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연구 논문

고혈압과 흡연이 허혈성 뇌졸중 위험에 미치는 시너지 효과: 증산 및 곱셈 상호작용 분석을 포함한 사례-대조군 연구입니다

83 조회수

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DOI:

10.3791/70381

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2026년 6월 23일

 ,  ,  , 
1Hebei North University Graduate School, 2Department of Neurology, Hebei General Hospital, 3Hebei Provincial Key Laboratory of Cerebral Networks and Cognitive Disorders, Hebei General Hospital, 4Graduate School of North China University of Science and Technology, 5Graduate School of Hebei Medical University

이 논문에서

요약

후향적 연령 및 성별 일치 사례-대조 연구에서는 고혈압과 현재 흡연이 최초의 허혈성 뇌졸중과 독립적으로 연관되어 있으며, 함께 위험을 초가적으로 증가시키는 결과를 보였다.

초록

허혈성 뇌졸중은 전 세계적으로 사망과 장애의 주요 원인으로 남아 있습니다. 이 단일 기관 후향적 환자-대조군 연구는 흡연, 음주, 전통적인 심혈관 위험 요인이 최초의 허혈성 뇌졸중에 미치는 독립적이고 상호작용적인 영향을 평가하였습니다. 방사선학적으로 최초로 확인된 허혈성 뇌졸중 환자와 대조군은 2018년 1월부터 2025년 6월까지 연령(±3세)과 성별별로 1:2 비율로 매칭되었습니다. 흡연 상태, 팩 연수, 음주량, 고혈압, 당뇨병, 지질 변수를 평가하였다. 조건부 로지스틱 회귀를 적용하여 미리 지정된 공변량을 적용했으며, 상호작용은 곱셈 및 가법 척도 모두에서 평가되었습니다. 퍼스의 페널라이징은 희소 데이터를 다루는 데 사용되었고, 누락된 데이터를 처리하기 위해 연쇄 방정식에 의한 다중 보충이 사용되었다. 총 312건의 사례와 624명의 대조군이 포함되었습니다. 현재 흡연(오즈비 [OR] 2.34, 95% 신뢰구간 [CI] 1.82–3.01), 과도한 음주(주당 >100g; OR 1.89, 95% 신뢰구간 1.34–2.67), 고혈압(OR 3.21, 95% 신뢰구간 2.54–4.06), 당뇨병(OR 2.12, 95% 신뢰구간 1.56–2.88)은 허혈성 뇌졸중과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 고혈압과 현재 흡연은 곱셈 모두에서 유의미한 상호작용을 보였다(상호작용 OR 1.58, 95% 신뢰구간(CI 1.12–2.24); P = 0.009) 및 가법 척도(상호작용에 의한 상대적 초과 위험 2.87, 95% 신뢰구간(CI 1.21–4.53); 귀인 비율 0.32, 95% 신뢰구간 0.15–0.49; 시너지 지수 2.18, 95% 신뢰구간(CI 1.35–3.52)을 포함합니다. 모델 분별력은 양호했으며(곡선 아래 면적 0.82, 95% 신뢰구간(CI) 0.79–0.85). 이러한 발견은 고혈압과 흡연 노출이 함께 있는 개인을 위한 통합 예방 전략을 뒷받침합니다.

서론

허혈성 뇌졸중은 전 세계적으로 주요 보건 부담을 차지하며, 2020년 전 세계적으로 655만 명 이상의 사망과 1,220만 건의 발생 사례를 차지합니다. 급성 치료와 2차 예방의 발전에도 불구하고, 허혈성 뇌졸중 발생률은 인구 고령화와 조절 가능한 위험 인자의 증가로 인해 계속 증가하고 있습니다 2,3. 이러한 위험 요인들의 독립적이고 시너지 효과를 이해하는 것은 효과적인 1차 예방 전략을 개발하고 고위험군을 표적 개입을 위한 인구를 식별하는 데 매우 중요합니다. 특히 급성 허혈성 뇌졸중은 이질적인 질환이며, 위험 요인의 분포, 뇌졸중 중증도, 결과는 심색전성 뇌졸중, 공공경색, 동맥혈전성 경색, 그리고 비정상 병인경색 등 하위 유형에 따라 크게 다를 수 있습니다. 따라서 허혈성 뇌졸중 아형의 적절한 구분은 위험 인자 프로필을 조사하는 임상 연구에서 중요한 고려 사항입니다.

전통적인 심혈관 위험 요인, 특히 고혈압은 허혈성 뇌졸중 위험의 주요 원인으로 일관되게 확인되어 왔습니다 5,6. 고혈압은 모든 조절 가능한 위험 요인 중 가장 높은 인구 귀속 위험을 제공하며, 연구에 따르면 혈압(BP) 조절이 전체 뇌졸중의 절반 이상을 예방할 수 있다고 합니다6. 마찬가지로, 당뇨병(DM)과 지질이상증은 내피 기능 장애, 동맥경화, 혈전 전형성 상태와 관련된 독립적인 위험 인자로 밝혀졌습니다7. 이러한 대사 및 혈관 위험 요인과 뇌졸중의 관계는 대규모 전향적 연구와 메타분석을 통해 광범위하게 문서화되어 있습니다.

특히 흡연과 같은 생활습관 요인도 뇌졸중 위험의 또 다른 중요한 측면을 차지합니다. 현재 흡연은 허혈성 뇌졸중 위험을 거의 두 배로 증가시키며, 팩 나이와 뇌졸중 위험 사이에 명확한 용량-반응 관계가 있습니다 8,9. 젊은 남성의 뇌졸중 예방 연구는 경흡연자의 경우 1.46(<11개비/일)에서 중음연자의 5.66(≥40개비/일)까지 오즈비(OR)를 보여주었습니다8. INTERSTROKE 연구(세계 여러 지역 및 민족 집단에서 전통적 및 신흥 뇌졸중 위험 요인의 중요성 연구)는 32개국을 포함하며, 현재 흡연 10에 대한 전 세계 인구 귀인 위험이12.4%임을 보고하여, 다양한 인구 집단에서 뇌졸중 부담에 상당한 기여를 하고 있음을 강조했습니다. 흡연은 동맥경화증 촉진, 내피 기능 장애, 혈소판 응집 증가, 섬유소 수치 상승, 혈관 수축으로 인한 뇌혈류 감소 등 여러 경로를 통해 해로운 영향을 미칩니다.

알코올 섭취와 허혈성 뇌졸중 간의 관계는 더 복잡하며, 대부분의 인구에서 J자형 곡선을 보입니다11,12. 경도에서 중간 정도의 음주(하루 1–2잔)는여러 연구에서 허혈성 뇌졸중 위험 감소와 연관이 있으며, 이는 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 혈소판 기능, 염증에 긍정적인 효과를 보여줄 가능성이 있습니다. 그러나 과도한 음주(≥하루 3잔)는 고혈압, 심방세동(AF), 응고 이상, 직접 신경독성 등의 기전을 통해 뇌졸중 위험을 증가시킵니다14,15. 최근 Alcohol Intake and Health Study의 데이터는 적당한 음주조차도 하루 두 잔의 표준 음료(상대 위험 1.08, 95% 신뢰구간 1.01–1.15)16에서도 허혈성 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있음을 시사하며, 이는 보호 효과에 대한 기존 가정에 도전합니다.

이러한 위험 요인들의 독립적인 효과는 잘 문서화되었지만, 상호작용적이거나 시너지 효과는 특정 연구 맥락에서 아직 덜 포괄적으로 특성화되어 있습니다. 상호작용에 의한 상대적 초과 위험(RERI)과 같은 지표로 정량화된 가산 척도에서의 상호작용은 공중보건 관점에서 특히 중요한데, 이는 여러 위험 요인을 동시에 겨냥한 개입이 개별 개입의 이익 합을 초과할 수 있는지 여부를 알려주기 때문입니다17,18. 이전 연구들, 예를 들어 UK 바이오뱅크, 다민족 동맥경화증 연구, 도시 환경에서의 건강한 삶 연구와 같은 대규모 전향적 코호트는 흡연과 고혈압의 상호작용과 심혈관 질환평가 지표 9, 19, 20을 조사했습니다. 그러나 많은 초기 사례-대조군 연구는 표본 크기가 적고, 경우에 따라 노출 정의가 덜 표준화되거나 공식적인 가법적 상호작용 평가가 부재된 점으로 제한되었습니다21,22. 이 주제에 대한 상당한 대규모 코호트 증거가 존재한다는 점은 인정하며, 본 연구는 그 결과를 대체하기보다는 보완하는 것을 목표로 합니다.

이전 사례-통제 조사에서 여러 방법론적 도전 과제가 지적되었습니다. 초기 사례-대조군 연구에서는 때때로 일관성 없는 노출 정의를 사용해 직접적인 비교 가능성을 방해했을 수 있습니다. 흡연 상태 정의는 단순한 이진 분류부터 지속 시간과 강도를 포함하는 더 미묘한 분류까지 다양했습니다. 알코올 소비 수량화는 일부 이전 연구에서 표준화가 부족했으며, 중간 정도와 과도한 음주에 대한 다양한 정의가 존재했습니다. 일부 사례-대조군 연구는 표본 크기가 부족해 변수당 사건(EPV) 비율이 권장 임계값인 10–1523 이하로 발생했고, 이는 불안정한 계수 추정치와 편향된 표준오차로 이어졌습니다. 특정 노출 조합에서 데이터가 드물면 로지스틱 회귀에서 분리되어 비현실적으로 큰 오즈비(OR)를 초래할 수 있습니다24. 더불어, 누락된 데이터는 완전 사례 분석을 통해 최적이 아닌 경우가 많아 선택 편향을 초래하고 통계적 검정력을 저하시켰습니다.

이러한 한계를 해결하기 위해 단일 기관 후향적 환자-대조군 연구가 실시되었습니다. 주요 가설은 흡연과 음주가 전통적인 위험 요인, 특히 고혈압과 곱셈 및 가산 척도에서 시너지 상호작용을 보일 것이라는 것이었으며, 이는 결합 노출이 개별 효과의 합을 초과하는 위험을 준다는 것이었습니다. 목표는 이러한 독립적이고 상호작용적인 효과를 정량화하여 위험 계층화 및 예방 전략에 정보를 제공하는 것이었으며, 특히 집중적인 다요인 개입의 혜택을 받을 수 있는 고위험 하위 그룹을 식별하는 데 중점을 두었습니다.

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프로토콜

이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 허베이종합병원 연구 윤리 위원회(IRB 승인 번호: LW-104)의 승인을 받았습니다. 연구의 회고적 성격과 익명화된 환자 정보 사용으로 인해, 허베이종합병원 윤리위원회는 사전 동의 요건을 면제했다. 이 프로토콜에서 사용되는 연구 도구들은 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 연구 설계

이 조사는 허베이종합병원에서 단일 기관 후향적 환자-대조군 연구를 구성했다. 사례는 최초의 허혈성 뇌졸중 환자로 구성되었으며, 대조군은 동시 건강검진 참석자 또는 동일 기관의 비뇌혈관 외래 환자에서 모집되었습니다. 개별 매칭은 연령(±3세)과 성별별로 수행되었으며, 환자 대 대조군 비율은 1:2였습니다. 개별 매칭이 불가능할 때는 빈도 매칭이 보조 전략으로 사용되었으며, 매칭 인자는 이후 통계 모델에 반영되었습니다.

데이터 소스에는 전자 건강 기록, 신경영상을 위한 사진 보관 및 통신 시스템, 실험실 정보 관리 시스템, 건강 검진 데이터베이스 등이 포함되었습니다. 통계적 추론을 위한 충분한 표본 크기와 변수별 충분한 사건(EPV)을 보장하기 위해, 데이터 수집 기간은 2018년 1월 1일부터 2025년 6월 30일까지로 정의되었습니다. 이 시간 프레임은 최소 300건의 사례와 600건의 대조군을 산출하도록 보정되었으며, 1차 분석 모델의 사전 정해진 통계적 검정량 요구사항과 EPV 임계값을 충족했습니다.

2. 연구 참가자

사례는 최초 허혈성 뇌졸중을 경험한 개인으로, 혈관 병인의 급성 국소 신경학적 결손과 일치하는 임상 증상, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)을 통한 확산적 신경영상 증거와 확산 가중 영상(DWI)에서 급성 뇌경색을 입증하고, 의료 기록 검토 및 환자 또는 대리 면담에 근거한 허혈성 뇌졸중 이력이 없는 것으로 정의되었습니다. 허혈성 뇌졸중 아형은 심사위원들이 심사위원들에 의해 Org 10172 급성 뇌졸중 치료 시험(TOAST) 기준에 따라 분류되었습니다.

제외 기준에는 영상 검사에서 경색이 없는 출혈성 뇌졸중(뇌내출혈 또는 지주막하 출혈) 또는 일과성 뇌막 발작(TIA), 뇌정맥동혈전증, 그리고 주요 노출 또는 공변량 측정에서 신뢰성 있게 추정할 수 없는 광범위한 누락 데이터(> 주요 노출 또는 공변량 측정에서 30% 누락)가 포함되었습니다.

두 명의 보드 인증 신경과 의사가 각 사례를 독립적으로 심사했으며, 불일치는 세 번째 선임 신경과 의사와의 협의를 통해 해결되었습니다. 이 표준화된 심사 과정은 진단의 일관성을 보장하고 오분류 편향을 최소화했습니다. 사례의 지수 날짜는 뇌졸중 증상 발병일로 정의되었으며, 정확한 발병 시기가 불가능할 경우 뇌졸중 증상을 동반한 초기 내과적 발현일로 정의되었습니다.

대조군은 같은 연구 기간 동안 병원 건강검진 센터에 참석하거나 비뇌혈관 외래 진료소에 진료한 환자들을 대상으로 표본을 채취하였습니다. 자격 기준은 뇌졸중이나 TIA를 포함한 뇌혈관 질환 병력이 없어야 하며, 이는 의료 기록에 문서화되고 구조화된 면담으로 확인되어야 했습니다. 대조군은 연령(±3세)과 성별별로 1:2 비율로 개별 매칭되었습니다. 개별 매칭이 불가능할 경우, 빈도 매칭을 통해 그룹 간 전체 연령과 성별 분포를 비교 가능하게 했습니다. 이러한 경우, 잔여 교란을 제어하기 위해 조건부 또는 무조건 로지스틱 회귀 모델에서 매칭 인자를 공변량으로 명시적으로 포함시켰습니다.

이전 연구들은 로지스틱 회귀를 활용한 역학 연구에서 표본 크기 부족과 EPV 부족이라는 만연한 문제를 문서화했습니다25. 이러한 한계를 해결하기 위해 최소 EPV 10을 권장하는 Peduzzi 경험 법칙이 적용되었고, 상호작용 항을 포함하는 모델의 경우 EPV ≥ 15를 권장하는 최신 지침이 제시되었습니다. 주요 분석 모델은 사전에 약 12개의 매개변수를 포함하도록 명시되었으며, 여기에는 흡연 상태와 음주 섭취와 같은 범주별 노출 변수, 스플라인이 포함된 연령, 체질량지수(BMI), 스플라인이 포함된 수축기 혈압(SBP), 당뇨병, 지질이상증, 약물 사용, 신장 기능, 호모시스테인 등이 포함되며, 고혈압과 현재 흡연 간의 주요 상호작용 항도 포함되었습니다.

무리 연도 범주와 흡연 상태 범주는 공선성을 피하기 위해 1차 모델에 동시에 포함되지 않았다; 대신 별도의 모델에서 검토되었다. 고혈압 진단과 SBP 스플라인을 동시에 포함하는 것은 이진 고혈압 변수가 치료 상태를 나타내는 반면, SBP 스플라인은 측정된 혈압과 뇌졸중 위험 간의 연속적이고 잠재적으로 비선형적인 관계를 모델링하기 때문에 정당화되었습니다. 분산 인플레이션 계수(VIF) 평가는 허용 가능한 공선성(VIF < 3.5)을 확인했습니다. 보수적 기준인 EPV를 15≥ 적용하여 최소 요구 사례 수인 180명이 계산되었습니다.

목표 표본 크기는 ≥300명으로 설정되었으며, ≥600명의 대조군이 포함되었습니다. 이 표본 크기는 주요 효과와 주요 상호작용을 감지할 수 있는 충분한 통계적 검정력을 제공했습니다. Hsieh 방법26을 사용해 사례-대조군 설계에 대조군 흡연 노출에 대해 공식 검정력 계산을 수행했으며, 현재 흡연 대조군 노출 유병률이 30%, 예상 오즈비(OR)가 1.6, 양측 비율 α = 0.05, 1:2 매칭 비율, 목표 검정력이 90%를 가정하였다.

3. 변수와 측정값

주요 결과는 최초의 허혈성 뇌졸중 발생(예/아니오)이었습니다. 사례 확인은 임상 증상과 확인 신경영상에 기반한 이중 신경과 의사의 심사가 필요했습니다. 뇌졸중 타이밍은 증상 발현일이나, 구할 수 없는 경우 급성 신경학적 결손을 기록한 첫 번째 의료 평가일로 정의되었습니다.

노출 변수로는 흡연과 음주가 포함되었습니다. 흡연 행위는 '한 번도 흡연하지 않는 사람', '전 흡연자', 또는 현재 흡연자로 분류되었습니다. 절대 흡연하지 않는다는 것은 평생 100개 미만의 담배 소비, 기준일 또는 기준일 최소 6개월 전의 금연, 그리고 현재 흡연을 기준일 또는 기준일 6개월 이내에 활성 흡연으로 정의했습니다. 흡연 강도는 (하루 평균 담배 ÷ 20개비) × 연도로 계산된 한 갑 연도로 수치되었습니다. 서수 범주(<10, 10–20, >20 팩년)가 선량-반응 분석에 사용되었습니다.

알코올 섭취량은 맥주(5%), 와인(12%), 증류주(40%)의 표준 에탄올 함량 가정을 바탕으로 순수 에탄올 1g/wk로 표준화되었습니다. 표준 음료 한 잔은 약 10g의 에탄올로 정의되었습니다. 섭취량은 무(0 g/wk), 경량에서 중간 정도(1–100 g/wk), 그리고 중량(> 100 g/wk)으로 분류되었습니다.

모든 노출 데이터는 의료 기록 추상화를 보완한 구조화된 인터뷰를 통해 수집되었습니다. 사례의 경우, 노출은 뇌졸중 발병 전 1년간의 습관적 패턴을 반영했으며; 대조군의 경우, 노출은 건강 검진이나 진료 방문 전 기간에 해당했습니다. 필요 시 환자 또는 대리인과의 전화 추적 인터뷰가 실시되었습니다.

그림 1 은 노출, 교란 요인, 결과 간의 가설적 관계를 보여주는 방향성 비순환 그래프를 제시하며, 이는 공변량 선택에 영향을 미쳤습니다. 사전에 지정된 공동 변량 세트에는 나이, 성별, BMI, SBP, 당뇨병, 지질이상, 약물 사용, 지질 프로필(LDL-C, HDL-C), 신장 기능(eGFR), 호모시스테인, 심방세동, 가족력이 포함되었습니다. 변수는 일관되게 코딩되었는데, 1은 존재 또는 상승, 0은 부재 또는 정상 수치를 나타냈습니다. 표 1은 변수에 대한 상세한 정의와 측정 명세를 제공합니다.

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그림 1: 방향성 비순환 그래프(DAG). 이 도표는 흡연, 음주, 전통적인 심혈관 위험 인자, 측정된 교란 요인, 허혈성 뇌졸중 간의 사전 명시된 관계를 보여줍니다. 방향성 화살표는 다기티 알고리즘으로 최소 충분한 조정 집합을 식별하기 위해 가정된 해석 구조를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

가변정의 및 측정인코딩주석
허혈성 뇌졸중처음으로 영상 검사로 확인되었습니다1/0주요 결과
흡연 현황한 번도 없고/과거/현재0/1/2또한 최다 기록적인 팩 연도
팩 연도(담배/하루 ÷ 20) ×년연속RCS 모델링
알코올 (일주일)순수 에탄올 그라마그램/주당연속카테고리: 0, 1-100, >100
수축기 혈압음연속RCS 모델링
고혈압혈압 ≥140/90 또는 약물 복용1/0이진
당뇨병진단 또는 약물1/0이진
지질이상증진단 또는 약물1/0이진
LDL-Cmmol/L연속더 높게=더 나쁨
HDL-Cmmol/L연속더 낮게=더 나쁨
eGFRCKD-EPI, mL/분/1.73m²연속더 낮게=더 나쁨
호모시스테인μmol/L연속더 높게=더 나쁨
스타틴 사용약물 복용 병력1/0이진
항고혈압 사용약물 복용 병력1/0이진
HTN × 흡연제품 용어--주요 상호작용
혈압, 혈압; 만성 신장 질환 역학 협력체인 CKD-EPI; HDL-C, 고밀도 지단백 콜레스테롤; HTN, 고혈압; LDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤; RCS, 제한 입방 스플라인(restricted cubic splines)
(교복 1=출석/높음, 0=부재/낮음)

표 1: 변수 인코딩 사전(균일한 1=현재/높음, 0=부재/낮음). 이 표는 모든 이진, 범주, 연속 변수에 사용되는 코딩 프레임워크를 정의하고, 데이터 추상화 과정에서 적용되는 조화된 측정 규칙을 문서화합니다.

4. 데이터 소스, 정리 및 누락된 데이터 처리

전사 오류를 최소화하기 위해 두 명의 독립 연구자가 모든 사례와 무작위 10% 대조군 표본에 대해 병렬 데이터 추상화를 수행했으며, 불일치는 제3자 판정을 통해 해결하였습니다. 데이터 품질 보증에는 비현실적인 값에 대한 범위 검사, 논리적 일관성 검사, 중복 기록 해석이 포함되었습니다. 평가자 간 신뢰도는 연속 변수에 대해 클래스 내 상관계수를, 범주 변수에 대해서는 Cohen의 카파 통계량을 사용하여 평가했으며, 모든 값이 0.85를 초과하였습니다.

누락된 데이터는 연쇄방정식에 의한 다중 보정(MICE)을 사용하여 해결되었습니다. 연속 변수에는 예측 평균 매칭, 이진 변수에는 로지스틱 회귀, 범주 변수에는 다항 또는 서수 로지스틱 회귀가 적절히 사용되었습니다. 추정 정밀도를 높이기 위해 20개의 추정 데이터셋이 생성되었습니다. 인보 모델에는 모든 분석 변수, 누락 관련 보조 변수, 그리고 결과가 포함되었습니다. 상호작용 항을 포함한 유도 변수들은 일관성을 유지하기 위해 수동적으로 귀속되었습니다.

5. 통계 분석

모델 적합도와 예측 성과는 여러 지표를 사용하여 평가되었습니다. 다중공선성은 분산 인플레이션 인플레이션(VIF)을 사용하여 평가되었으며, VIF >10은 가변 감소 또는 능선 페널티를 통해 해결해야 하는 문제적 다중공선성을 나타냅니다. 구별은 곡선 아래 면적(AUC)을 사용하여 정량화되었습니다. 이 연구는 매칭 사례-대조군 연구였기 때문에 절대 위험을 직접 추정할 수 없었으며, AUC는 연령, 성별, 모든 사전 지정된 공변량을 포함한 무조건 로지스틱 회귀 모델에서 도출되었으며, 이는 인구 수준 보정 주장이 아닌 차별적 능력의 2차 평가였습니다. 보고된 브라이어 점수는 분석 표본 내 예측 확률과 관찰된 환자-대조군 상태 간의 평균제곱 차이를 반영하며, 1:2 환자 대 대조군 비율이 실제 질병 유병률을 반영하지 않으므로 보정된 인구 수준 지표가 아닌 상대적 모델 성과 지표로 제시됩니다. 의사결정 곡선 분석은 2차 평가로 수행되었으며; 수치 지표와 임계값 범위가 본문에 보고되어 있습니다.

가산적 상호작용 측정(RERI, AP, S)과 관련해, 이러한 지표들은 위험 또는 상대적 위험(RR)으로 공식적으로 정의된다는 점이 인정됩니다. 현재의 매칭 사례-대조군 설계에서는 조건부 로지스틱 회귀에서 추정된 오즈비(OR)가 희귀질환 가정 하에서 RR에 대한 근사값으로 사용됩니다. 출처 인구 데이터(3,847명의 잠재적 뇌혈관 환자와 18,456명의 적격 대조군을 포함한 광범위한 임상 집단에서 선별됨)를 기준으로, 이 기관 환경에서 조잡 뇌졸중 유병률은 약 17%–18%였습니다. 이는 희귀질환 가정의 기존 기준을 초과하지만, 최근 방법론 연구는 OR에서 도출된 가법적 상호작용 측정이 질병 유병률이 중간 정도일 때도 RR을 기반으로 한 지표와 정보 제공 및 방향성 일치를 유지함을 보여주었으나, RERI의 규모는 다소 과대평가될 수 있다17.18. 매칭 분석에서 나온 조건부 OR을 사용하여 RERI, AP, S를 계산했으며, 부트스트랩 신뢰구간(1,000회 반복)을 사용하여 유효한 추론을 제공하였습니다. 이 결과들은 정확한 집단 수준 위험 귀속보다는 가산 상호작용 강도의 근사적 측정으로 해석되어야 합니다.

6개의 빈도 일치 사례(전체 1.9%)는 조건부 로지스틱 회귀 모델에 연령과 성별을 공변량으로 포함하여 처리되었습니다. 이 6건의 사례와 그에 따른 대조군을 제외한 민감도 분석은 거의 동일한 결과를 얻었으며(데이터는 제시되지 않음), 개별 매칭에서 이 작은 차이가 결론에 영향을 미치지 않았음을 확인시켜 주었습니다.

영향력 있는 관측값과 이상치는 델타-베타 통계와 쿡 거리를 사용하여 확인되었고, 극단값은 제외한 민감도 분석을 통해 결과를 평가하였다. 다음과 같은 사전 지정 민감도 분석이 수행되었습니다: 현재 흡연자(예수/과거 혼합 흡연자)만을 이진 노출로 재분석; 데이터가 허용하는 경우 TOAST 기준으로 분류된 허혈성 뇌졸중 아형과의 연관성 평가; 연속 공변량에 대해 제한 입방 스플라인(RCS) 매듭의 수와 위치를 다르게 사용한 모델 비교; 모든 모델 변수에 대한 완전한 데이터를 가진 개인에게 제한된 완전 사례 분석; 극단적인 공변량 값(1차 및 99번째 백분위수 이후)을 가진 관측값의 순차적 제거; 성별 및 연령별 계층화(<60세와 ≥60세), 뇌졸중 환자 ≤55세에 대한 별도 분석 포함); 그리고 매칭 후에도 잔여 공변량 불균형이 지속될 경우(표준화된 평균 차이≥0.10), 주요 노출에 대한 성향 점수를 보조 분석으로 사용하여 치료 가중 역확률(IPTW)을 적용했습니다.

이 사례-대조군 설계에서 성향 점수 추정과 관련해, 경향 모델은 사례-대조군 상태를 예측하는 것이 아니라 노출 전 공변량에 조건을 부여하여 현재 흡연(노출) 확률을 예측하도록 적합되었습니다; 따라서 1:2 표본 비율은 성향 점수의 타당성에 영향을 미치지 않습니다. 모든 분석은 R 버전 4.3.x 또는 그 이후(R 통계 컴퓨팅 재단, 오스트리아 빈)를 사용하여 수행되었습니다. 주요 패키지로는 생존(조건부 로지스틱 회귀), 로지스트프(퍼스의 벌점 로지스틱 회귀), RMS(RCS 및 모델 진단), epiR(가법적 상호작용 측정), 마우스(다중 보정), 부트(부트스트랩 신뢰구간), ggplot2(데이터 시각화)가 포함되었습니다.

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결과

표본 유도 및 매칭 성공
그림 2 는 역학 관찰 연구 보고 강화 지침에 따른 참가자 흐름도입니다. 2018년 1월부터 2025년 6월까지 의심되는 뇌혈관 사건이 의심된 초기 환자 3,847명 중 출혈성 뇌졸중 892명, 경색 없는 TIA 456명, 뇌정맥혈전증 127명, 재발성 뇌졸중 1,238명, 데이터 부족 822명을 제외하였습니다. 이로 인해 모든 포함 기준을 충족하는 최초의 허혈성 뇌졸중 사례가 312건 발견되었습니다.

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그림 2: 스트로브 흐름도. 이 흐름도는 사례 확인, 대조군 선정, 적격성 평가, 제외, 매칭,...

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토론

이 사례-대조군 연구는 EPV = 26.0, 사전 등록, 퍼스 페널제이션, 다중 보충, 이중 척도 상호작용 평가를 사용하여 여러 결과를 도출했습니다. 첫째, 현재 흡연, 과도한 음주, 고혈압, 당뇨병 등 조절 가능한 위험 요인과 최초의 허혈성 뇌졸중 간의 독립적인 연관성이 확인되었으며, 효과 크기는 국제 문헌과 일치하였습니다. 둘째, 고혈압과 현재 흡연 사이에 곱셈 및 가법 척도 모두에서 유의미한 시너지 상호작용이 확인되었으며, 근사적인 가법 상호작용 지표(RERI = 2.87, AP = 0.32, S = 2.18)는 고혈압 흡연자의 뇌졸중 위험의 상당 부분이 독립적인 효과보다는 상호작용에서 비롯될 수 있음을 시사합니다. 대규모 코호트 연구에서 이전에 심혈관 종단점19,20에서 흡연-고혈압 상호작용이 입증되었으며, 본 결과는 공식적인 가법 상호작용 정량을 사용하여 ...

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공개 사항

저자들은 상충하는 이해관계가 없다고 선언한다. 연구 설계, 데이터 수집, 분석, 해석 또는 원고 준비에 재정적 또는 비금전적 이해 상충이 영향을 미치지 않았습니다.

감사의 글

저자들은 연구 참가자들의 기여에 감사를 표합니다. 허베이종합병원의 의료진과 연구 조교들은 데이터 수집과 환자 진료에 기여한 공로를 인정받고 있습니다. 이 연구는 건강 및 웰빙 혁신 특별 프로젝트(프로젝트 번호: 242W7703Z)와 지역 기술 개발 유도 중앙기금 프로젝트(자유 탐색 기초 연구)(프로젝트 번호: 236Z7745G)의 지원을 받았습니다.

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재료

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이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Computed tomography (CT) imaging systemHebei General Hospital Department of RadiologyN/A의심되는 뇌혈관 질환에 대한 일상적인 신경영상 평가의 일부로 사용되는 임상 CT 플랫폼.
Electronic health record (EHR) systemHebei General HospitalN/A익명화된 참가자의 인구통계학적 정보, 진단, 병력, 약물 사용, 임상 접촉 데이터를 조회하는 데 사용되는 기관 임상 기록 시스템.
Health examination databaseHebei General HospitalN/A대조군 식별 및 매칭을 위한 한 소스로 사용되는 기관 건강 검진 데이터베이스.
Laboratory information management system (LIMS)Hebei General HospitalN/ALDL-C, HDL-C, eGFR, 호모시스테인 및 기타 실험실 변수를 추출하는 데 사용되는 기관 실험실 데이터베이스.
Magnetic resonance imaging (MRI) system with diffusion-weighted imaging (DWI)Hebei General Hospital Department of RadiologyN/A가능한 경우 급성 뇌경색을 확인하는 데 사용되는 임상 MRI/DWI 플랫폼.
Medical record abstraction formStudy-developed form, Hebei General HospitalN/A독립적인 연구자들이 노출, 공변량, 약물 및 결과 데이터를 추출하는 데 사용되는 표준화된 추상 시트.
Microsoft ExcelMicrosoft CorporationMicrosoft 365/Excel-compatible workbook표 형식 소스 데이터를 구성하고 보조 데이터 통합 문서를 준비하는 데 사용됨.
Picture archiving and communication system (PACS)Hebei General HospitalN/A허혈성 뇌졸중 확인 및 조정을 위해 CT 및 MRI/DWI 연구를 검토하는 데 사용되는 기관 신경영상 아카이브.
R package: bootCRAN/R package authorsboot부트스트랩 신뢰 구간을 계산하는 데 사용됨.
R package: dagittyCRAN/dagitty projectdagitty방향성 무환형 그래프 지정 및 조정 세트 검증에 사용됨.
R package: epiRCRAN/R package authorsepiR추가 상호작용 측도를 추정하는 데 사용되며, 여기에는 RERI, AP 및 시너지 지수가 포함됨.
R package: ggplot2CRAN/R package authorsggplot2통계 그림 및 시각화를 생성하는 데 사용됨.
R package: logistfCRAN/R package authorslogistf희소 데이터 편향을 해결하기 위해 Firth의 처벌된 로지스틱 회귀에 사용됨.
R package: miceCRAN/R package authorsmice연쇄 방정식에 의한 다중 대입에 사용됨.
R package: rmsCRAN/R package authorsrms제한된 세기 스플라인 및 모델 진단에 사용됨.
R package: survivalCRAN/R package authorssurvival일치된 사례-대조군 분석에서 조건부 로지스틱 회귀에 사용됨.
R statistical softwareR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.x 또는 그 이후 버전회귀 모델링, 대입, 상호작용 분석, 부트스트래핑, 진단 및 시각화를 위한 주요 통계 환경.
STROBE reporting checklistSTROBE InitiativeN/A관찰 연구 흐름 및 원고 보고를 구조화하는 데 사용되는 보고 프레임워크.
Structured interview formStudy-developed form, Hebei General HospitalN/A흡연 상태, 팩-연, 알코올 섭취 및 관련 과거 노출 정보를 수집하거나 확인하는 데 사용되는 표준화된 양식.
TOAST ischemic stroke subtype classificationTrial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment classification systemN/A신경과 의사가 허혈성 뇌졸중 아형을 분류하는 데 사용하는 임상 분류 시스템.
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