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리뷰 논문

포유류 안구 렌즈에 초점을 맞춘 주제: 발달, 해부학, 생리학, 투명성, 생체역학, 그리고 연령 관련 도전 과제

155 조회수

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DOI:

10.3791/70442

⸱

2026년 5월 29일

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

이 논문에서

요약

안구 수정체가 망막에 빛을 집중시키는 기능은 조직의 투명도, 생체역학, 굴절률에 따라 달라집니다. 이 리뷰는 수정체의 3차원 구조를 강조하고 조직 항상성을 유지하는 복잡한 메커니즘을 논의합니다.

초록

수정체는 눈의 앞방에 위치한 투명한 타원체 기관으로, 빛을 망막에 집중시킵니다. 상피세포와 섬유세포로 구성된 이 3차원 조직은 명확한 빛 경로를 보장하기 위해 매우 조직적이며, 높은 굴절률과 투명도를 확립하고 유지하기 위해 다양한 전략을 사용합니다. 인간의 경우 수정체는 다양한 거리의 빛을 집중시키기 위해 형태가 변하는 과정을 '수용'이라고 하며, 이러한 탄성 및 생체역학적 특성은 조직, 세포, 분자 메커니즘에 의존합니다. 백내장은 평소 투명한 수정체의 불투명성을 의미하며, 여전히 전 세계에서 실명의 주요 원인으로 남아 있습니다. 노안은 나이에 따른 수정체 경직성 변화로 인해 조절 기능 저하와 독서용 안경 필요성과 연관되어 있습니다. 이 리뷰에서는 포유류의 수정체 발달과 평생 성장, 결정체 및 세포골격 단백질, 세포 간 소통과 미세순환, 수정체 생체역학, 그리고 이 독특한 조직을 연구하기 위한 도전과 새로운 방법을 탐구할 것입니다.

서론

안구 수정체는 처음 보기에는 상피세포와 섬유세포라는 두 가지 세포 유형으로 구성된 비교적 단순한 조직입니다. 수정체의 전체 질량은 섬유 세포로 이루어져 있으며, 전반구1을 덮는 단층 상피세포가 있습니다(그림 1A). 전체 조직은 주로 콜라겐 IV와 라미닌으로 구성된 얇은 기저막인 수정체 캡슐에 감싸져 있으며, 이는 이전 리뷰2에서 설명한 바 있습니다. 혈액 공급과 신경이 없기 때문에, 수정체는 눈의 전방에 탄성 대위 섬유(즉, 조눌)에 의해 고정되어 수정체 캡슐과 섬모체를 연결합니다. 전방 또는 중앙 수정체 상피 세포는 직방체형이며 3,4,5 자갈로 배열되어 있습니다(그림 1A, 연한 파란색 세포, 상단). 이 세포들은 조용하며 증식하지않습니다. 렌즈 적도 바로 앞쪽에서 상피세포는 발아대에서 분열하며(그림 1A, 주황색 세포, 오른쪽 상단), 이 적도 세포들은 적도 쪽으로 이동하여 6각형 세포 모양 7,8,9,10의 자오선 행으로 매우 질서가 높게 배열됩니다 (그림 1A), 녹색 셀, 오른쪽 상단). 자경선 세포는 끝 끝을 수정체 지점(modiulus)에 고정시키고 신장하며 새로운 2차 섬유세포로 분화하기 시작합니다(그림 1A, 왼쪽 아래). 2차 섬유의 끝부분은 상피세포의 끝과 상피 세포의 끝부분과 상호작용하여 전쪽 극으로 이동하여 특이한 꼭대기-끝 접합부3을 형성합니다(그림 1A, 빨간 선). 새로 형성된 섬유의 후면 기저 끝은 수정체 캡슐을 따라 이동하며 후면 극 쪽으로 뻗어 나갑니다(그림 1A, 왼쪽 아래). 길게 뻗은 섬유 세포의 끝이 전극 또는 후극에 도달하면, 세포는 전방 상피세포나 후피낭에서 분리되어 조직의 반대편에서 뻗어나온 세포의 끝과 만나 봉합선11, 12, 13을 형성합니다(그림 1A, 왼쪽 상단). 렌즈 섬유 셀은 단면이 길쭉한 육각형 형태로, 2개의 긴 /넓은 변, 4개의 짧은 면, 6개의 삼중 세포 접합부를 가지고 있습니다(그림 1A, 오른쪽 아래 14). 인접한 섬유 세포 간의 세포 간 공간이 최소화되어 빛 산란이 감소합니다14. 말초 주변에 피질 섬유 세포를 지속적으로 추가하여 이전 세대의 섬유 위에 겹치는 것은 수정체의 평생 성장을 촉진합니다14,15. 수정체의 중심부는 핵(nucleus)이라고 하며, 이 영역은 말초나 피질에 비해 강성이 증가하는 것으로 이전 리뷰16에서 설명되었습니다.

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그림 1: 수정체 해부학과 구조. (A) 수정체는 전반구를 덮는 연한 파란색, 주황색, 연한 녹색 상피세포 단층과 흰색과 분홍색 수정체 섬유의 대량으로 구성되어 있습니다. 얇은 콜라겐 막인 수정체 캡슐(탄)이 조직을 감싸고 있습니다. 수정체는 안구 전방에 안구 전방에 안경 섬유(조눌)가 삽입되어 있습니다. 앞쪽/중앙 상피 세포(연한 파란색, 상단)는 직방면체형이며 단면은 자갈돌 모양입니다. 적도 상피 세포(주황색)는 발아대에 있는 무작위 세포(주황색)에서 조직된 오두막 세포(녹색)로 변형됩니다. 정경선 세포는 수정체 말초에서 새로운 피질 2차 섬유 세포층(흰색)으로 길어집니다. 새로 형성된 2차 섬유의 끝부분은 지렛대/모디오룰스(페리윙클 박스, 왼쪽 아래)에 고정되어 있습니다. 길게 뻗은 2차 섬유의 끝부분은 수정체 상피세포의 끝부분을 따라 앞극 쪽으로 이동하며, 특이한 첨단-끝 접합부(빨간 선)를 형성합니다. 길게 늘어진 섬유의 기저 끝은 후방 캡슐을 따라 후방 극 쪽으로 이동합니다. 2차 섬유가 완전히 길어지면 끝이 전상피 또는 후방 캡슐에서 떨어져 나가 수정체 봉합선을 형성합니다(짙은 파란색 선과 왼쪽 위 이미지). 렌즈 섬유 세포는 단면이 길쭉한 육각형(오른쪽 아래)이며, 2개의 긴 넓은 면, 4개의 짧은 면, 6개의 삼세포 접합부를 가지고 있습니다. 섬유세포 성숙 과정에서는 모든 세포 소기관이 제거되어 소기관 없는 영역(짙은 녹색 양면 화살표)을 형성하여 빛의 산란을 최소화합니다. 가장 오래된 수정체 섬유 세포는 조직 중심에 압축되어 수정체 핵(분홍색)을 형성합니다. 만화는 축척에 맞춰 그려지지 않습니다. (B) 렌즈 내 다양한 깊이에 있는 섬유 세포의 주사 전자현미경 이미지는 분화 및 성숙 과정에서 세포 형태 변화를 보여줍니다. 단일 셀은 강조를 위해 초록색으로 강조되어 있습니다. 피질 말초 섬유는 긴 변을 따라 구와 소켓 교차 모양의 교차점과 짧은 변을 따라 작은 돌출부를 가지고 있습니다. 섬유 세포 성숙 과정에는 작은 돌기와 큰 돌기가 장식된 큰 패들(패들)이 성숙한 세포의 짧은 면을 장식합니다. 핵주위 섬유는 전체 막을 따라 혀와 홈 모양의 교차 모양과 짧은 면을 따라 큰 돌출부를 가지고 있습니다. 핵섬유는 짧은 변을 따라 큰 돌출부와 구상막 형태를 가지고 있습니다. 스케일 바, 5 μm. 16,328에서 수정됨. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

렌즈의 복잡성은 고도로 질서 정연한 3차원(3D) 세포 배열, 모든 세포 소기관을 파괴하고 제거하는 특수한 섬유 세포 성숙, 그리고 조직의 투명성과 높은 굴절률을 확립하고 유지하는 분자 및 세포 메커니즘에 있습니다. 대부분의 수정체 섬유 세포에서 세포 소기관이 부족하다는 점은, 유기체가 평생 동안 만들어진 모든 수정체 세포의 건강과 수명을 유지하는 데 어려움을 더합니다. 렌즈는 초기 배아 발달 중에 가장 중심 세포가 만들어졌고, 생애 내내 조직 말부에서 새로운 세포를 생성하여 연령 및 연령 관련 변화를 연구하는 데 매우 우수합니다. 이는 나이 들어 나이 든 세포와 노년에 만들어진 세포를 연구할 수 있게 해줍니다. 수정체의 미세 초점 기능은 서로 다른 거리의 물체에서 망막에 선명한 이미지를 형성할 수 있게 하며, 이는 수정체가 형태를 바꾸거나 수용할 수 있는 능력에 달려 있습니다. 수정체는 결합성이 없고 근육이 아닌 조직으로, 정상적인 기능을 위해 생체역학적 특성이 필요합니다.

시각 장애의 주요 원인은17세 노화입니다. 나이 관련 변화로 인해 두 가지 주요 수정체 병리, 즉 백내장과 노안이발생합니다. 백내장이나 수정체 불투명도는 여전히 전 세계에서 실명의 주요 원인으로 남아 있으며, 자외선, 흡연, 당뇨병, 산화 스트레스 등 유전적·환경적 요인에 의해 단백질 응집 및/또는 세포 결함을 유발하는 경우가 많습니다. 이는 이전 리뷰에서 설명된 것이죠 18,20,21,22,23,24,25. 노안은 나이에 따른 수용 감소로, 가까운 물체에 초점을 맞출 때 수정체의 형태 변화 능력이 감소하여 발생하며, 확장해서 독서용 안경의 필요성 증가로 인해 발생합니다 26,27,28. 세계보건기구(WHO)는 전 세계적으로 해결되지 않은 시각 장애를 가진 사람이 최소 10억 명에 달하며, 이 중 백내장 환자 6,520만 명, 노안(17) 환자 8억 2,600만 명이 있다고 추정합니다. 고령화 인구가 진행됨에 따라 렌즈의 생리학과 생물학을 더 잘 이해할 필요가 긴급합니다.

이 리뷰는 포유류 수정체의 기능과 항상성에 중요한 조직 구조, 세포 배열, 분자 메커니즘을 다루며, 다른 척추동물의 수정체에 관한 정보도 포함합니다. 목표는 수정체 생물학과 생리학에 대한 일반적인 개요와 추가적인 상세 리뷰 참고문헌을 제공하는 것입니다. 주제는 배아 수정체 발달, 출생 후 수정체 성장, 3D 세포 및 조직 배열, 조직의 생체역학적 특성, 미세 순환 등을 포함합니다. 주요 렌즈 단백질, 즉 결정체, 세포골격 네트워크, 세포 간 통신에 대해 아래에서 논의합니다. 이 리뷰는 이 독특한 조직을 연구하기 위한 현재의 도전 과제와 새로운 방법들로 마무리될 것입니다.

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리뷰 및 관점

배아 수정체 발달 및 출생 후 수정체 성장

척추동물에서는 수정체가 표면 외배엽 세포에서 발달하며, 미래 수정체는 시낭 6,29,30 위 표면 외배엽이 두꺼워지면서 시작됩니다(그림 2A). 광경컵 형성과 함께 두꺼워진 외배엽 또는 수정체 판은 수정체구멍 6, 29, 30 안으로 침투한다(그림 2B). 액틴 필라멘트(F-actin)는 후방 수정체 구덩이를 발달 중인 시선컵의 앞면에 부착하여 이 발달 중인 조직들의 움직임과 형태 변화를 조정합니다. 31,32,33,34이며, 수정체 구멍 함몰을 위해서는 수정체 상피 세포의 꼭지 수축이 필요합니다. 35,36,37,38,39,40 (그림 2C). 수정체 구멍의 입구는 구멍이 닫힐 때까지 계속 좁아지며, 수정체 줄기 세포는 세포멸사(apoptosis 41, 42, 43)를 겪습니다. 수정체 소포는 미래의 각막 외배엽에서 분리되어 수정체 소포를 형성하는데, 이는 상피세포 6,29,30의 속이 빈 구체입니다(그림 2D). 수정체 소포의 후상 상피 세포는 전방 상피 쪽으로 길게 뻗어 1차 섬유 세포로 분화하여 강을 채우고 배아 수정체를 형성합니다(그림 2E). 완전히 형성된 배아 수정체에는 후반 상피세포가 없지만, 전반구를 덮는 단핵세포 단층은 유지된다(그림 2F). 1차 섬유 세포는 수정체 핵의 가장 중앙 부분을 형성하며, 생애 6,29,30 동안 수정체 주변부 또는 피질에서 추가되는 새로운 세대의 2차 수정체 섬유에 둘러싸여 있습니다. 대부분의 척추동물 수정체는 함몰에 의해 형성되지만, 제브라피시에서는 판이 두꺼워졌다가 분해되어 수정체44를 형성합니다.

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그림 2: 포유류 눈의 배아 수정체 발달. 표면 외배엽 세포는 흰색이고, 수정체 세포는 연한 파란색이며, 시각컵/소포세포는 모래색입니다. (A) 배아 수정체 판(연한 파란색)은 표면 외배엽에서 발달합니다. 표면의 외배엽과 수정체 판의 뒤쪽에는 시세포 소포가 있습니다. (B) 수정체 판의 내몰이 수정체 구멍을 형성하고, 시낭의 내몰이 시선컵을 형성합니다. 앞쪽 시선컵은 홍채와 섬모체로 발전하며, 후방 시선컵은 망막과 망막 색소 상피를 형성합니다. (C) 렌즈 플라코드 개구부가 닫힐 때까지 좁아집니다. (D) 수정체 소포는 표면 외배엽에서 분리되며, 수정체 상피 세포로 둘러싸인 속이 빈 구체입니다. (E) 수정체 소포 내 후방 수정체 상피세포가 길어지기 시작하며 1차 수정체 섬유로 분화합니다. (F) 1차 수정체 섬유가 수정체 소포의 공동을 채워 배아 수정체를 형성합니다. 만화는 축척에 맞춰 그려지지 않습니다. 411을 모델로 했습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

배아 발달 동안 수정체는 6,45,46 혈관으로 이루어진 바구니 같은 네트워크로 둘러싸여 있습니다. 이 혈관들은 망막의 유리동동맥에서 시작되어 수정체 구덩이 뒤쪽에서 네트워크를 형성하기 시작하고, 결국 배아 수정체에 영양을 공급하기 위해 배아의 수정체에 영양을 공급하는 질서 있는 망을 형성합니다 6,45. 이 혈관들은 출생 전이나 눈이 뜨기 전에 명확한 빛 경로를 확보하기 위해 후퇴하고 사라지는데, 종에 따라 6,45,46,47에 따라 다릅니다.

Pax6는 초기 눈 현상(48, 49, 50, 51, 52)에 필요하며, 수정체 발달53, 54, 55, 56에 필수적이고 충분합니다. Pax6의 인산화와 SUMOylation은 뇌, 중추신경계, 안구 발달 과정에서 이 전사 인자의 기능을 조절합니다 57,58,59,60. 배아 눈과 수정체 발달에 필요한 다른 중요한 신호 전달 경로는 Pax6 신호와 교차하는데, 여기에는 강화제[Meis, 골 형태발생 단백질(Bmp), 섬유아세포 성장인자(FGF)] 및 하위 단백질(Foxe3 및 레티노산(RA)]이 포함되며, 이는 이전 리뷰61에서 설명되었습니다. Meis1과 Meis2는 Pax6 유전자의 증강체 영역에 결합하며, 척추동물62의 수정체 유도에 필수적입니다. 유전학 연구에 따르면 Bmp7은 Pax6 발현63,64를 조절하여 수정체 판 발달에 필요하다. Foxe3는 Pax6 신호 전달의 하류에 위치하며, 수정체65, 66의 발생, 특히 수정체 소포가 형성될 때 수정체 줄기와 표면 외배엽을 깨끗이 분리하는 데 필요합니다. Foxe3의 상실은 선천성 안구 결함인 Peters Anomaly67로 이어집니다. FGF 수용체(FGFR) 신호 전달은 Bmp7과 협력하여 Pax6 발현을 조절하며, 이는 다시 발생 중인 수정체68의 Foxe3 수치에 영향을 미칩니다. 억제성 FGFR의 발현은 수정체 판 형성 지연, 수정체 줄기의 불완전한 분리, 그리고 작은 수정체소포 68을 초래합니다. RA 신호 전달의 교란은 눈 형성 결함을 유발하며, Pax6가 파괴되면 RA의 발현이 감소하여 두 신호 경로 간에 일부 상호작용이 있음을 시사한다70.

배아 수정체가 완전히 형성된 후, 적도 상피세포의 증식 및 분화를 통한 지속적인 수정체 성장은 주로 포유류 수정체에서 FGF를 통한 성장 인자 신호전달에 의해 촉진되는 것으로 추정되며, 이는 이전 리뷰71에서 설명되었습니다. FGF는 방수혈보다 유리체에서 더 풍부하게 존재하여, 렌즈 적도72,73 근처에서 성장 및 분화 신호가 증가하는 구배를 형성합니다. 수정체는 4개의 FGFR 중 3개인 FGFR1, FGFR2, FGFR3을 발현하며, 적도74,75 후쪽 렌즈 지점에서 발현이 증가합니다. FGFs의 과발현은 정상적으로 조용한 전부 상피세포가 비정상적으로 신장되고 섬유 유사 세포로 분화되도록 유도합니다 76,77,78. FGF 신호 전달 외에도, 억제제 분석은 Bmp 경로가 섬유세포 신장에 관여하는 것으로 나타났으며, 79,80, 그리고 비정상적인 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 수용체가 정상적인 섬유세포 성숙을 방해한다는 것을 확인했습니다81.

렌즈 투명도와 굴절률

렌즈 섬유 세포는 성숙 과정에서 모든 세포 소기관을 제거하여 빛 경로 내 광 산란 대상을 제거하고 소기관 자유 영역(OFZ)82를 생성하는 특수한 과정을 거칩니다(그림 1A). 섬유세포가 성숙 프로그래밍 83,84,85,86,87,88에 도달하면 모든 세포 소기관의 동기화된 손실이 빠르게 발생합니다. 비정상적인 소기관 분해는 백내장을 유발하며, 여러 녹아웃(KO) 제브라피시 및 마우스 모델에서 염색질 및 DNA 분해 유전자인 89,90,91,92,93, 사이클린 의존성 키나제94,95, 열충격 인자4 91,96,97,98, PLATT 포스폴리파제99 유전자를 확인했습니다 이는 OFZ 형성에 중요한 요소들입니다. 세포막 및 세포골격 단백질 100,101,102,103,104, 결정체105,106,107, 종양유전자108,109의 비정상 발현 또는 돌연변이도 소기관 제거와 수정체 투명성에 영향을 줄 수 있습니다. 그러나 섬유세포에서 소기관 분해를 유발하는 정확한 신호는 여전히 명확하지 않습니다. 최근 연구는 수정체 형성과 카타락토기생에서 RNA 결합 단백질의 중요성을 밝혀냈으며, 이는 이전 리뷰110에서 설명되었습니다. Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113, Celf1114, 115, 116 등 RNA 결합 단백질의 교란은 비정상적인 수정체 발달, 소기관 분해 장애, 백내장을 초래합니다.

체내 대부분의 세포 유형과 비교할 때, 포유류 수정체 섬유 세포는 매우 높은 단백질 농도를 가지고 있습니다(200–450 mg/ml)117,118,119,120. 단백질은 전체 수정체 무게의 30%–35%를 차지하며, 따라서 수정체의 수분 함량은 상대적으로 낮아 약 65%–70%입니다. 렌즈 단백질의 질량 기준 90%가 결정체123이며, 포유류 렌즈에는 α, β, γ 세 가지 결정체 단백질 계열이 있습니다. 이는 이전 리뷰124,125에서 설명된 바와 같습니다. 높은 단백질 함량은 일반적으로 빛의 절반 파장보다 큰 응집체의 위험을 증가시켜 빛 산란을 유발하지만, 결정체 단백질은 섬유세포 세포질 내에서 단거리 질로 조직되어 높은 굴절률과 투명도를 촉진합니다117,127. 단백질 응집은 아래에서 논의하는 α결정체의 샤페론 유사 기능에 의해 약화됩니다. 렌즈 전체의 굴절률(GRIN)은 이전 리뷰에서 설명한128,129와 같이 빛의 초점을 촉진하며, 렌즈 중심부의 최대 굴절률은 핵섬유 전지의 압축 130,131,132와 상관관계가 있습니다. 어류 렌즈에서는 핵의 높은 굴절률이 단백질이 조직 중심으로 이동하는 결과임을 데이터가 시사합니다133. 결정질 단백질이 세포 전반과 섬유 껍질 사이에 균일하게 분포하는 것은 섬유 세포막을 따라 막 융합을 통한 거대분자 수송 경로에 의해 촉진된다고 가설화됩니다134,135. 그러나 쥐 렌즈 136,137,138에서는 막 융합이 명확히 관찰되지 않았으며, 여러 종의 수정체에서 임피던스 연구를 통해 막 융합 139,140,141,142번은 검출되지 못했습니다. 간극 접합 통신이 방해된 마우스 모델의 데이터는 세포 간 통신과 섬유 세포 신장도 고분자 수송 경로에 기여함을 시사한다143.

결정체는 분자량 ~20–30 kDa이며, 수정체에서 구조적·굴절 역할을 합니다. 알파-결정체는 αA와 αB 소단위체로 구성되며, 이들은 55%–60%의 상동성을 공유합니다 144,145,146. αB는 대부분의 세포에서 널리 발현되는 반면, αA-결정체는 주로 수정체에서 발현되며, 비장과 흉선을 포함한 다른 조직에서도 낮은 수준으로 검출된 바 있습니다 147,148. 최근 연구는 망막 색소 상피세포와 망막 신경절 세포가 스트레스나 질병 시 αA-결정체를 발현할 수 있음을 보여주었으며, 이는 신경 보호 효과를 제공하기 위한 것으로 추정됩니다 149,150,151. 알파-결정체는 일반적으로 30–35개의 혼합 αA와 αB 소단위체로 이루어진 대형 이형다중체로 결합한다123. 쥐, 소, 인간의 수정체 상피에서는 전방 세포에서 αB만 검출되는 반면, 적도 세포에서는 αA와 αB가 1:3 비율로 존재합니다; 이 비율은 2차 섬유세포 분화 및 신장 시 3:1로 전환됩니다 123,152,153. 알파-결정체는 작은 열 충격 단백질 계열에 속하며, 샤페론유사 기능을 가지고 있어 비정상적이거나 접힘되지 않은 단백질을 결합하고 격리하여 추가 단백질 응집을 방지합니다. 작은 α결정 펩타이드는 단백질 응집에 의한 질병, 특히 백내장을 예방하기 위해 연구되어 왔으며, 이는 이전 리뷰155에서 설명되었습니다. 그러나 마우스 모델에서 α결정체의 샤페론 유사 활성이 증가하거나 감소하는 것은 두 경우 모두 백내장 중증도를 증가시킨다는 것을 보여주며, α결정체의 적절한 샤페론 유사 활성이 수정체 투명도를 위해 매우 중요함을 시사한다156. 베타γ-및 -결정체는 자체 β/γ-결정체 단백질 계열에 속하며, 섬유 세포 특이적이다; 포유류에서는 β결정체의 아이소폼이 7가지(이머, 사머, 또는 고차원 올리고머로 존재하며), 이전 리뷰125에서 설명한 바와 같이 단량체인 γ결정체의 아이소폼이 7가지가 있습니다. 구조적 기능 외에도 β 및 γ-결정체는 칼슘 이온에 결합하여 렌즈 섬유 내 칼슘 이온 가용성과 저장량을 조절합니다 157,158,159,160,161.

렌즈 세포골격 및 막 단백질

수정체 상피세포와 섬유세포는 이전 리뷰에서 설명한 F-액틴, 케라틴 또는 비멘틴 중간 필라멘트, 특수 구슬 중간 필라멘트, 미세소관 네트워크를 가지고 있습니다. 162, 163, 164, 165, 166. 눈과 수정체 발생에서의 기능 외에도, 수정체 상피 및 섬유 세포 내 다양한 F-액틴 네트워크가 수정체 투명성에 중요합니다167,168,169,170,171,172. 최근 연구는 F-액틴 네트워크의 변화가 렌즈 생체역학에 영향을 미친다는 것을 보여주었다 173,174,175,176. 비멘틴 또는 케라틴으로 구성된 중간 필라멘트는 각각 렌즈 섬유 세포 분화 초기 단계나 배아 발달 중에만 존재하며, 각각 177,178,179,180,181; 반면, 모든 렌즈 섬유는 필렌신(또는 CP95/CP115, Bsfp1으로 인코딩됨)과 CP49(일명 파키닌, Bsfp2로 인코딩됨)의 이종이체로 이루어진 비즈 형태의 중간 필라멘트를 가지고 있습니다. 이 이종 이질체의 구슬 모양은 필라멘트 코어185,186을 장식하는 CP49와 필렌신으로 구성된 올리고머와 이 특수 중간 필라멘트187,188,189,190,191에 결합된 α결정체 결합 때문입니다. filensin 또는 CP49 중 하나가 손실되면 이 네트워크가 완전히 사라집니다 192,193,194,195명이 있습니다. 비멘틴 중간 필라멘트 또는 구슬 중간 필라멘트의 파절은 인간과 동물 모델에서 백내장을 유발합니다. 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204이 구조체들은 수정체 투명성을 위해 이러한 세포골격 네트워크의 중요성을 보여줍니다. 최근 연구는 미세소관이 수정체 섬유 세포 신장205,206과 소기관 자유 영역177 형성에 중요함을 시사합니다.

액틴 세포골격과 상호작용하는 부착 접합부는 수정체형성 207과 섬유세포 분화에 중요합니다. E-카데린과 N-카데린은 모두 수정체 상피세포 208,209,210,211에서 발현되며, E-카데린은 섬유세포 분화212 시작 시 차단됩니다. N-카데린은 렌즈 섬유 세포에서 매우 많이 발현되며, 8,209 신장섬유 세포의 기저 육각족발 중간점에서 풍부하게 나타납니다. 1차 섬유세포 형성 후 N-카데린의 손실은 분화 섬유의 꼭두리 끝이 전부 상피세포의 꼭대기 표면을 따라 비정상적으로 이동하여 2차 섬유세포 신장 교란을 일으킨다213. 수정체 내 Eph-ephrin 양방향 신호 전달 교란은 부착부 접합부 4,7,214,215,216에 결함을 일으킵니다.

다른 주요 수정체 막 단백질로는 아쿠아포린; 코넥신; 이전 리뷰217에서 설명한 MP20; 갈렉틴 3; 갈렉틴 관련 섬유 간 단백질(GRIFIN); 이전 리뷰218에서 설명한 인테그린; 그리고 산성 단백질과 시스테인이 풍부한 단백질(SPARC)을 분비합니다. 아쿠아포린과 콘넥신은 다음 섹션에서 다룹니다. MP20(일명 MP17 또는 Lim2)은 세포 간 부착 기능 85,219를 가진 렌즈 특이적 막 단백질로, 섬유세포 내에 풍부하게 존재합니다220,221; MP20의 돌연변이는 백내장 222,223,224,225,226,227,228,229,230을 유발합니다. 최근 연구에서는 MP20과 또 다른 중요한 세포 간 부착 분자인 갈렉틴 3 간의 상호작용이 밝혀졌습니다 231,232,233. 갈렉틴의 렌즈 특이적 아이소폼인 그리핀은 세포 섬유막에 국소되어 있고, Pax6, 결정체, 카데린 234,235,236,237과 상호작용합니다. 인테그린은 세포외기질(ECM)과 세포골격 사이에 중요한 연결체로, 정상적인 수정체 발달에 필수적입니다. 수정체에서 발현된 인테그린 아이소폼은 라미닌, 콜라겐, 또는 피브로넥틴과 같은 캡슐 성분의 수용체 역할을 합니다. 8,238,239,240,241,242,243,244,245. 각 매트릭스 구성 요소는 여러 인테그린과 상호작용할 수 있어, 수정체 발달 및 성장 과정에서 인테그린의 시공간적 발현을 통해 다양한 신호 전달을 이끌어낸다218. 특히 백내장 수술 후 잔류 수정체 상피세포에서 상피에서 중간엽으로 전환되는 과정에서 TGFβ, 인테그린, ECM 구성 요소의 변화를 이해하는 데 관심이 많으며, 이는 이전 리뷰218에서 설명된 바와 같이 후관절낭 불투명화로 이어집니다. SPARC는 세포 간 부착 및 증식 분자로, 수정체 상피에 국한되어 있으며 분화 섬유에는 존재하지 않습니다246. SPARC의 상실은 백내장(246,247,248)을 유발하며, 최근 연구에서는 SPARC가 샤페론 유사 기능을 가질 수 있음이 밝혀졌다(249), 인테그린과 ECM 단백질(250,251,252), 미세순환 경로(253)에 영향을 미친다.

무혈류 조직의 미세순환 경로

혈액 공급이 부족하기 때문에, 완전히 형성된 수정체는 영양분을 전달하고 노폐물을 제거하는 자체 미세순환 경로를 생성하는데, 이는 이전 리뷰254,255,256,257에서 설명된 바와 같습니다. 이온 전류는 전극과 후극에서 렌즈로 들어와 적도258에서 빠져나갑니다. 내향 전류는 각 극에서 수정체 세포 사이의 세포외 공간으로 나트륨이 활성 수송에 의해 생성된 농도 구배를 따라 이동하는 데 의존하며, 외부 전류는 세포막의 틈 접합 채널이 렌즈 적도 근처에 집중되어 나트륨 이온이 수정체 적도259에서 배출되도록 촉진됩니다. 적도 상피 및 말초 섬유 세포는 세포 밖 환경 260,261,262에서 나온 2개의 칼륨 이온으로 세포 밖에서 나온 3개의 나트륨 이온을 적극적으로 교환하는 Na+/K+ ATPase 펌프의 높은 발현을 가지고 있습니다. 렌즈는 높은 칼륨 농도(135mM)와 낮은 나트륨 농도(16mM)를 유지하여 극지방에서 나트륨이 다시 렌즈로 들어올 수 있도록 조건을 조성합니다. Na+/K+ ATPase 외에도, 이온 공수송체 Na-K-2Cl 공수송체 1(NKCC1)은 이전 리뷰264에서 설명한 바와 같이 기계감응 채널에 의한 활성화를 통해 렌즈 이온 농도를 조절하는 데 도움을 줍니다.

렌즈의 갭 접합부는 세 개의 연결체, 즉 Connexin 43(Cx43 또는 α1), Cx46(또는 α3), Cx50(또는 α8)265,266으로 구성됩니다. Cx43은 주로 수정체 상피세포267에서 발현되며, Cx43 KO 렌즈에서는 섬유세포 형성 시작이 정상이지만, 상피세포와 섬유세포 간 경계면이 확장되어 세포외 공간과 세포 내 공포가 커져, Cx43이 삼투 균형268에 기능함을 시사한다. Cx46은 수정체 섬유 세포에 집중되어 있으며, Cx50은 상피세포와 섬유세포 모두에 존재한다269. Cx23은 마우스 수정체의 섬유 세포에서도 발현되지만, 인간 수정체는 270,271,272,273. Cx23에서 우성 돌연변이가 생쥐에서 섬유세포 결함을 유발하지만, Cx23 KO 렌즈에는 눈에 띄는 결함이 없다274. 여섯 개의 코넥신 소단위체가 코넥슨 또는 헤미채널을 형성하며, 한 세포의 코넥슨은 인접 세포의 코넥슨과 도킹하여 갭 접합을 형성하여 인접 세포 사이에 ~10 옹스트롬 기공을 만들어 소분자, 이온, 물275,276의 교환을 가능하게 합니다. Connexin hemichannel은이전 리뷰에서 설명한 대로 세포 내 세포질과 세포외 환경 사이의 물질 통과를 허용하며, hemichannel은 미세 순환279, 영양소 및 항산화제의 기계적 민감성 수송 280,281,282,283, 산화 스트레스 반응284,285에 중요합니다,286,287,288. 간극 접합부는 섬유세포막에 큰 플라크로 모여 있습니다; 수정체 내에서 플라크는 마이크로 크기일 수 있으며, 인접한 섬유 세포289의 긴 변을 따라 정렬되어 있습니다. 마우스 수정체에서 Cx46 손실은 수정체 미세순환의 유출 경로 차단으로 인해 조밀한 핵 백내장을 초래합니다290,291. 섬유세포막 위의 대형 Cx46 플라크의 조립 및/또는 안정성은 F-액틴과 구슬 중간 필라멘트 네트워크(289)를 필요로 합니다. Cx50 KO는 소안증, 경미한 핵백내장, 그리고 비정상적인 상피세포 증식으로 인한 작은 수정체를 유발합니다292,293. Cx50의 손실은 수정체 섬유 세포139에 남아 있는 Cx46 갭 접합 플라크의 게이팅에 영향을 미칩니다. 내인성 Cx50 좌위 아래에 발현되는 노크인 Cx46(4개의 Cx46)으로 Cx50을 대체하면 Cx50 손실로 인한 백내장을 구하고 섬유 간 간극 결합 결합을 증가시키지만, 이 투명한 녹인 렌즈는 여전히 작아142,294개로 남아 있습니다. 따라서 Cx46은 Cx50의 수정체 성장 함수를 대체할 수 없습니다. 노크인 전략은 γB-결정 돌연변이 단백질에 의해 발생하는 핵 백내장을 구제하는 데에도 사용되었으며, 이는 격차 항상성 개선과 백내장 예방을 위한 전략이 될 수 있음을 시사한다295.

나트륨 이온에 의해 생성된 이온 플럭스는 아쿠아포린 채널을 통해 렌즈 세포로 물이 흐르는 것과 함께 있습니다259. 아쿠아포린 채널은 상피세포에서 Aqp1로 구성되며, 섬유세포에서는 세포의 성숙도에 따라 Aqp0(일명 MIP)와 Aqp5가 수중 채널을 구성하며, 이전 리뷰에서 설명된 264,296,297명입니다. 간극 접합 채널을 통한 물의 이동은 수정체 전체에 정수압 구배298,299를 생성하며, 이 구배는 각각 수정체 정수압299,300,301,302를 증가시키거나 감소시키는 과도 수용체 전위 바닐로이드 1(TRPV1)과 TRPV4 기계민감 채널을 통해 수정체 삼투압을 유지합니다 . 수정체에 가해지는 양측 장력이 감소하면 정수압이 감소하여 TRPV1과 NKCC1이 활성화되어 수정체 내 이온 농도를 증가시키고, 수정체로 물이 흐르도록 유도하여 정상 정수압300,301을 회복시킵니다. 반대로, 대위 장력과 수정체 부피가 증가하면 TRPV4가 활성화되고, 이어서 Na+/K+ ATPase가 활성화되어 수정체 이온 농도를 낮추고 정수압 300,301,302를 감소시킵니다.

필수 영양소와 아미노산은 미세순환 경로303을 통해 수정체로 운반되며, 이 운반은 특히 OFZ 섬유에 중요합니다. 촉진성 포도당 수송체(GLUT)는 수정체 상피세포와 섬유세포에서 발견됩니다; GLUT1은 두 세포 유형 모두에서 발현되며, GLUT3는 상피세포 304,305,306,307에서 발현됩니다. GLUT1 KO 마우스는 백내장이 발생하는데, 이는 수정체 투명성308에 포도당 흡수가 필요함을 시사합니다. 글루타치온(GSH)은 수정체 투명성 309,310의 중요한 항산화제로, 수정체 내에서 생성되며 방수 311,312,313,314,315에서 수정체로 운반될 수 있습니다. 시스테인, 글루타메이트, 글리신은 GSH 합성에 필수 아미노산이며, 이 아미노산들은 수정체314,315의 피질과 핵 영역에 축적됩니다. 연령 관련 GSH 합성 감소나 GSH 사용 증가는 수정체 내 GSH 가용성 감소, 특히 핵 316,317,318,319,320,321에서 감소할 수 있습니다. 글루타티온 과산화효소(GPX)는 GSH를 보효소로 사용하여 하이드로퍼옥사이드를 중화시키며, 최근 연구에서는 독성 지질 과산화물로 인한 페로토토시스가 GPX4322,323의 교란으로 인해 백내장을 유발할 수 있음을 보여줍니다.

3D 렌즈 구조 및 생체역학

수정체 섬유가 육각형 세포 행으로 조직화된 패턴화는 적도 상피 세포가 자오선 행으로 패턴화되는 과정에서 비롯됩니다(그림 1A). 무작위로 배치된 적도 상피 세포들이 육각형 자경선 행 세포로 조직되는 메커니즘은 액틴 세포골격을 중심으로 전개됩니다. 수용체 티로신 키나아제인 EphA2의 신호전달은 육방 자수선 세포의 정점에 F-액틴이 축적되어세포 조직을 촉진하는 데 필요합니다. F-액틴에 결합하는 수축성 단백질인 마이오신 IIA도 육각형 세포형태 8,325,326 촉진에 중요합니다. 오랫동안 이 고도로 질서정연한 섬유 세포 패킹이 렌즈 투명성을 위해 필요하다고 이론화되어 왔으나, EphA2 7,324 손실, 마이오신 IIA325,326의 돌연변이, 또는 노년에 형성된 기형세포130으로 인한 오스패킹은 투명성을 위해 육각형 세포 패킹이 필요하지 않음을 시사한다.

앞극에서 후극까지 뻗은 섬유 세포는 동물 종과 수정체 크기에 따라 수 밀리미터 길이일 수있습니다. 일반적으로 섬유 셀은 단면적 327에서 4–7 μm에 불과하며, 이 길고 가느다란 세포들은 이전 리뷰328에서 설명한 바와 같이 인접한 섬유 세포 간의 3D 지퍼를 형성하는 동적 세포 간 교차 결합으로 결합됩니다. 수정체 섬유 세포 교차 화질은 세포가 분화하고 성숙함에 따라 변화하는 복잡한 패턴을 가지며, 1) 짧은 변에 작은 돌기가 있고 긴 변에 볼과 소켓 돌출이 있는 말초 새로 형성된 섬유, 2) 짧은 변에 작은 맞물리는 돌기가 있는 큰 패들 소포를 가진 성숙한 섬유세포, 3) 짧은 변을 따라 큰 맞물리는 돌출부와 전체 막에 걸친 혀와 홈 교차 모양을 가진 핵 주위 섬유, 4) 짧은 변에 큰 돌출부가 있고 전체 막을 따라 구상막 형태가 있는 핵 섬유137,328,329,330,331,332,333,333,334,335, 336,337,338,339 (그림 1B). 최근 연구는 F-액틴 네트워크에 의존하는 수정체 섬유 세포 간 상호화가 조직강성에 중요하다는 직접적인 증거를 제공했으며, 이는 오랜 가설을 뒷받침합니다. 부착체 접합부의 구성 요소인 ARVCF 상실은 비정상적인 섬유세포 교차, 세포외 공간 확장, 조기 발병 피질 백내장340을 초래합니다. 수정체 핵의 강성과 크기의 결함은 혀와 홈의 상호지화 변화와 구상막으로의 지연된 전이와 상관관계가 있다131.

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그림 3: 수정체 봉합사 패턴. 각 색깔 선은 단일 광섬유 셀을 나타냅니다. (A) 배아 인간 수정체 내 섬유 세포가 Y-봉합선을 형성합니다. Y자 봉합선은 앞극과 후극에 대칭 처리되어 있습니다. (B) 인간 수정체가 계속 발달하고 성장함에 따라 봉합선이 더 가지가 많아집니다. 단순함을 위해 4가지 갈래 봉합선이 묘사되어 있습니다. 봉합 패턴은 두 극 사이에 어긋나 있습니다. 만화는 축척에 맞춰 그려지지 않습니다. 45년을 모델로 했습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

수정체의 전체 형태는 종에 따라 다르며, 섬유세포 곡률과 봉합선 유형이 수정체모양 341,342를 결정하는 데 이론화됩니다. 봉합선은 앞극과 후극에서 길게 뻗은 섬유 세포 끝이 만나는 지점으로 형성되며, 봉합선은 두 극 11,12,13,343 사이에 대칭 구조되어 있습니다(그림 3). 쥐의 수정체에서는 봉합선이 Y자형이며, 영장류와 인간의 수정체에서는 봉합선이 Y자형으로 시작해11, 12, 45세에 따라 더 가지가 많아집니다. 흥미롭게도, 마우스 수정체의 Y 봉합선은 기계적 하중이 제거된 후 수정체의 탄력성 또는 탄력성을 제한하며, KO 수정체에서 Eph 에프린 신호 전달이 교란된 분기 봉합사는 회복력 증가와 상관관계가 있다344. 수정체 봉합의 정상 형성은 간극 접합345를 필요로 하며, 쥐 수정체의 연령 관련 전방 백내장은 불완전한 봉합 형성130의 결과입니다.

렌즈의 생체역학적 특성은 이전 리뷰에서 설명된 바와 같이 다양한 분자, 세포, 조직 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 노화346의 주요 원인은 수정체 강성 증가로 여겨집니다. 인간은 먼 물체를 볼 때 섬모근의 이완으로 캡슐에 붙어 있는 대척 섬유가 늘어나면서 수정체가 납작해지게 됩니다. 가까이서 초점을 맞출 때는 섬모근이 수축하여 조울이 이완되고, 렌즈가 둥글게 올라가가까운 물체의 빛을 집중시킵니다. 이 조절 과정은 수정체의 생체역학적 특성, 섬모근 수축, 그리고 대척 장력을 필요로 합니다. 나이가 들면서 섬모근 수축력과 대추 유연성 및 긴장력에 거의 변화가 없거나 전혀 없는 것으로 나타났으며, 3억 4,348,349,350명입니다. 여러 연구들은 수정체 크기와 핵 크기, 강성이 26,351,352,353,354년에 걸쳐 전체 수정체의 전반적인 강성에 기여한다고 제안했습니다. 그러나 쥐에서 수정체 강성에 따른 나이 연구에서는 수정체와 핵 크기 사이에 전체 수정체 강성130,132 사이에 거의 상관관계가 없으며, 이는 연령 관련 수정체 강성에 영향을 미치는 다른 요인들이 있음을 시사합니다. 최근 연구는 세포골격 네트워크의 변화가 수정체 강성에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다; F-액틴 안정화 단백질인 트로포미오신 3.5의 손실은 섬유세포 막에서 F-액틴 네트워크의 구성과 배열에 영향을 미치고 수정체 강성을 감소시킵니다173. 마찬가지로, 여러 근친교배 야생형 마우스 계통에서 자발적 돌연변이가 발생하면 CP49192,355 개와 더 부드러운 렌즈356,357개가 발생한다. 수정체 섬유 세포막은 비정상적으로 높은 콜레스테롤 함량을 가지고 있는데, 358,359,360,361,362,363으로, 막 탄성을 조절할 수 있습니다. 막 콜레스테롤 함량과 α결정체가 섬유세포막에 결합하는 변화가 나이에 따라 수정체 강성을 증가시키는 것으로 이론화됩니다 365,366,367,368,369,370,371,372.

렌즈 연구를 위한 도전과 새로운 방법

수정체의 3D 구조는 세포 간 배열을 이해하고 조직 구조를 재현하는 적합한 시험관 내 모델을 만드는 데 어려움을 초래합니다. 신호전달과 돌연변이 단백질 위치화에 관한 귀중한 통찰은 불멸화 또는 1차 배양 세포를 통해 밝혀졌으나, 분리된 수정체 상피세포는 고유한 입방체 형태를 가지지 못하며, 토종 수정체 상피세포와 동일한 유전자 발현 또는 세포골격 구조를 갖지 못합니다373. 이전 리뷰에서 설명한 시험관 내 렌토이드374와 렌즈렛 모델375는 각각 작은 수정체와 유사한 섬유 같은 세포와 세포 덩어리를 만듭니다. 이 모델들은 빠른 약물 스크리닝에 유용할 수 있는 투명한 렌즈 같은 구조를 만들지만, 어느 모델도 정상적인 섬유세포 조직이나 렌즈의 3D 구조를 재현하지는 않습니다. 수정체 조직 절편에서 단백질을 위치시키거나 면역염색을 하기 위한 많은 프로토콜이 개발되었으며, 이 방법은 단백질이 특정 세포 구획에서 발현되는지 여부를 이해하는 가장 효율적인 방법으로 남아 있습니다. 그러나 조직학 및 면역염색을 위한 조직 절절은 특히 노령 포유류 샘플에서 렌즈137의 불완전 고정 때문에 어려울 수 있습니다; 그리고 2D 단면에서 3D 구조를 연구하면 세포의 형태, 세포 간 상호작용, 단백질의 위치 파악을 이해하는 데 중요한 세부 사항들이 제거됩니다. 전자현미경(EM)이 섬유 세포 형태 연구의 금본위로 남아 있지만, 전자현미경 샘플 내 단백질 위치 파악은 여전히 도전적입니다(37,637,378). 최근 상피세포 단층의 평면 마운트 작업 4,7,324,373, 단일 섬유 세포 염색 8,5173,174,379, 전체 렌즈 영상 4,7,324,344,380,381 세포 간 유착, 수정체 생체역학, 수정체 섬유 내 변화하는 세포골격 네트워크에 관한 중요한 정보를 밝혀냈습니다.

수정체 상피세포와 섬유세포는 기능, 전사체, 단백질체가 다르며, 이전 연구들은 상피세포가 전반구를 단일층으로 덮고 있어 많은 샘플을 모으지 않고 수집할 수 있는 RNA나 단백질의 양이 제한되어 있어 서로 다른 세포 구획을 비교하는 연구는 어려웠습니다. RNA 추출 기술, 실시간 PCR, 자동 모세관 전기영동 서부의 발전으로 쥐 한 쌍의 눈에서 채취한 수정체 상피세포 샘플(130,132,373,382 또는 수정체 상피, 피질 섬유, 핵섬유383 등 미세하게 해리된 영역)에서 추출한 수정체 상피세포 샘플의 유전자 및 단백질 분석이 가능해졌습니다. 단세포 전사체학은 제브라피시 배아와 유충 및 병아리 배아384,385의 렌즈 세포를 심층적으로 프로파일링할 수 있게 합니다. 이러한 새로운 방법은 정상적인 노화 및 병리 과정에서 각 수정체 세포 구획을 유지하는 분자 메커니즘을 밝혀낼 수 있는 문을 열어줍니다.

이 분야가 발전함에 따라, 마우스 유전적 배경은 수정 병리학386,387과 생체역학355,356,357에서 중요한 역할을 할 수 있음을 기억하는 것이 중요하며, 따라서 실험을 위한 형제끼 대조군은 데이터 분석에 매우 중요합니다. 돌연변이 및 KO 마우스 모델은 연령 관련 백내장과 수정체 강성 증가를 연구하는 시스템을 제공합니다 130,356,357,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397쥐의 수명이 비교적 짧기 때문에, 노화 연구는 젊은 동물의 데이터를 외삽하기보다는 노령 동물에 대해 수행되어야 합니다.

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결론

전사체학, 단백질체학, 영상 촬영, 생체역학 검사 기술의 발전으로 수정체 생물학, 생리학, 병리학에 대한 이해가 향상되었습니다. 수정체 상피세포와 섬유세포의 뚜렷한 집단 간 차이에 대한 우리의 확장된 지식은 노화 과정 변화와 단백질 및 세포 수명의 메커니즘을 이해하는 데 중요할 것입니다. 백내장 및/또는 노안의 예방 또는 지연, 그리고 백내장 수술 후 자연스러운 수정체 재생 가능성에 대한 약물 개입 개발에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 백내장이나 노안을 예방하거나 지연시키기 위한 약물 전달은 수정체 캡슐을 통한 전달을 증가시키기 위해 특정 화학 특성을 가진 안약을 제조해야 하며, 수정체 내 다양한 깊이에 침투하고 축적되는 약물의 양을 신중히 연구해야 합니다 398,399,400,401,402<...

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공개 사항

저자들은 공개할 것이 없습니다.

감사의 글

이 연구는 국립안과 연구소의 R01 EY032056(CC에 대한 보조금)로 지원받았습니다. 저자들은 아이제아 J. 이니스와 그리핀 M. 플라워스에게 유익한 의견을 제공해 주신 것에 감사드립니다.

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