TNF 경로 바이오마커와 고관절 골절 위험 간 유의미한 직접적 인과관계 없음: 실제 데이터를 기반으로 한 연구입니다

요약

본 연구는 FAERS 약물 감시와 멘델 무작위 분석을 통합하여 TNF 경로 바이오마커와 고관절 골절 위험 간의 연관성을 평가합니다. 실제 부작용 감시와 유전적 인과 추론을 결합하여, 무작위 대조 시험이 불가능하거나 비실용적이거나 윤리적으로 수행이 어려운 상황에서 바이오마커-결과 관계를 재현 가능하게 평가하는 접근법을 제공합니다.

초록

고관절 골절은 노인에게 흔하고 심각한 질환으로, 종종 변형된 TNF-α 신호와 관련이 있습니다. 그러나 TNF 경로 바이오마커의 변화가 고관절 골절 위험에 기여하는지에 대한 연구는 거의 없습니다. 본 연구에서는 2014년 1분기부터 2023년 4분기까지의 데이터를 사용하여 5가지 TNF 억제제에 대해 보고된 고관절 골절 관련 부작용을 분석하였습니다. 데이터 표준화 및 정리 후, 보고 오즈비, 비례 보고 비율, 다항목 감마 포아송 수축기, 베이지안 신뢰 전파 신경망 등 네 가지 불균형성 방법을 적용하여 TNF 억제제 노출과 고관절 골절 결과 간의 연관성을 평가하였다. 추가로 TNF-α, sTNFR1, sTNFR2를 노출로, 고관절 골절을 결과로 사용하여 보완적인 멘델 무작위화 분석이 수행되었습니다. 약물 감시 분석 결과, TNF 억제제 노출과 고관절 골절 관련 부작용 사이에 유의한 연관성이 없음을 네 가지 알고리즘 모두에서 확인하였습니다. 멘델 무작위화 분석에서는 유전적으로 예측된 TNF-α와 고관절 골절 위험 사이에 유의미한 직접적 인과관계가 없음을 확인했으며, sTNFR1과 sTNFR2에 대한 추가 분석에서도 일관된 결과가 나왔다. 이 결과는 TNF 경로 바이오마커가 고관절 골절 위험의 독립적이고 직접적인 결정 요인으로 작용할 가능성이 낮으며, 향후 기전 연구와 예방 전략에 유용한 기초가 될 수 있음을 시사합니다.

서론

고관절 골절은 노인에게 흔하고 심각한 임상 질환이며, 그 임상 증상은 보통 고관절 통증과 기능 장애로 특징지어집니다^. 고관절 골절은 환자에게 심각한 영향을 미칠 뿐만 아니라 가족과 사회에 큰 부담을 안깁니다. 환자의 경우 고관절 골절은 종종 장기간의 입원 및 재활을 동반하며, 이는 노인 환자의 신체적·정신적 건강에 큰 영향을 미칩니다 ^2,3,4. 가족 차원에서는 환자가 가족 구성원의 장기 돌봄을 필요로 하는데, 이는 특히 저소득 가정의 경우 경제적·정서적 부담을 가중시킬 수 있으며, 이는 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다^. 사회적 차원에서 고관절 골절의 높은 발생률은 의료 자원 소비를 증가시킬 뿐만 아니라 고령화 사회의 건강 안보 시스템에 도전 과제를 제기합니다 ^6,7. 역학적 관점에서 볼 때, 전 세계적으로 고관절 골절 발생률은 매년 증가하는 추세를 보이며, 이는 8^{세 연령 인}구와 밀접한 관련이 있습니다. 특히 노년 여성은 고관절 골절 위험이 높으며, 고관절 골절 사례의 약 75%는 9^{, 10, 11}세 이상의 65세 여성 노년층에서 발생합니다. 따라서 고관절 골절의 발생 및 발생 메커니즘을 탐구하기 위해 관련 연구를 수행해야 하며, 이는 고관절 골절의 예방과 치료에 더 잘 도움이 됩니다. 이전 연구들은 고관절 골절이 TNF-α 발현 및 염증 활성화 변화를 동반할 수 있음을 시사했다^12,13. 그러나 TNF 경로 바이오마커의 유전적으로 예측된 변화가 고관절 골절 위험과 인과관계가 있는지^{는 아직 명}확하지 않습니다. 따라서 본 연구는 TNF 경로 바이오마커가 고관절 골절 위험과 인과관계가 있는지 조사하였습니다. 에타너롭프¹⁵, 아탈리무맙¹⁶, 인플릭시맙¹⁷, 서톨리주맙 페골¹⁸, 골리무맙¹⁹ 등 5가지 TNF 억제제가 약물 감시 분석을 위해 선정되었습니다. FAERS 데이터베이스를 활용해 이들 인제와 관련된 고관절 골절 부작용 보고를 식별하고, 인과관계를 추가 평가하기 위해 보완 멘델 무작위화(MR) 분석이 수행되었습니다.

이 문제를 조사하기 위해 여러 방법론적 접근법을 사용할 수 있지만, 각각은 중요한 한계가 있다. 코호트 연구와 환자-대조군 연구와 같은 전통적인 관찰 연구는 임상 집단에서 연관성을 식별하는 데 유용하지만, 잔여 교란, 적응 편향, 역인과관계, 질병 중증도, 동반 질환 또는 동반 약물에 대한 불완전한 조정에 영향을 받는 경우가 많습니다²⁰. 무작위 대조 시험은 더 강력한 인과관계를 제공할 수 있지만, 특히 염증성 바이오마커나 시상 후 약물 안전성 사건과 관련된 노출이 있을 경우 고관절 골절과 같은 장기적 결과에 대해 비용이 많이 들고 시간이 많이 소요되며 수행이 어렵습니다²¹. 독립적인 약물 감시 분석은 대규모 실제 인구에서 잠재적 안전 신호를 감지할 수 있지만, 자발적 보고 데이터는 과소보고, 중복 보고, 누락된 데이터, 보고 편향, 분모 정보 부족 등으로 인해 독립적으로 인과관계를 입증할 수 없습니다²². 반대로, 독립형 멘델 무작위화는 유전 변이를 도구 변수로 사용하여 인과 추론을 강화할 수 있지만, 실제 시판 후 약물 안전성 패턴을 직접적으로 포착하지는 못하며, 유효한 도구가 없거나 수평 다면형성이 존재할 경우 제한될 수 있습니다²³.

FDA 이상반응 보고 시스템(FAERS)은 미국 식품의약국(FDA)이 약물 안전성 정보를 수집하고 모니터링하기 위해 구축한 데이터베이스입니다²⁴. 이 도구는 환자, 의료 전문가, 의약품 제조업체 등 여러 출처로부터 부작용 보고를 기록하며, 부작용을 모니터링하고 평가하는 데 중요한 도구입니다²⁵. FAERS 데이터베이스의 정보는 약물 안전성 분석 및 연구에 널리 활용되며, 많은 학술 연구와 임상 실무 지침이 이 플랫폼의 데이터를 바탕으로 결정을 내리고 있습니다²⁶. 예를 들어, 면역억제제 및 기타 관련 부작용 위험 모니터링이 있습니다^27,28. 기존 임상 연구와 비교할 때, 자발적 보고 시스템은 대규모 실제 인구에서 희귀하거나 지연된 이상반응을 비교적 낮은 비용으로 포착할 수 있습니다²⁹. 그러나 이들은 과소보고, 중복 보고, 누락된 데이터, 보고 편향에 취약하여 독립적으로 인과관계를 입증할 수 없다^30,31.

멘델 무작위화는 유전적 변이를 도구적 변수로 사용하여 노출과 질병 간의 인과관계를 연구하는 통계적 방법입니다. 부작용 연구에서 멘델 무작위화는 잠재적 인과관계를 식별하고 이를 뒷받침할 신뢰할 만한 증거를 제공하는 데 사용될 수 있습니다. 멘델 무작위화의 타당성은 그림 1^33,34,35에서 보듯이 세 가지 가정에 기반합니다: 선택된 변이들은 노출과 강하게 연관되어 있습니다; 변이체는 노출 경로만을 통해서만 결과에 영향을 미칩니다; 그리고 이 변이들은 주요 교란 요인과 무관합니다. 전통적인 관찰 연구와 비교할 때, 멘델 무작위화는 유전 변이가 수정 시 무작위로 할당되어 생애 전반에 걸쳐 대체로 안정적으로 유지되기 때문에 잔여 교란 및 역인과관계에 덜 취약합니다^36,37. 그러나 유효한 기기 변수가 없거나, 수평 다면력이 상당하거나, 노출 효과가 시간에 강하게 의존하는 경우에는 이 접근법이 덜 적합할 수^있다.

FAERS 약물 감시 분석과 멘델 무작위화를 통합함으로써, 현재 워크플로우는 실제 안전 감시와 유전적 인과 추론을 결합합니다. 이 결합된 접근법은 무작위 대조 시험이 이용 불가능하거나 비실용적이거나 비윤리적일 때, 그리고 바이오마커-결과 관계를 평가하기 위해 보완적 증거가 필요할 때 특히 적합하다³⁹. 실질적으로 이 FAERS-멘델 무작위화 워크플로우는 연구 질문이 다음 조건을 충족할 때 가장 적합합니다: 첫째, 약물-사건 또는 바이오마커-결과 관계는 임상적으로 중요하지만 무작위 대조 시험에서 충분히 검증할 수 없다는^점; 둘째, 시판 후 실제 안전 데이터가 제공되어 부작용 신호를 스크리닝하거나 특성화하는 데 활용될 수 있습니다; 셋째, 노출과 결과 모두에 대한 적절한 전유전체 연관 연구 요약 통계가 제공됩니다; 넷째, 연구자는 신호 탐지와 유전적 인과 추론을 결합하고자 하며, 두 방법 중 하나에만 의존하는 것을 목표로 합니다. 이러한 조건에서 FAERS는 잠재적 안전성 신호가 존재하는지에 대한 실제 증거를 제공할 수 있으며, 멘델 무작위화는 관련 바이오마커나 경로가 결과와 직접적인 인과관계를 가질 가능성이 있는지 추가 평가할 수 있습니다. 이러한 통합 워크플로우는 특히 희귀하거나 지연되거나 윤리적으로 연구하기 어려운 결과를 평가하고, 기존 역학 설계가 제한적일 때 보다 견고한 증거를 생성하는 데 유용합니다⁴¹.

이 근거를 바탕으로 본 연구는 기존 인과 추론 접근법이 제한적일 때 약물 사건 안전성 신호와 바이오마커-결과 인과관계를 평가하기 위한 통합 FAERS-멘델 무작위화 워크플로우를 구축하고 입증하는 것을 목표로 했습니다. FAERS 약물 감시 분석은 TNF 억제제와 관련된 고관절 골절 관련 부작용 보고를 선별하고 특성화하는 데 처음 사용되었습니다. 멘델 무작위화를 적용하여 TNF-α, sTNFR1, sTNFR2 등 유전적으로 예측된 TNF 경로 바이오마커가 고관절 골절 위험과 인과관계가 있는지 평가하였다. 시판 후 안전성 감시와 유전적 인과 추론을 결합함으로써, 이 워크플로우는 임상적으로 중요한 약물 사건 또는 바이오마커-결과 관계를 조사하는 향후 연구에 재현 가능한 방법론적 참고 자료를 제공합니다.

프로토콜

FAERS 데이터 소스

이 연구의 실제 데이터는 FAERS 데이터베이스(https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html)에서 수집되었습니다. 이 데이터베이스는 공개적으로 접근 가능하고 익명화된 것이므로 윤리적 승인이 필요하지 않았습니다. 포함된 다섯 가지 약물에 대한 정보는 표 1에 나와 있습니다. 탐색은 부작용을 고관절 골절로 제한하여 수행했으며, 탐색 기간은 2014년 1분기부터 2023년 4분기까지였습니다. 신뢰할 수 있고 안정적인 데이터를 보장하기 위해, 연구는 보고된 이상반응의 용어를 MedDRA 사전 버전 26.1⁴²를 표준화하였습니다. 2014년 1분기부터 2023년 4분기까지의 FAERS 분기별 ASCII 파일이 다운로드되어 분석을 위해 가져왔습니다. 추출된 FAERS 표에는 DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR, OUTC. 등이 포함되었습니다. 이 테이블들은 상영 전에 모든 구역에 합쳐졌습니다. 보고서들은 인구통계학, 약물, 반응, 치료, 보고자 및 결과 정보 전반에 걸쳐 일관성을 보장하기 위해 CASEID와 PRIMARYID를 사용해 연동되었습니다. 표적 약물에는 에타너셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 서톨리주맙 페골, 골리무맙이 포함되었습니다. DRUG 테이블의 약물 이름은 텍스트를 대문자로 변환하고, 여백을 제거하며, 필요 시 철자 변형을 점검하여 표준화되었습니다. 표적 약물은 DRUG 표에서 표준화된 제네릭 명칭을 사용해 식별되었고, 약물 역할 제한은 ROLE_COD = "PS"를 사용하여 주요 의심 약물⁴³을 나타내는 방식으로 수행되었습니다. 구체적인 연구 선별 기법 로드맵은 그림 2에 나와 있습니다. 데이터 정리 및 선별 후, 이후 분석을 위한 고관절 골절 보고서의 독특하고 분석 가능한 데이터셋이 확보되었습니다.

중복된 FAERS 보고서는 신호 감지 전에 제거되었습니다. 중복은 CASEID와 PRIMARYID에 따라 확인되었습니다. 여러 보고서가 동일한 CAESED를 공유할 경우, FDA_DT에 따라 가장 최근 보고서가 유지되었습니다. 여러 보고서가 동일한 CASEID와 FDA_DT을 가진 경우, 가장 높은 PRIMARYID를 가진 보고서가 유지되었습니다. 중복 제거 후에는 각 CASEID가 최종 분석 데이터셋에 단 하나의 레코드만 기여했습니다. 보고서는 다음 모든 기준을 충족하면 포함되었습니다: 보고일은 2014년 1분기부터 2023년 4분기 사이; 부작용은 "고관절 골절"로 코딩되었고; 다섯 가지 TNF 억제제 중 적어도 하나가 약물 표에 기록되었으며; 그리고 마약 역할은 주요 용의자로 분류되었다. 보고서가 중복 기록이거나 유효한 CASEID 또는 PRIMARYID 정보가 없거나, 해당 약물 또는 REAC 항목이 없거나, 목표 이상반응이 포함되지 않거나, 목표 TNF 억제제가 동반 또는 2차 의심 약물로만 기재된 경우에는 제외되었습니다.

멘델 무작위화를 위한 GWAS 데이터 소스입니다

본 연구의 멘델 무작위화 중 TNF-α 노출 데이터는 IEU OpenGWAS 데이터베이스(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)에서 얻었으며, GWAS ID prot-c-3722_49_2는 Suhre K 등의 연구에서 얻었습니다. 연구 대상 인구는 유럽계 혈통이었으며, SNP의 수는 501,428⁴⁴명이었습니다.

본 연구의 멘델 무작위화 중 sTNFR1 노출 데이터는 IEU OpenGWAS 데이터베이스(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)에서 얻었으며, GWAS ID prot-c-2654_19_1은 Suhre K 등의 연구에서 얻었습니다. 연구 대상 인구는 유럽계 혈통이었으며, SNP의 수는 501,428⁴⁴명이었습니다.

본 연구의 멘델 무작위화 내 sTNFR2 노출 데이터는 IEU OpenGWAS 데이터베이스(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)에서 얻었으며, GWAS ID prot-c-3152_57_1은 Suhre K 등의 연구에서 얻었습니다. 연구 대상 인구는 유럽계 혈통이었으며, SNP의 수는 501,428⁴⁴명이었습니다.

고관절 골절의 결과 데이터인 GWAS ID GCST90161240는 GWAS 카탈로그(https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240)에 보관되었으며, 11,516건의 고관절 골절 사례와 723,838명의 대조군⁴⁵를 포함한 대규모 GWAS의 메타분석에서 나온 데이터입니다. 질병 분류는 국제 질병 분류(ICD)와 일치합니다. ICD-10 코드 S72.0–S72.2 및 ICD-9 코드 820).

원래 GWAS 연구에서는 윤리적 승인과 사전 동의가 이루어졌습니다. 본 연구는 공개된 익명 FAERS 데이터와 공개된 GWAS 요약 통계를 사용했기 때문에 추가적인 윤리적 승인이 필요하지 않았습니다.

소프트웨어 환경 및 워크플로우 구현

모든 분석은 R 버전 4.3.2를 사용하여 수행되었습니다. FAERS 데이터 가져오기, 정리, 병합 및 집계 작업은 R 기반 데이터 관리 워크플로우를 사용하여 수행되었습니다. 데이터 테이블은 data.table::fread() 또는 readr::read_delim(와 같은 함수로 가져오고, CASEID와 PRIMARYID를 사용해 병합하며, dplyr 함수로 처리했습니다. 기술 통계와 2개의 × 2개의 컨틴전시 테이블이 맞춤형 R 스크립트를 사용해 생성되었습니다.

멘델 무작위화 분석은 TwoSampleMR 0.5.6 버전을 사용하여 수행되었습니다. 노출 기기는 P < 1 × 10⁻⁵ 의 유의성 임계값을 사용하여 추출되었고, TwoSampleMR 호환 입력 구조를 사용해 GWAS 요약 통계량에서 포맷화되었습니다. 기기 클러핑은 clump_data()를 사용하여 수행되었으며, clump_r² = 0.001, clump_kb = 10,000을 사용했습니다. 결과 데이터는 소스 포맷에 따라 extract_outcome_data() 또는 read_outcome_data()를 사용하여 추출 또는 서식화되었습니다. 노출 및 결과 데이터셋은 harmonise_data()를 사용하여 조화를 이루었습니다. mr()를 사용하여 MR-에거, 가중 중앙값, 역분산 가중 가중, 단순 모드, 가중 모드 등 인과 추정치를 생성하였습니다. 이질성은 mr_heterogeneity(), 수평 다면형성은 mr_pleiotropy_test()를 사용하여 평가하였다. 모든 데이터셋은 이 소프트웨어 환경에서 가져오기, 정리, 조화, 분석을 통해 일관되고 재현 가능한 분석 워크플로우를 보장했습니다.

약물 감시 분석

기술적 분석을 통해 고관절 골절 관련 부작용을 다섯 약물과 연관된 사례를 요약하였습니다. 신호 검출 분석은 보고오즈비(ROR), 비례보고 비율(PRR), 다항목 감마포아송 수축법(MGPS), 베이지안 신뢰 전파 신경망(BCPNN) 등 네 가지 불균형성 알고리즘을 사용하여 수행되었습니다. 네 가지 주요 알고리즘의 기준은 표 2⁴⁶에 나와 있습니다.

멘델 무작위화 분석

TNF-α, sTNFR1, sTNFR2의 요약 통계는 노출 데이터셋으로, 고관절 골절 요약 통계는 결과 데이터셋으로 추출되었습니다. 분석은 인구 계층화 편향을 줄이기 위해 가능한 유럽 조상 데이터셋에 한정되었다.

연관 불균형과 약한 기기로 인한 편향을 최소화하기 위해 다음 기준이 적용되었습니다: 전역 유전체 유의치 P < 1 × 10^⁻5, 연관 불균형 임계치 r² < 0.001, 10,000 kb의 ��집기 창, F-통계량 > 20. F-통계량은 각 보유 기기 변수에 대해 베타²/se² 로 계산하여 기기 강도를 평가하였습니다. F-통계량 ≤ 20인 SNP는 하위 분석에서 제외되었습니다.

SNP 선택 후, 노출 데이터셋과 결과 데이터셋을 조화시켜 효과 대립유전자를 정렬하였다. 조화 과정에서 효과 대립유전자와 기타 대립유전자가 노출 데이터셋과 결과 데이터셋 간에 정렬되었습니다. 부적합한 대립유전자를 가진 SNP는 제거되었고, 대립유전자 빈도가 모호한 회문 SNP는 가닥 방향을 확인할 수 없을 때 제외되었습니다. 조화 후, 보존된 SNP를 확인하여 베타 계수가 두 데이터셋에서 동일한 효과 대립유전자와 일치하는지 확인하였습니다. 응집 및 조화 후 남은 SNP 수는 각 노출마다 중간 재현성 체크포인트로 기록되었습니다.

MR-Egger, 가중 중앙값, 역분산 가중, 단순 모드, 가중 모드 등 다섯 가지 멘델 무작위화 방법을 적용하였습니다. 기기 변수의 잠재적 이질성은 Cochran의 Q 검정을 사용하여 평가되었으며, P < 0.05는 유의미한 이질성을 나타내는 것으로 간주되었습니다. 잠재적 수평 편이성은 MR-Egger 인터셉트를 사용해 평가되었으며, P < 0.05는 다면성(pleiotropy)을 나타내어 인과 추정치의 신뢰도가 낮았음을 시사했다⁴⁷. 이 분석들은 인과 효과 추정치와 함께 각 노출에 대한 이질성 및 다면성 통계를 산출했습니다.

재현성을 위한 중간 체크포인트

각 주요 처리 단계 후에는 워크플로우 재현성을 보장하기 위해 중간 체크포인트가 기록되었습니다. FAERS 워크플로우의 체크포인트에는 DEMO 기록 수, 중복 제거 후 고유 기록 수, 고관절 골절이 대상 부작용으로 포함된 보고서 수, 다섯 가지 TNF 억제제가 포함된 보고서 수, 그리고 TNF 억제제가 주요 의심 약물로 기록된 최종 자격 보고서 수가 포함되었습니다. 멘델 무작위화 워크플로우의 체크포인트에는 각 노출에서 추출된 SNP 수, 연관 불균형 집집 후 보유한 SNP 수, 결과 데이터셋에서 사용 가능한 SNP 수, 조화 후 보유된 SNP 수, 그리고 각 멘델 무작위화 분석에서 최종 사용된 기기 변수 수가 포함되었습니다.

통계 보고

연속 결과가 효과 추정치, 95% 신뢰구간(95% 신뢰구간), P 값과 함께 보고되었습니다. 별도 명시가 없는 한, 통계적 유의성은 양측 P < 0.05로 정의되었습니다. 약물 감시 분석을 위해 각 개별 TNF 억제제와 통합 TNF 억제제 그룹에 대해 기술적 수치와 불균형성 추정치가 보고되었습니다. 멘델 무작위화 분석에서는 인과 추정치, 표준오차, 95% 신뢰구간, P 값, 이질성 통계, 다면성 검사 결과, 그리고 각 노출에 대해 보유된 SNP 수가 보고되었습니다.

결과

기술적 분석 결과

상세한 데이터 정제 및 스크리닝 워크플로우는 그림 2에 요약되어 있습니다. DEMO 테이블에서 총 15,428,448개의 레코드가 처음 검색되었습니다. 중복 제거 후에도 13,447,292개의 고유 DEMO 레코드가 남아 있었습니다. 데이터 표준화, 중복 제거, 교차 표 연결 후, 각 FAERS 표에서 이용 가능한 기록 수는 DRUG 27,260,995, REAC 18,851,426, TER 12,573,760, RPSR 6,448,188, OUTC 7,645,965 기록이었습니다. 모든 선별 기록 중 7,852건의 보고가 고관절 골절을 부작용으로 확인했으며, 약물이 주요 용의자로 기재되어 있었습니다. 주요 의심 약물로 기록된 TNF 억제제로 분석을 제한한 후, 표 3에 나타난 대로 최종 ...

토론

본 연구에서는 실제 약물 감시 데이터에서 확인된 5개의 TNF 억제제를 멘델 무작위화 분석과 통합하여 TNF 경로 바이오마커가 고관절 골절 위험과 인과관계가 있는지 평가하였습니다. 결과는 TNF-α과 고관절 골절 위험 사이에 유의미한 직접적 인과관계가 확인되지 않았음을 일관되게 보여주었으며, sTNFR1과 sTNFR2에 대한 추가 분석에서도 일치하는 결과가 나왔다. 이러한 결과는 무작위 대조 시험이 불가능하거나 비현실적일 때 자발적 보고 안전성 데이터와 유전적 인과관계 추론을 결합하는 것의 가치를 지지합니다. 이러한 실증적 발견을 넘어, 본 연구는 자발적 약물 감시 데이터와 유전적 인과 추론을 통합하기 위한 재현 가능한 프로토콜 프레임워크를 제공합니다. 이 워크플로우에서는 FAERS를 실제 부작용 보고 패턴을 특성화하는 데 사용되며, 멘델 무작위화는 바이오마커나 경로가 임상 결과에 독립적인 인과관계를 가질지 평가하는 데 사용됩니다. 따라서 이 워크플로우는 특정 TNF ...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
일반 실험실 컴퓨터 워크스테이션	장비	일반 실험실 컴퓨터	해당 없음
FDA 이상반응 보고 시스템 데이터베이스	공공 약물감시 데이터베이스	미국 식품의약국(FDA)	https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html
FAERS 분기별 ASCII 파일	공공 약물 감시 데이터 파일	미국 식품의약국(FDA)	2014년 1분기부터 2023년 4분기까지; 데모, 드럭, 리액, 테르, RPSR, 아웃크 테이블
MedDRA 사전 버전 26.1	의학 용어 자원	MedDRA 유지보수 및 지원 서비스 조직	https://www.meddra.org/
IEU OpenGWAS 데이터베이스	공개 GWAS 데이터베이스	MRC 통합 역학 부서, 브리스톨 대학교	https://gwas.mrcieu.ac.uk/
TNF-&α; GWAS 요약 통계	노출 GWAS 데이터셋	IEU OpenGWAS 데이터베이스	GWAS ID: prot-c-3722_49_2
sTNFR1 GWAS 요약 통계	노출 GWAS 데이터셋	IEU OpenGWAS 데이터베이스	GWAS ID: prot-c-2654_19_1
sTNFR2 GWAS 요약 통계	노출 GWAS 데이터셋	IEU OpenGWAS 데이터베이스	GWAS ID: prot-c-3152_57_1
GWAS 카탈로그	공개 GWAS 데이터베이스	유럽 생물정보학 연구소	https://www.ebi.ac.uk/gwas/
고관절 골절 GWAS 요약 통계	결과 GWAS 데이터셋	GWAS 카탈로그	등록 ID: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240
R 버전 4.3.2	통계 컴퓨팅 환경	R 통계 컴퓨팅 재단	https://www.r-project.org/
data.table 패키지	R 패키지	R 패키지 저장소 / R 커뮤니티	https://cran.r-project.org/package=data.table
DPLYR 패키지	R 패키지	R 패키지 저장소 / R 커뮤니티	https://cran.r-project.org/package=dplyr
리더 패키지	R 패키지	R 패키지 저장소 / R 커뮤니티	https://cran.r-project.org/package=readr
STRINGR 패키지	R 패키지	R 패키지 저장소 / R 커뮤니티	https://cran.r-project.org/package=stringr
vroom 패키지	R 패키지	R 패키지 저장소 / R 커뮤니티	https://cran.r-project.org/package=vroom
TwoSampleMR 버전 0.5.6	멘델 무작위화를 위한 R 패키지	MRC 통합 역학 부서	https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/
FAERS 처리용 커스텀 R 스크립트	분석 스크립트	연구 저자들이 준비함	보조 파일 제공
멘델리안 무작위화를 위한 맞춤형 R 스크립트	분석 스크립트	연구 저자들이 준비함	보조 파일 제공