에 따라 겔 이탈 또는 심한 불편감을 관리한다. 이벤트 발생 시점, 임상적 관리 및 결과를 기록하고, 적절한 경우 해당 이벤트를 AE로 분류한다.
  4. 방문 윈도우를 표 3에 요약하고, 통합된 타임라인을 그림 1에 표시한다.

12. 데이터 관리 및 마스킹

  1. 이중 데이터 입력 및 불일치 판정을 포함한 사전 인쇄된 증례 보고서를 사용하고, 날짜가 기록된 수정 내역과 사유 코드가 포함된 변경 로그를 유지하십시오.
  2. 가능한 경우 익명화된 코드를 사용하여 분석자가 그룹 라벨을 알 수 없도록 마스킹 처리하고, 누락된 방문, 조기 프로빙, 젤 손실 및 프로토콜 미준수 사항에 대한 편차 로그를 유지하십시오.
  3. 비식별화된 데이터를 파일 체크섬이 포함된 읽기 전용 저장소에 보관하고, 분석 및 실험실 처리에 사용된 기기 및 소프트웨어 버전 기록을 보유하십시오.

13. 통계 분석

  1. 통계 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행합니다(참조 재료 목록 (제조사 및 버전 명시). Shapiro-Wilk 검정을 사용하여 정규성을 평가하고 분포 도표를 점검하십시오.
  2. 정규 분포를 따르는 데이터의 경우 반복 측정 분산 분석(repeated-measures ANOVA)을 사용하여 그룹 내 종단적 변화를 평가하고, 그렇지 않은 경우에는 프리드먼 검정(Friedman test)을 사용하십시오. 해당되는 경우 본페로니 교정(Bonferroni-adjusted) 사후 비교를 적용하십시오.
  3. 정규 분포를 따르는 데이터의 경우 독립 표본 t-검정/일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용하여 각 시점별로 집단을 비교하고, 그렇지 않은 경우에는 Mann–Whitney U 검정/Kruskal–Wallis 검정을 사용하십시오. 범주형 변수에는 카이제곱 검정을 사용하십시오.
  4. 기초선 값을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 사용하여, 기초선 이후의 각 방문 시점별로 1차 평가변수(PPD 및 CAL)를 분석하십시오. 95% 신뢰구간 및 양측 p 값과 함께 보정된 평균 차이를 보고하십시오.
  5. 사전에 지정된 방식(예: 마지막 관찰값 대체법)을 사용하여 결측 데이터를 처리하고, 가능한 경우 민감도 분석을 수행하십시오. 분석 대상군(계획서 순응군 vs 수정된 ITT 분석군)을 사전에 정의하고, 모든 결과 지표에 일관되게 적용하십시오.

14. 안전 모니터링

  1. 광과민성, 알레르기 반응, 구내염을 포함한 AE/SAE를 정의하고 적극적으로 모니터링하십시오. 중증도를 등급화하고, 인과관계를 기록하며, 투약 중단 또는 구제 치료와 같이 취해진 조치를 문서화하십시오.
  2. 심각한 알레르기 반응이나 전신 항생제 투여 필요성과 같이 미리 정의된 조기 탈락 기준을 적용하고, 탈락한 참여자에 대한 추적 관찰 절차를 문서화하십시오.
  3. 기관의 일정에 따라 SAE를 IRB에 보고하고, 안전성 바인더에 보고 문서를 유지 관리하십시오.

15. 품질 보증 및 충실도

  1. 각 코호트를 등록하기 전에 사이트 준비 체크리스트를 사용하여 재료 가용성, 라벨링 무결성, 수송 배지 준비 상태, 힘 교정을 위한 저울 가용성 및 멸균 기록을 확인하십시오.
  2. 프로빙의 편차를 감지하기 위해 참가자의 최소 10%를 대표하는 편의 표본 집단에 대해 매월 평가자 간 점검을 실시하고, ICC가 목표 임계값 미만으로 떨어지면 평가자를 재교육하십시오.
  3. 각 qPCR 배치에 대해 실험실 외부 대조군을 실행하고, R2, 증폭 효율 및 중복 Ct 표준 편차 임계값을 포함하여 미리 정의된 수락 기준을 적용하십시오.
  4. 데이터베이스 잠금 후 평가자에게 할당 상태를 추측하게 하여 블라인딩 무결성 확인을 수행하고 정확도를 보고하며, 블라인딩 보고서를 최종 감사 추적 기록과 함께 보관하십시오.

결과

참가자 배치 (CONSORT)
참가자 흐름은 미리 규정된 무작위 3군 설계(randomized three-arm design)를 따랐으며, 이는 그림 3(CONSORT 흐름도)에 요약되어 있다. 스크리닝을 거친 151명 중, 적격한 참가자 97명이 A군(SRP + 14% doxycycline 겔), B군(SRP + 위약 겔), C군(SRP 단독)에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다. 추적 관찰 방문은 1, 3, 6개월 차에 계획되었다. 최종 분석 대상은 n = 31(A군), n = 34(B군), n = 32(C군)였다. 추적 관찰 탈락은 주로 연락 두절 및 프로토콜 기반 제외(예: 동의 철회 또는 합병증 발생)로 인해 발생했다. 분석은 미리 규정된 분석 대상군에 따라 수행되었으며, 결측값은 프로토콜에 정의된 대로 처리되었다.

임상 결과 (PPD, CAL, GI, BOP)
공동 주평가지표의 궤적은 그림 4(시간 경과에 따른 PPD)와 그림 5(시간 경과에 따른 CAL)에 나타나 있으며, 염증 관련 지표는 그림 6(GI 및 BOP)에 제시되어 있습니다. 각 시점별 전구강 기술 통계값은 표 2에 요약되어 있습니다. 모든 군에서 기저선부터 3개월 및 6개월 시점까지 군 내 개선이 관찰되었습니다.

표 2에 해당하는 데이터 세트에서, 평균 PPD (mm)는 기저 시점의 5.28 ± 0.45 (Group A), 5.12 ± 0.42 (Group B), 5.36 ± 0.48 (Group C)에서 3개월 차에 4.22 ± 0.55, 4.31 ± 0.52, 4.23 ± 0.51로, 그리고 6개월 차에 각각 3.91 ± 0.48, 3.87 ± 0.46, 3.90 ± 0.49로 감소하였습니다. CAL (mm) 또한 이와 유사한 개선 양상을 보였으며, 기저 시점의 5.93 ± 0.64 (Group A), 5.77 ± 0.59 (Group B), 6.02 ± 0.67 (Group C)에서 3개월 차에 5.02 ± 0.52, 5.08 ± 0.53, 5.01 ± 0.50으로, 그리고 6개월 차에 4.77 ± 0.51, 4.81 ± 0.50, 4.72 ± 0.54로 변화하였습니다. 잇몸 염증 또한 시간이 경과함에 따라 개선되었습니다. 평균 GI는 기저 시점의 1.92 ± 0.45 (Group A), 1.87 ± 0.42 (Group B), 1.98 ± 0.47 (Group C)에서 3개월 차에 1.52 ± 0.43, 1.56 ± 0.44, 1.50 ± 0.42로, 그리고 6개월 차에 1.35 ± 0.39, 1.40 ± 0.40, 1.30 ± 0.38로 감소하였습니다. BOP 양성률 역시 기저 시점의 22/31 (70.97%), 19/34 (55.88%), 21/32 (65.63%)에서 3개월 차에 9/31 (29.03%), 8/34 (23.53%), 7/32 (21.88%)로, 그리고 6개월 차에 5/31 (16.13%), 6/34 (17.65%), 4/32 (12.50%)로 유사하게 감소하였습니다 (표 2).

3개월 및 6개월 시점의 공동 1차 평가 지표(PPD 및 CAL)에 대한 그룹 간 비교는 기선 보정 모델을 사용하여 평가되었으며, 보정 평균 차이(AMD), 95% 신뢰 구간(CI) 및 p 값으로 보고되었다. 3개월 시점의 PPD의 경우, AMD(A–B) = −0.10 mm (95% CI −0.24 ~ 0.04; p = 0.164; Cohen’s d = 0.22) 및 AMD(A–C) = −0.05 mm (95% CI −0.19 ~ 0.09; p = 0.476; d = 0.11)였다. 6개월 시점의 PPD의 경우, AMD(A–B) = 0.03 mm (95% CI −0.10 ~ 0.16; p = 0.656; d = 0.06) 및 AMD(A–C) = 0.01 mm (95% CI −0.12 ~ 0.14; p = 0.884; d = 0.02)였다. 3개월 시점의 CAL의 경우, AMD(A–B) = −0.08 mm (95% CI −0.24 ~ 0.08; p = 0.324; d = 0.16) 및 AMD(A–C) = 0.02 mm (95% CI −0.14 ~ 0.18; p = 0.806; d = 0.04)였다. 6개월 시점의 CAL의 경우, AMD(A–B) = −0.05 mm (95% CI −0.20 ~ 0.10; p = 0.512; d = 0.10) 및 AMD(A–C) = 0.06 mm (95% CI −0.10 ~ 0.22; p = 0.462; d = 0.12)였다.

탐침 기반의 종료점은 초기 치유 역동성에 민감할 수 있으므로, 본 프로토콜에서는 1개월 차 방문 시 전악 PPD, CAL, GI 또는 BOP를 측정하지 않았습니다. 1개월 차 방문은 사전 지정된 방문 일정에 따라 미생물 샘플링과 안전성 및 순응도(이상 반응, 프로토콜 위반 및 홈케어 강화)의 표준화된 모니터링을 위해 할당되었습니다. 이에 따라, 전악 임상 결과에 대한 그룹 간 통계적 비교는 3개월 및 6개월 추적 관찰 시점을 기준으로 보고되었습니다.

사전에 지정된 심부 부위 대조(처치 지표 부위 대 매칭 참조 부위)
심부 적격 부위(기초선 PPD ≥ 6-7 mm; 그룹 A와 B의 치료 지표 부위 및 그룹 C의 매칭 참조 부위에 해당)에 초점을 맞춘 사전 지정 대조 분석을 별도로 수행하였다. 3개월 차에 기초선 보정 심부 부위 PPD 감소량은 그룹 A가 그룹 B보다 컸다: AMD(A-B) = -0.32 mm (95% CI -0.58 ~ -0.06; p = 0.016; d = 0.52). 그룹 C와의 대조 결과는 더 작았다: AMD(A-C) = -0.21 mm (95% CI -0.49 ~ 0.07; p = 0.140; d = 0.34). 6개월 차에도 심부 부위 PPD에서 유사한 패턴이 관찰되었다: AMD(A-B) = -0.28 mm (95% CI -0.55 ~ -0.01; p = 0.042; d = 0.45). 심부 부위 CAL 또한 6개월 차에 일치하는 방향성을 보였다: AMD(A-B) = -0.25 mm (95% CI -0.48 ~ -0.02; p = 0.034; d = 0.41).

미생물학적 결과 (qPCR)
Red-complex 표적(P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola)의 양을 기저선과 1, 3, 6개월 차에 qPCR로 정량화하였습니다(그림 7). 세균 부하는 부위당 log10 copies로 보고되었습니다. 기저선부터 6개월 차까지의 중앙값 감소량(Δlog10 copies per site, 중앙값 [IQR])은 다음과 같았습니다: P. gingivalis의 경우 그룹 A에서 1.35 [0.90–1.80], 그룹 B에서 0.92 [0.55–1.30], 그룹 C에서 0.88 [0.50–1.25] (Kruskal–Wallis p = 0.012; Dunn–Holm 쌍별 비교: A vs B p = 0.018, A vs C p = 0.026, B vs C p = 0.742). T. forsythia의 감소량은 각각 1.20 [0.80–1.65], 0.81 [0.45–1.20], 0.77 [0.40–1.15]였습니다 (Kruskal–Wallis p = 0.020; 쌍별 비교: A vs B p = 0.031, A vs C p = 0.044, B vs C p = 0.801). T. denticola의 감소량은 각각 0.98 [0.60–1.40], 0.80 [0.45–1.15], 0.78 [0.40–1.10]였습니다 (Kruskal–Wallis p = 0.168; 다중성 보정 후 쌍별 비교에서 통계적 유의성이 나타나지 않았습니다).

품질 관리 기준은 사전 정의된 대로 각 배치에 적용되었습니다. 각 런에는 추출 공백 시료와 템플릿 미포함 대조군이 포함되었으며, 중복 시료 간의 변동성이 허용 임계값을 초과하는 경우 반복 테스트를 수행하여 2회 반복으로 반응을 진행하였습니다. 배치 승인을 위해서는 표준 곡선의 R2 ≥ 0.99, 90–110% 이내의 증폭 효율, 그리고 중복 Ct 표준 편차 ≤ 0.35가 충족되어야 했습니다.

반응의 시각적 표지 (선택 사항)
가능한 경우, 베이스라인과 추적 관찰 시 촬영한 표준화된 구강 내 정지 영상을 제시하여 홍반 및 부종의 감소, 치은연하 청결도 개선, 그리고 출혈이 최소화된 더 얕은 탐침 깊이를 보여줄 수 있습니다. 포함하는 경우, 일관된 조명, 각도 및 치아 위치 표기를 사용하여 이러한 이미지를 보충 그림 S1로 제시하며, 정량적 결과 이외의 새로운 주장을 제기하는 것은 지양하십시오.

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그림 1: 처치 타임라인. 기초 치은상 플라그 조절 및 전구강 임상 차트 작성을 수행한 후, 표준화된 치은하 스케일링 및 치근 활택술(SRP)을 시행합니다. A그룹과 B그룹의 경우, 동일한 방문 시 SRP 완료 직후 미리 지정된 적격 지표 부위에 젤을 도포합니다. 추적 관찰 방문은 1, 3, 6개월 후에 이루어집니다. 1개월 차 방문 시에는 제시된 일정에 따라 미생물 샘플링과 안전성 및 순응도(이상 반응, 프로토콜 일탈 및 홈케어 강화)에 대한 표준화된 모니터링을 수행하며, 전구강 임상 평가는 3개월 및 6개월 차 방문 시에 진행합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 2: 체어사이드 겔 도포 단계.코튼 롤과 고진공 흡입기를 사용하여 시야를 확보한 다음, 둔한 캐뉼라를 치주낭 바닥까지 삽입합니다. 캐뉼라를 서서히 빼내면서 겔을 주입하여 치주낭 바닥부터 변연부까지 채운 후, 유지력을 높이기 위해 변연부 메니스커스(meniscus)를 부드럽게 안정시킵니다. 도포 후 7일 동안은 처리된 부위를 탐침하거나 재기구 조작하지 마십시오. 여기에서 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

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그림 3: CONSORT 흐름도. 그룹 A (SRP + 14% doxycycline gel), 그룹 B (SRP + 위약 겔), 그룹 C (SRP 단독)에 대한 스크리닝, 적격성 평가, 무작위 배정 (1:1:1), 추적 관찰 및 분석 세트가 제외 사유 및 추적 관찰 손실 사유와 함께 표시되어 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 4: 시간에 따른 치주포켓 측정치(PPD)의 변화. 각 그룹의 기저선, 3개월 및 6개월 시점의 전악 평균(± 95% CI) PPD(mm). 모든 군에서 표준 치료 후 시간에 따른 개선을 보였다. 보조 요법이 더 깊은 포켓에서 더 큰 변화를 유도하는지 평가하기 위해, 사전에 지정된 부위별 대조 분석 결과를 심부 적격 지표 부위(기저선 PPD ≥ 6–7 mm; 그룹 A 및 B의 치료 지표 부위 및 그룹 C의 매칭 대조 부위)에 대해 요약하였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 5: 시간에 따른 임상적 부착 수준(CAL)의 변화. 각 그룹의 베이스라인, 3개월 및 6개월 시점에서의 전구강 평균(± 95% CI) CAL (mm). 추적 관찰 기간 동안 CAL의 증가와 PPD의 감소는 평행하게 나타남. 전구강 수준에서의 그룹 간 차이는 보수적으로 해석하며, 부위 수준의 해석은 사전에 지정된 깊은 자격 지수 부위에 근거하여 수행함. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 6: 치은 지수(GI) 및 프로빙 시 출혈(BOP). 베이스라인, 3개월, 6개월 시점에서의 GI(0~3 척도) 및 BOP(표준화된 프로빙 후 15초 이내에 출혈이 발생한 부위의 백분율로 표시)의 그룹별 궤적. 방문 간 비교 가능성을 보장하기 위해 미리 지정된 채점 가이드와 표준화된 프로빙 순서를 사용하여 GI 및 BOP를 평가한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 7: qPCR을 통한 미생물 부하량 측정. 베이스라인, 1, 3, 6개월 시점에서 qPCR로 정량화한 치은하 red-complex 표적균(P. gingivalis, T. forsythia, 및 T. denticola)을 부위당 log10 copy 수로 나타낸 결과이다. 샘플은 미리 지정된 부위(그룹 A 및 B의 처치 인덱스 부위, 그룹 C의 매칭 참조 부위)에서 채취하여 방문 시마다 종단적으로 추적하였다. 대표 데이터에 따르면 모든 그룹에서 SRP 이후 감소가 나타났으며, 6개월 차 doxycycline 투여군에서 P. gingivalis와 T. forsythia의 중앙값 감소폭이 가장 컸으며, 이는 설명된 품질 관리 기준에 따른 부위별 세균 억제 결과와 일치한다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

그림에 대한 일반 통계 참고 사항. 미리 지정된 모델(예: 혼합 모델 및/또는 베이스라인을 조정한 ANCOVA)을 사용하여 종단적 분석을 수행하고, α = 0.05(양측 검정)로 설정하며, 보고된 모든 p 값과 신뢰 구간이 내보낸 통계 출력 결과와 일치하는지 확인하십시오. p ≥ 0.05인 경우 그룹 간 우월성을 암시하는 표현은 피하십시오.

표 1: 선정 기준. 연령 범위, 보조 요법을 위한 부위별 자격 임계값, 의학적 금기 사항, 최근의 전신 항생제 노출 및 알레르기 병력을 포함하여, 3/4기 치주염 성인을 대상으로 스크리닝 시 사용된 선정 및 제외 체크리스트. 여기를 클릭하여 이 표를 다운로드하십시오.

표 2: 추적 관찰 기간 동안의 기저 특성 및 전악 임상 파라미터. 기저 시점의 인구통계학적 특성, 기저 지표 부위 PPD 층 및 전악 결과(PPD, CAL, GI, BOP)를 A군(SRP + 14% doxycycline gel), B군(SRP + placebo gel), C군(SRP 단독)에 대해 기저 시점, 3개월 및 6개월 시점에 요약하였다. 3개월 및 6개월 시점의 PPD 및 CAL에 대한 기저 조정 군간 비교는 보정 평균 차이(AMD), 95% 신뢰 구간(CI), p 값 및 Cohen’s d로 보고되었다. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 3: 평가 일정 및 허용 방문 기간. 기선(baseline), 1, 3, 6개월 차에 수행되는 평가 항목과 허용 가능한 방문 기간의 개요. 1개월 차 방문 시에는 미생물 샘플링과 안전성 및 복약 준수 여부에 대한 표준 모니터링(이상 반응, 프로토콜 위반 및 홈케어 강화)을 수행하며, 전악 임상 지수(PPD, CAL, GI, BOP)는 수집하지 않는다. 사전에 지정된 1개월 차 평가 규칙에서 벗어난 모든 사항을 기록한다. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

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토론

이 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험은 stage III/IV 만성 치주염 성인 환자를 대상으로 표준화된 SRP의 보조 요법으로 14% 독시사이클린(doxycycline) 국소 도포 겔을 체어사이드에서 적용했을 때 추가적인 이점이 있는지 평가하였습니다. 모든 군에서 전악 지표(PPD, CAL, GI 및 BOP)는 3개월 및 6개월 차까지 개선되었으며, 이는 효과적인 비수술적 치료에 대한 예상 반응과 일치했습니다. 이러한 배경 하에, 사전에 지정된 깊은 부위(deep-site) 분석 결과 6개월 차에 독시사이클린 투여군에서 방향성 있게 더 큰 반응이 나타난 반면, 본 데이터셋에서 전악 수준의 군 간 차이는 미미했습니다18. 국소 서방형 제제는 고품질의 SRP가 시행되었을 때 전구강 평균치를 변화시키는 것이 아니라, SRP 단독으로는 예측 가능성이 낮은 잔존 깊은 치주포켓을 표적으로 하는 것이 목적이므로 부위 기반의 해석이 임상적으로 일관성이 있습니다19. 따라서 해석의 타당성은 전악 결과와 사전에 지정된 적격 부위를 엄격히 구분하여 유지하는 것과 더불어, 일관된 도포 기술 및 추적 관찰 기간 동안의 종단적 부위 추적에 달려 있습니다.

실무적으로 문제 해결에 관한 논의는 유지 및 비교 가능성에 영향을 미치는 문제로 제한되어야 합니다. 치은구액이나 변연 출혈로 인해 배치가 저해되는 경우, 해당 부위를 다시 격리하고 비외상적 지혈이 이루어질 때까지 처치를 연기해야 합니다. 경미한 변연 유출은 추가적인 기구 조작 없이 조심스럽게 제거하여 처리할 수 있습니다. 조기에 젤 손실이 보고된 경우, 시점과 가능성 있는 원인을 기록하고, 임의적인 재도포보다는 미리 정의된 편차 규칙에 따라 관리해야 합니다.

초기 치유 역동성에 미칠 수 있는 측정 관련 간섭을 줄이기 위해, 1개월 차 방문 시에는 전구강 치주낭 측정 기반의 평가 지표를 제외하였습니다. 해당 방문은 미생물 샘플링과 염증 및 안전성의 표준 모니터링을 위해 할당되었으며, 치주낭 측정 기반의 임상적 해석은 3개월 및 6개월 차 평가를 기준으로 삼았습니다.

기전적으로, 국소적인 doxycycline 투여는 전신 노출을 제한하면서 치주포켓 수준에서 높은 농도를 달성할 수 있으며, doxycycline은 치료가 어려운 부위에서 부착 안정성을 지원하는 호스트 조절 효과를 나타낼 수 있습니다20. 이러한 근거와 일관되게, 6개월 차에 doxycycline 투여군에서 P. gingivalis 및 T. forsythia의 더 강력한 억제가 나타난 qPCR 궤적은 깊은 부위의 반응 패턴에 대한 생물학적 타당성을 제공하며21,22, 레드 콤플렉스(red-complex) 미생물의 관련성과 qPCR 기반 정량 분석의 유효성은 잘 확립되어 있습니다23,24.

추가적인 이점의 크기와 위치는 SRP와 병행하여 평가된 보조 전략의 맥락에서 해석되어야 합니다. 국소 전달 겔(non-doxycycline 제형 포함)에 대한 임상 연구 전반에서, 추가적인 효과가 나타날 경우 이는 주로 더 깊거나 염증이 심한 부위에 집중되는 경향이 있으며, 전구강 평균치의 큰 변화를 일으키기보다는 부위 선택 및 전달 기술에 민감하게 반응하는 것으로 보입니다25. 겔 보조제 간의 비교 연구 또한 겉으로 드러나는 이점이 SRP의 방법론적 엄격성, 포켓 선택 및 일관된 적용 단계에 달려 있음을 강조하며, 재현성을 높이기 위해 기술 체크포인트를 사용할 것을 뒷받침합니다26. 반면, 구강 세정제로 전달되는 항균 보조제는 잇몸 염증을 줄일 수 있으나 일반적으로 부위 표적화 능력이 떨어지고 환자의 순응도에 더 크게 의존하므로, 잔존하는 깊은 포켓을 대상으로 하는 포켓 기반 겔 전달과는 개념적으로 다릅니다27.

이 프로토콜을 해석하고 확장할 때 몇 가지 제한 사항을 고려해야 합니다. 본 데이터셋에서는 전구강 그룹 간 p-value가 제한적이었으므로, 추가적인 이점에 대한 추론은 미리 지정된 깊은 부위(deep-site) 대조군에 근거해야 하며, 범주적인 우월성 주장을 피하고 신뢰 구간을 포함한 효과 크기를 사용하여 전달해야 합니다28,29. 대상자의 이질성(예: 흡연 및 당뇨 상태)이 보조적 효과를 약화시킬 수 있습니다. 이러한 요인들이 기록되기는 했으나, 본 연구는 강력한 조절 효과 검증을 수행할 수 있는 통계적 검정력을 갖추지 않았습니다30. 미생물 패널은 표준 타겟에 집중되었습니다31. 더 광범위한 커뮤니티 변화와 핵심종 역학은 평가되지 않았으며, 생태학적 재편성을 보다 종합적으로 파악하기 위해서는 16S 또는 샷건 분석법이 필요할 것입니다32,33. 마지막으로, 내성 선택 및 재발 패턴을 포함한 항생제 관리 고려 사항은 현재의 범위에서 제외되었으며, 임상 적용을 목표로 하는 향후 구현 단계에서 통합되어야 합니다34.

요약하자면, 표준화되고 술기 민감도가 높은 체어사이드 방식을 통해 SRP의 보조 요법으로 투여했을 때, 14% 국소 도キシ사이클린 겔은 사전 지정된 깊은 치주낭에서 가장 뚜렷한 추가 개선 효과와 연관이 있었으며, 본 데이터셋에서 전악의 그룹 간 차이는 완만하게 나타났습니다35. 향후 연구에서는 사전 지정된 깊은 치주낭 분석, 더 긴 추적 관찰 기간(12-24개월), 체계적인 관리 및 안전성 모니터링, 그리고 도입 결정을 뒷받침할 환자 중심 및 경제적 평가 지표를 포함하여, 충분한 표본 수가 확보된 다기관 무작위 배정 임상 시험을 통해 이러한 관찰 결과를 확인해야 합니다36.

공개 사항

저자들은 이해관계의 충돌이 없음을 선언합니다.

감사의 글

본 연구에 기여하고 도움을 주신 모든 동료분들께 감사드립니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
ATMAnaerobe SystemsAS-9116 mL 튜브; 치은하 페이퍼 포인트 운반용
마취 카트리지 (에피네프린 1:100,000 포함 2% 리도카인)Septodont99167필요 시 SRP를 위한 국소 마취
흡입식 치과용 주사기Hu-FriedyASPI치과 국소 마취제 투여용
전자저울 (프로빙 힘 교정용)OhausSPX2201휴대용 저울; 20–25 g 프로빙 힘 검증에 사용
코튼 롤, 중간 크기, 비멸균Henry Schein5703767겔 도포 및 샘플링 중 시야 격리
큐렛, Gracey 1/2Hu-FriedySG1/2SRP 기구 조작 (전치부)
큐렛, Gracey 11/12 (강성)Hu-FriedySGR11/12RSRP 기구 조작 (구치부 근심)
큐렛, Gracey 13/14Hu-FriedySG13/14SRP 기구 조작 (구치부 원심)
오염 제거 용액 (10% 표백제 작동 용액)*Fisherbrand (Thermo Fisher Scientific)23640500PCR 전/후 구역의 표면 오염 제거 (기관 SOP에 따라 준비/사용)
일회용 마스크 (3겹, 귀걸이형)Fisherbrand12-888-001A생물 안전 SOP에 따라 필요한 루틴 진료실/실험실 사용
일회용 니트릴 검진용 장갑Kimberly-Clark55082파우더 프리 니트릴 장갑
DNA 추출 키트QIAGEN51304QIAamp DNA Mini Kit (박테리아 DNA 추출)
치과용 탐침 (TU17/23)Hu-FriedyEXTU17/236잔존 치석 검출; 촉각적 종료점 확인
독시사이클린 겔, 14% (치주 겔)Kulzer397309Ligosan Slow Release; 그룹 A 국소 투여용
필터 피펫 팁, 20 µLAxygen (Corning)TF-20-R-S멸균 에어로졸 차단 팁
필터 피펫 팁, 200 µLAxygen (Corning)TF-200-R-S멸균 에어로졸 차단 팁
필터 피펫 팁, 1000 µLAxygen (Corning)TF-1000-R-S멸균 에어로졸 차단 팁
거즈 스펀지, 멸균 4 × 4MedlinePRM21408필요 시 진료실 내 격리/지혈
세척용 식염수, 멸균 0.9%Baxter2F7124SRP 후 치주낭 세척
마이크로브러시 어플리케이터Microbrush InternationalMB-400겔 메니스커스 성형/안정화용
마이크로원심분리기Eppendorf5404000013Centrifuge 5424 R (또는 동등 제품)
마이크로피펫, 0.5–10 µLEppendorf3123000020Research plus (싱글 채널)
마이크로피펫, 10–100 µLEppendorf3123000055Research plus (싱글 채널)
마이크로피펫, 100–1000 µLEppendorf3123000063Research plus (싱글 채널)
Nuclease-free waterInvitrogen (Thermo Fisher Scientific)AM9937qPCR 설정 및 희석용
페이퍼 포인트, 멸균 사이즈 30Dentsply SironaA022T00003000치은하 샘플링; 부위당 2–3개 풀링
PCR 플레이트, 광학 96-웰 (fast clear)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)4483485광학 96-웰 플레이트
위약 겔 베이스: 글리세롤 (분자생물학 등급)Sigma-Aldrich (Merck)G5516조제 시 위약 겔 부형제
위약 겔 베이스: 하이드록시에틸셀룰로오스Merck822068조제 시 위약 겔 증점제
위약 겔 베이스: 인산염 완충 식염수Sigma-Aldrich (Merck)P4474조제 시 위약 겔 희석제 (멸균 여과된 PBS)
치주 탐침 (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15치아당 6개 부위의 PPD/CAL 측정
qPCR 기기 (실시간 PCR 시스템)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)A28139QuantStudio 5, 96-웰, 0.2 mL 블록
qPCR 마스터 믹스 (SYBR Green)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)K0221PowerUp SYBR Green Master Mix (또는 동등 제품)
qPCR 분석 소프트웨어 (기기 소프트웨어)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)N/AQuantStudio Design & Analysis Software (설치된 버전)
밀봉 봉투 소모품 (배정 은폐용)Tyvek (DuPont)S-10562무작위 배정을 위한 불투명 봉투 (또는 동등 제품)
통계 소프트웨어IBMN/AIBM SPSS Statistics, Version 26.0
표면 소독제 (70% 에탄올 용액)*Decon Labs04-355-122SaniHol™ 70 에탄올 용액 (즉시 사용 가능)
멸균 주사기, 1 mL (필요 시 겔 취급용)BD309659Luer-Lok; 진료실 내 준비
치은하 둔형 캐뉼라 (세척/도포용)Cardinal Health (Monoject)8881202397치주낭 투여용 둔형 팁 캐뉼라
초음파 스케일러 장치Dentsply Sirona81302Cavitron Select SPS (또는 동등 제품)
볼텍스 믹서Scientific IndustriesN/A샘플 균질화를 위한 실험실용 믹서

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