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방법 논문

비만 T2DM 환자에서 미세 염증과 아디포킨 단독 투여 중 메트포르민 반응이 약한 환자에서 삭사글립틴과 리라글루타이드 병용 비교

154 조회수

⸱

DOI:

10.3791/70462

⸱

2026년 7월 10일

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 메트포르민 반응이 좋지 않은 비만형 제2형 당뇨병 환자에서 염증과 아디포킨 프로필에 대한 삭사글립틴과 리라글루타이드 병용 요법을 평가하는 후향적 코호트 방법을 설명합니다.

초록

메트포르민은 제2형 당뇨병(T2DM) 비만 환자에게 1차 치료제로 사용되며; 그러나 상당수의 환자들은 최적의 용량에도 불구하고 혈당 조절이 부실합니다. 이 프로토콜은 메트포르민 반응이 낮은 비만 2형 당뇨병 환자에서 사사글립틴과 리라글루타이드의 미세 염증 및 아디포킨 프로필에 미치는 영향을 평가하기 위한 후향적 코호트 접근법을 설명합니다. 총 116명의 적격 환자가 전자 의무기록을 통해 확인되어, 사전 정의된 임상 기준에 따라 삭사글립틴 단독요법 또는 리라글루타이드와 사크사글립틴 병용을 받도록 배정하였습니다. 프로토콜에는 환자 선별, 그룹 배정, 대사 평가, 염증 지표, 아디포카인, 대사 지표의 실험실 측정을 위한 표준화된 절차가 포함되어 있습니다.

대표적인 결과는 두 치료 요법 모두 혈당 조절, 지질 대사, 인슐린 저항성 개선과 관련이 있음을 보여줍니다. 복합 요법은 단독 요법에 비해 염증 지표 감소와 아디포킨 프로필 조절이 더 유리한 효과를 보이며, 안전성 프로필은 비슷하게 유지됩니다. 이 결과들은 실제 임상 환경에서 다중 표적 대사 중재를 평가하는 데 이 프로토콜을 적용할 수 있음을 보여줍니다.

이 방법은 1차 치료에 대한 비완 반응이 낮은 비만 T2DM 환자에서 복합 약리학적 전략을 평가하는 재현 가능한 틀을 제공하며, 추가 임상 및 중개 연구를 지원할 수 있습니다.

핵심 단어: 삭사글립틴; 리라글루타이드; 비만 관련 제2형 당뇨병; 염증 반응; 미세염증 반응

서론

T2DM은 전 세계적으로 유행하는 유행병으로, 발생률이 해마다 증가하고 있어 주요 공중보건 위협이 되고 있습니다. 역학 조사에 따르면 전 세계적으로 약 4억 6,300만 명의 당뇨병 환자가 있으며, 그중 90% 이상이 제2형 당뇨병을 앓고 있습니다. 비만은 제2형 당뇨병1형의 가장 중요한 위험 요인 중 하나입니다. 중국에서는 급속한 경제 발전과 생활 방식 변화로 비만 관련 제2형 당뇨병(T2DM)이 급격히 증가하여 '이중 질병 부담'을 초래했습니다. 이 환자들은 종종 중대한 포도당 대사 장애뿐만 아니라 지질 이상, 인슐린 저항성(IR), 만성 저등급 염증, 아디포킨 분비 조절 이상을 동반하며, 복합적으로 복합 대사 증후군 2,3,4를 이룹니다. 메트포르민은 간 혈당신생 감소, 말초 인슐린 감수성 개선, 그리고 우수한 안전성 프로파일로 인해 비만 제2형 당뇨병 환자의 1차 경구 항당뇨제입니다. 그러나 약 20–45%의 환자가 12주 동안 메트포르민 1500mg·day-1 용량으로 복용했음에도 적절한 혈당 조절(HbA1c < 7.0%)을 달성하지 못≥≥. 이러한 환자들은 '메트포르민 반응이 좋지 않다'고 간주되어 추가 치료가 필요합니다. 저한 반응의 기전에는 심각한 인슐린 저항성, 인크레틴 효과 저하, 진행성 β세포 기능 장애가 포함됩니다 5,6.

비만 T2DM의 병태생리에는 만성 저등급 염증(미세염증)과 아디포카인 조절 장애가 포함되며, 이는 비만, 인슐린 저항성(IR), β세포 기능 장애 사이의 주요 연관성입니다 7,8. 비만에서는 지방 조직의 저산소증과 스트레스가 대식세포 침윤과 염증 유발 인자 방출(예: TNF-α, IL-6, CRP)을 촉진하여 '지방 조직 염증'을 유발합니다9. 이 상태는 인슐린 신호를 방해하여 IR과 혈당 조절 이상을 악화시키고, β세포 기능을 저해하며, 간 포도당신생을 강화하여 악순환을 형성합니다10,11. 동시에, 아디포넥틴 감소, 저항성 증가 등 아디포킨 프로필 변화는 대사 질환과 심혈관 위험을 더욱 악화시킵니다12,13. 따라서 비만 T2DM의 효과적인 치료는 혈당 조절뿐만 아니라 IR을 표적으로 조절하고, 아디포킨 균형을 회복하며, 미세 염증을 완화하는 다중 영역 중재가 필요합니다. 이 접근법은 1차 치료에 충분히 반응하지 않는 복합 대사 조절 장애 환자에서 다중 표적 치료 전략을 평가하는 데 특히 적합합니다.

글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제 리라글루타이드와 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 삭사글립틴은 현재 임상에서 흔히 사용되는 두 가지 새로운 저혈당 약물입니다. 두 기관 모두 내인성 GLP-1의 활성을 증진시켜 효과를 발휘하지만, 작용 기전과 효과는 다릅니다14,15. LIRAGLUTIDE는 GLP-1 수용체 작용제로서 여러 가지 효과를 가집니다: 위 배출을 지연시키고, 식욕 중추를 억제하며, 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤 분비를 억제하며, 직접적인 항염 효과를 가질 수 있습니다 16,17,18. 임상 연구들은 리라글루타이드가 혈당을 효과적으로 낮출 뿐만 아니라 체중을 크게 줄이고, 인슐린 저항성과 지질 프로필을 개선하며, 간 지방 함량과 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 긍정적인 영향을 준다는 것을 확인했습니다19. DPP-4 억제제인 색사글립틴은 GLP-1의 분해를 억제하여 작용을 연장하고, 포도당 농도에 따라 인슐린 분비를 촉진하며, 글루카곤 방출을 억제하고, 중립적인 무게 효과를 가지며, 우수한 안전성을 지닌다20,21. 이 두 약물 모두 GLP-1 시스템에 작용하지만, 작용 기전은 상호 보완적이라는 점도 주목할 만합니다: 리라글루타이드는 외인성 GLP-1 수용체 활성화를 제공하는 반면, 삭사글립틴은 DPP-4를 억제하여 내인성 GLP-1 활성을 증진시킵니다. 이론적으로 두 가지 조합은 혈당을 조절하는 동시에 IR, 체중, 대사 이상을 보다 포괄적으로 개선하는 시너지 효과를 낼 수 있습니다.

현재 메트포르민 효능이 낮은 비만 제2형 당뇨병 환자를 위한 색사글립틴과 리라글루타이드의 조합 연구는 상대적으로 제한적이며, 특히 이 병용 요법이 미세 염증 상태와 지질 인자 프로필에 미치는 영향에 대해서는 완전히 명확히 밝혀지지 않았습니다. 기존 연구들은 리라글루타이드 단독 요법이 NAFLD 환자 제2형 당뇨병 환자에서 AST, ALT, TB, TBA, TC, TG, FFA 수치를 유의미하게 감소시키고 HDL-C22를 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다. 또 다른 연구는 비만성 제2형 당뇨병 치료에서 리라글루타이드와 메트포르민을 병용하면 환자의 미세염증 상태를 크게 개선하고 TNF-α 및 IL-6 수치를 낮출 수 있음을 보여줍니다23. 그러나 삭사글립틴과 리라글루타이드가 아디포킨(예: 아디포넥틴, 레지스틴, 바스핀, 케메린)에 미치는 영향과 미세 염증 반응에서 이들의 조절 시너지 메커니즘은 아직 더 연구가 필요합니다. 비만 제2형 당뇨병 환자에서 삭사글립틴과 리라글루타이드의 결합이 아디포킨 조절과 미세염증 경로에 미치는 구체적인 영향은 대부분 알려져 있지 않습니다.

본 연구는 비만 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 효능이 최적이 적지 않은 경우에 대해 색사글립틴과 리라글루타이드를 병용했을 때 미세 염증 반응과 아디포킨에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 합니다. 이 프로토콜의 목표는 비만 T2DM 환자에서 대사 및 염증 경로를 표적으로 하는 복합 약물 중재를 평가하기 위한 표준화된 후견적 접근법을 제공하는 것입니다. 기준을 충족하는 총 116명의 환자가 포함되었으며, 중재 방법에 따라 대조군과 복합군으로 나뉘었습니다. 주요 결과에는 인체 측정 지표, 포도당 및 지질 대사, 아디포킨 프로필, 염증 지표, 안전성 등이 포함되었습니다. 우리는 복합 요법이 단독 치료보다 더 우수한 대사 및 항염 효과를 제공한다고 가설을 세웁니다. 우리는 복합 요법이 단독 치료보다 더 우수한 대사 및 항염 효과를 제공한다고 가설을 세웁니다. 이 연구는 메트포르민 효능이 최적이 아닌 비만 2형 당뇨병 환자를 위한 보다 최적화된 복합 치료 계획을 제시하고, 약물 기전 이해를 위한 새로운 임상 증거를 제공할 것입니다.

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프로토콜

1. 윤리적 승인

  1. 어떤 연구 절차를 시작하기 전에 기관 윤리 위원회로부터 서면 승인을 받으세요.
  2. 승인 문서(황푸구 다푸차오 지역사회 보건센터 윤리 검토 위원회, 승인 번호: 2022-032-A, 2022년 3월 12일자)를 보관하세요. 이 번호는 최종 출판물에 포함하세요.

2. 환자 식별 및 적격성 선별

  1. 2022년 5월부터 2023년 12월 사이에 병원을 방문한 제2형 당뇨병(T2DM) 진단을 받은 모든 환자의 전자 의료 기록(EMR)을 조회합니다(작업 흐름은 그림 1 참조).
  2. EMR 쿼리 인터페이스에서 다음 필터를 적용하세요: BMI ≥ 28 kg·m⁻2, 메트포르민 용량 ≥ 1500 mg·day⁻1, 치료 기간≥ 12주.
  3. 예비 환자 명단을 매주 작성하세요. 나이, 성별, BMI, HbA1c, 현재 복용 중인 약물을 포함한 쉼표 구분 값(CSV) 파일로 내보내세요.
  4. 각각 3년의 내분비학 경력≥을 가진 두 명의 훈련된 연구 의사를 배정하여 모든 후보 기록을 독립적으로 심별하도록 하십시오.
  5. 두 의사가 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준이 적용되지 않는다고 동의할 경우 환자를 "초기 자격"으로 표시하세요.
    1. 포함 기준24: 제2형 당뇨병 진단, 나이 ≥ 18세, BMI ≥ 24 kg·m⁻2, 메트포르민 단독요법(≥ 1500 mg·day⁻1) ≥ 12주, 최근 HbA1c 수치≥ 7.5%.
    2. 제외 기준25: 제1형 당뇨병, 임신성 또는 2차 당뇨병; 활동성 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환; 급성 감염 또는 4주 이내의 주요 수술; 활동성 악성종양(기저세포 피부암 제외); 치료받지 않은 갑상선 기능 장애; ALT 또는 AST > 정상 상한선 3×; 총 빌리루빈 > 2× 정상 상한선; eGFR < 45 mL·min⁻1.1.73 m⁻2; 전신 글루코코르티코이드(7일 >), 고용량 NSAIDs(3일 >), GLP-1 작용제, DPP-4 억제제(연구 약물 제외), SGLT2 억제제, 티아졸리딘디온, 인슐린 또는 체중 감량 약물 사용 임신 또는 수유; 심각한 정신 질환; 1년 이내의 알코올/약물 남용; 삭사글립틴 또는 리라글루타이드에 알레르기가 있음; 췌장염 병력; MEN-2 또는 수질 갑상선암의 개인 또는 가족력 있음.
  6. 평가가 일관되지 않는 경우는 10년 경력 ≥ 세 번째 선임 내분비내과 전문의에게 의뢰하세요. 수석 내분비내과 전문의에게 최종 자격 결정을 내리고 이견 이유를 문서화하도록 요청하세요.
  7. 최종 적격 환자 명단을 작성하세요. 초기 328명 중 116명이 모든 기준을 충족하는지 확인하세요. 모든 선별 기록, 자격 평가, 결정 기록을 비밀번호로 보호된 폴더에 보관하여 향후 참고를 위해 보관하세요.

3. 그룹 배정 (기존 임상 기록 기반)

  1. EMR에 기록된 치료 프로그램에 따라 각 적격 환자를 분류하세요. 삭사글립틴 단독(5 mg·day⁻1)을 투여받는 환자를 대조군(n = 58)에 배정합니다.
  2. 삭사글립틴(5 mg·day⁻1)과 리라글루타이드를 투여하는 환자를 병용군(n = 58)에 배정합니다.
  3. 리라글루타이드 처방이 EMR에 문서화된 제도적 기준에 근거했는지 확인한다: 메트포르민 ≥ 1500 mg·day⁻1 ≥ 12주, BMI ≥ 30 kg·m⁻2, HOMA-IR ≥ 3.5, 중추성 비만(남성 허리 둘레 90cm, 여성 85cm≥ ≥ 있음에도 HbA1c 8.5% ≥). 이 기준들이 모두 충족되지 않는다면, 환자는 대조군에 배정되었어야 합니다.

4. 기초 평가 (0주차)

  1. 환자에게 하룻밤(≥ 8시간, 물 허용) 금식하고, 신발이나 양말 없이 가벼운 옷을 입으라고 지시하세요.
  2. 벽에 장착된 보정된 스타디오미터(범위 60-200cm, 정확도 0.5cm)를 사용해 높이를 측정하세요. 환자에게 뒤꿈치를 맞대고 서두와 등이 기둥에 닿도록 하세요. 값을 0.5cm 단위로 읽으세요.
  3. 보정된 전자 저울(최대 150kg, 정확도 0.1kg)로 무게를 측정하세요. 환자에게 체중계 중앙에 서라고 요청하세요. 측정값이 안정된 후 값을 기록하세요.
  4. 허리 둘레는 표준 부드러운 줄자로 측정하세요(정확도 0.1cm). 상장골 전쪽과 12번째 갈비뼈 하단 가장자리 사이의 중간 지점을 찾으세요. 테이프를 복부 주위에 가로로 감으세요. 정상적인 숨 내쉬기 끝에 측정을 하세요.
  5. 엉덩이 최대 둘레에서 엉덩이 둘레를 같은 줄자를 사용해 측정하세요. 0.1cm로 기록.
  6. 허리-엉덩이 비율(WHR) = 허리 둘레(cm) ÷ 엉덩이 둘레(cm)를 계산하세요. 모든 인체 측정을 두 번 반복하고 평균을 기록하세요.
  7. 국제 신체활동 설문지 단축형(IPAQ-SF)을 사용하여 신체 활동을 평가합니다. 환자에게 지난 7일간의 활동을 떠올리게 하세요.
    1. 걷기 MET-분/주 = 3.3 × 일일 걷기 분× 주당 걷기 일수를 계산합니다. 중간 강도 MET-min/주 = 4.0 × 일일 중간 강도 활동 최소 × 활동일을 계산합니다.
    2. 일일 최소 × 활동일 × 고강도 MET-min = 8.0을 계산합니다. 세 값을 합산하여 총 MET분/주를 얻습니다. 분류는 좌식 중(< 600), 경증(600-2999), 중등도(3000-5999), 중증(≥ 6000)으로 나뉩니다.

잠시 중단 지점 1: 기초 평가를 완료한 후(0주차) 치료 계획을 정하기 전에 데이터가 수집되고 검증되었습니다. 환자는 퇴장할 수 있으며, 개입은 다음 방문 시점에 시작될 수 있습니다.

5. 식이 계획 (영양사를 위한 실행 가능한 단계)

  1. 영양 평가 소프트웨어("식이 분석 및 식사 계획 시스템", 버전 2.0 이상)를 열어보세요. "File"을 선택→ "New Patient Record"를 선택하세요.
  2. 환자의 키(cm, 0.5cm), 체중(kg, 0.1kg), 나이(정수), 성별(남녀)을 해당 필드에 입력합니다.
  3. "기저 대사율 계산기 도구" 메뉴에서 미플린-세인트 조르 방정식→ 선택하세요.
    1. 남성의 기준: BMR(kcal·day⁻1) = 10 × 체중(kg) + 6.25 × 키(cm) – 5 × 연령(연년) + 5.
    2. 여성의 경우: BMR = 10 × 체중(kg) + 6.25 × 키(cm) – 5× 나이(나이) – 161세.
  4. 기초기당(BMR)에 IPAQ-SF 분류에서 얻은 활성수를 곱하면: 앉아서 있는 사람 ×1.2, 경미×1.375, 중등도 ×1.55, 중증 ×1.725. 이로 인해 휴식 시 에너지 소비량(REE)이 산출됩니다.
  5. 일일 칼로리 목표 = REE × 0.90(가벼운 칼로리 제한)을 설정하세요. 결과가 이상적인 체중의 25-30 kcal·kg⁻1 밖에 나오면 가장 가까운 경계값26로 조정하세요.
  6. "계획"→ "식이 계획 생성"으로 이동하세요. 다량영양소 비율을 설정하세요: 탄수화물 50-55%, 단백질 15-20%, 지방 25-30% (슬라이더 사용)27.
  7. 출력 설정에서 "Food Exchange Portion List"를 선택하고 7일 반복 메뉴를 선택하세요. 교환 정의를 확인하세요: 1 부분 곡물 = 15g 탄수화물; 고기/계란 1인분 = 단백질 7g; 지방 1인분 = 지방 5g.
  8. "생성"을 클릭하세요. 환자에게 인쇄된 종이 버전(A4)을 제공하고, 가능하다면 환자의 고유 연구 번호를 사용해 동기화된 버전을 환자 모바일 애플리케이션("Dietary Assistant", 버전 1.0)에 공유하세요.
  9. 환자에게 모바일 앱이나 표준화된 종이 일기(부록 A 참조)를 사용해 매일 모든 식사와 간식을 기록하도록 지시하세요. 연구 간호사에게 매주 (전화로, 10-15분) 식이 기록을 검토하도록 배정하세요. 2주 연속 칼로리 목표에서 10%를 초과하면 5.1-5.9단계를 반복하여 환자를 재교육합니다.

6. 구조화된 운동 계획

  1. 환자에게 각 주요 식사(아침, 점심, 저녁)를 먹은 후 1시간부터 10–15분간 중간 강도의 걷기 (또는 느린 조깅)를 하도록 지시합니다. 총 일일 시간은 30분 ≥여야 합니다.
  2. 블루투스 심박수 손목밴드(모델: 범용 손목 광학 심박수 기록기, 샘플링 주파수 1 Hz)를 제공하세요. 목표 심박수 범위를 계산하세요: (220 – 연령) × 60%에서 (220 – 연령) × 70%까지.
  3. 환자에게 모든 운동 세션 동안 손목밴드를 착용하도록 요청하세요. 시작 시간, 지속 시간, 평균 심박수, 주관적 피로 점수(RPE, 6-20 척도)를 종이 운동 로그(부록 B)에 기록하세요.
  4. 매주 토요일 오후 8시까지 환자는 손목밴드를 전용 연구 태블릿에 연결합니다. 데이터 동기화 소프트웨어를 열고 "기기 → 데이터 동기화"를 선택한 후 7일 단위 분별 심박수 데이터를 다운로드하세요.
  5. 일요일 저녁에 연구 간호사가 로그와 다운로드한 데이터를 비교합니다.
    참고: 허용 오차: 운동 시간 ± 5분, 평균 심박수 ± 5 bpm. 일관성이 없다면, 운동 세션을 '미확인'으로 표시하세요.
  6. 2주마다 추적 방문이나 전화 통화를 실시하세요(2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16주). 태블릿에서 지난 14일간의 운동 데이터를 열어보세요. 환자에게 불순응 이유(예: 날씨, 불편함, 건망증)를 묻고 답변을 부록 C에 기록하세요.
  7. 두 차례 연속 추적 관찰에서 목표 범위 내에 있는 시간이 < 70%이거나 주간 총 운동 시간이 210분< 경우, 재활 치료사와 30분간의 추가 대면 코칭 세션을 예약하세요.

7. 약물 개입

  1. 삭사글립틴 투여 (두 그룹 모두)
    1. 환자에게 매일 아침 최소 30분 전, 또는 식사와 상관없이 매일 정해진 시간에 5mg 삭사글립틴 정제(국가 의약품 승인 H20193008) 1알을 경구 복용하도록 지시하세요.
    2. 알약을 최소 200mL 이상의 따뜻한 물에 통째로 삼키세요. 요일이 표시된 라벨이 붙은 약통을 제공하세요.
    3. 환자에게 각 투여 직후 약물 기록(종이, 부록 D)을 체크하고 투여 시간(h: min)을 기록하도록 요청하세요.
    4. 추적 방문(4, 8, 12, 16주)에서는 연구 간호사가 벙커에 남은 알약을 세어봅니다. 두 번째 간호사가 독립적으로 숫자를 다시 세는 것입니다. 두 점이 다르면(≥ 1점), 세 번째 점검을 하고 함께 확인합니다.
    5. 약물 순응도(%) = (실제 복용 용량 / 처방 용량 수) × 100%로 계산하세요. 처방 용량 4주 = 28. 순응도< 80% 또는 > 120% 사례 보고서 양식에 이유를 기재하세요.
  2. 리라글루타이드 투여 (조합 그룹만)
    주의: 리라글루타이드는 메스꺼움, 구토, 저혈당을 유발할 수 있습니다. 수질성 갑상선암 또는 MEN-2 병력이 있는 개인 또는 가족력이 있는 환자에게는 사용하지 마십시오.
    1. 사전 충전 주사펜(국가 의약품 승인 J20160005, 3 mL에 18 mg 리라글루타이드, 즉 6 mg·mL⁻1 함유)를 사용하세요. 주사 전에 32G×4mm 바늘을 새 하나씩 부착하세요.
    2. 환자와 한 가족을 바늘 없는 훈련용 펜으로 훈련시켜 독립적으로 두 번의 연속된 오류 없이 전면 주사 시술을 수행할 수 있게 합니다.
      참고: 교육은 손 씻기, 주사 부위 선택 및 회전, 주사 바늘 설치, 용량 설정(0.6 mg), 90도 삽입, 버튼을 누르고 6초간 누르고 있는 방법, 주사 제거, 그리고 안전한 폐기 등을 포함해야 합니다.
    3. 고정된 8일 주기에 따라 주사 부위를 매일 순환하세요. 각 주사는 이전 지점에서 ≥ 2cm 거리로 유지하세요. 1일차 – 왼쪽 상복부, 2일차 – 왼쪽 아래 복부, 3일차 – 오른쪽 상복부, 4일차 – 오른쪽 하복부, 5일차 – 왼쪽 허벅지, 6일차 – 오른쪽 허벅지, 7일차 – 왼팔, 8일차 – 오른팔. 각 주사는 이전 지점에서 ≥2cm 떨어져 있어야 합니다.
    4. 0.6mg부터 하루 한 번 복용하세요. 이 용량을 최소 7일 이상 유지하세요. 중단 지점 2: 4주차 복합군의 용량 증강 평가 전. 환자는 1주일간 리라글루타이드 0.6mg을 복용했습니다. 내성을 평가하기 위해 잠시 멈추고; 내성 확인 후 프로토콜을 재개할 수 있습니다. 7일 후에는 내성을 평가하세요. 내성이 좋은 것은 위장관 부작용 점수가 2≤고 지속 기간이 3일 < 때입니다.
    5. 내성이 좋으면 2주차 첫날에 하루 1.2mg으로 용량을 늘려보세요. 7일간 유지 후 내성을 다시 평가하세요. 내성이 좋으면 3주28일 첫째 날에 목표 유지 용량인 하루 1.8mg으로 증량하세요.
    6. 복용 시 참을 수 없는 부작용이 발생하면 마지막 내약 용량으로 되돌리고 추가 용량 증강을 시도하지 마십시오. 1.8mg 유지 용량(또는 가장 높은 내약량)을 일주일까지 유지하세요.

8. 혈액 샘플 채취 및 처리

  1. 밤새 단식한 후 아침(≥ 8시간) 모든 혈액 샘플을 채취하세요. 21G 진공 혈액 채취 바늘과 홀더를 사용해 주골 전부에 정맥 천자를 시행하세요.
  2. 3mL의 혈액을 불화나트륨/옥살레이트 튜브(회색 상단)에 혈액을 채취하여 공복 혈장 포도당(FPG)과 이후 2시간 식후 포도당(2hPG)을 측정합니다. HbA1c를 위해 EDTA 튜브(보라색 상단)에 3mL의 혈액을 채취하세요.
  3. 혈전(노란색 또는 빨간색 뚜껑)에 4mL의 혈액을 혈액을 채취하여 지질(TC, TG, HDL-C, LDL-C)과 공복 인슐린을 투여합니다. 실온(20-25°C)에서 30분간 두어 응고할 때까지 두세요.
  4. 염증 표지자(IL-6, TNF-α, ASAA, CRP)와 아디포킨(아디포넥틴, 바스핀, 케메린, 저항성)을 위해 응고 분리관(노란 상단)에 5mL의 혈액을 채취하세요.
  5. 모든 튜브는 채취 후 60분 이내에 처리하세요. 회색과 보라색 튜브를 4°C, 1500 g × 10분간 원심분리합니다(고정각 로터 F-34-6-38, 반경 15cm). 노란색/빨간색 튜브는 실온(20-25°C) 또는 주변 온도가 25°C를 초과할 경우 22°C에서 1500 × g 에서 10분간 원심분리합니다.
  6. 즉시 혈청이나 혈장을 분리하세요. 각 1.5 mL 마이크로 원심분리관에 500 μL을 투여합니다.
  7. 각 튜브에 환자 번호, 채취일, 냉동일자를 적으세요. 즉시 -80°C에서 -80°C ± 1°C로 설정한 냉동고에 보관하세요.
  8. 분석 전 최대 보관 기간: 6개월. 냉동-해동 사이클은 한 번만 허용하세요. 해동할 때는 튜브를 4°C에서 12–16시간 동안 두세요. 다시 얼리지 마세요; 재검사가 필요하다면 별도의 검사를 사용하세요.
    잠시 멈춘 지점 3: 모든 16주차 말단 샘플 수집을 완료한 후, 실험실 분석이 시작되기 전. 혈청/혈장 샘플은 -80°C에 보관되며, 나중에 언제든 분석할 수 있습니다.

9. 실험실 분석

  1. 염증 마커(IL-6, TNF-α, ASAA, ELISA에 의한 CRP) 검사
    1. 혈청 샘플을 –80°C에서 꺼내 4°C에서 12–16시간 해동합니다. 모든 시약과 시료를 상온(20–25°C)에서 30분간 평형으로 유지합니다.
      주의: TMB 기질은 잠재적 자극 물질입니다. 장갑과 안전안경을 착용하세요. 취급할 때는 연기함이나 생물안전 캐비닛에서 작업하세요.
    2. 상업용 ELISA 키트에 제공된 직렬 희석을 사용하여 각 분석물에 대한 표준 곡선을 준비하세요. 일반적인 범위: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8점), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      멈춘 지점 4: ELISA 플레이트에 샘플과 시약을 추가한 후, 첫 번째 배양 단계 이전. 판은 밀봉하여 4°C에서 하룻밤(≤ 16시간) 보관해도 결과에 영향을 주지 않습니다.
    3. 96웰 플레이트의 각 웰에 표준 또는 샘플(ASAA와 CRP용 희석제 1:2 프리 희석 샘플)을 100 μL를 추가합니다.
    4. 플레이트를 밀봉막으로 덮으세요. 37°C에서 2시간 동안 정적 상태로 보관하세요.
    5. 액체를 버리세요. 웰당 300μL 세척 완충제(PBS 0.05% Tween-20)를 추가하고 30초간 담근 후 버립니다. 세탁을 5번 반복하세요. 최종 세척 후에는 접시를 흡수성 종이에 두드려 잔여 완충제를 제거하세요.
    6. 각 웰에 100 μL 비오틴 표지 검출 항체를 첨가합니다(작동 농도: IL-6 0.5 μg·mL⁻1, TNF-α 0.25 μg·mL⁻1, ASAA 0.2 μg·mL⁻1, CRP 0.4 μg·mL⁻1). 37°C에서 1시간 동안 배양하세요. 9.1.5단계처럼 5번 세척하세요.
    7. 각 웰에 고추냉이 과산화효소 표지된 스트렙타비딘(희석 1:200)을 100 μL 추가합니다. 37°C에서 30분간 배양하세요. 9.1.5단계처럼 5번 세척하세요.
    8. 각 웰에 100 μL TMB 기질 용액을 추가합니다. 실온(20-25°C)에서 어두운 곳에서 정확히 15분간 부양합니다. 각 웰에 100 μL 정지 용액(2 M H₂SO₄)을 추가합니다. 접시를 톡톡 두드려 부드럽게 섞으세요.
    9. 마이크로플레이트 리더기를 사용해 기준 파장이 570 nm인 450 nm에서 흡광도를 읽습니다. 리더 소프트웨어를 사용해 4매개변수 로지스틱 회귀 곡선을 맞추세요(x축에 표준 집중, y축에 흡광). 곡선에서 샘플 농도를 계산하세요.
  2. 아디포킨 (아디포넥틴, 바스핀, 케메린, ELISA에 의한 저항성)
    1. 9.1.1-9.1.2 단계와 동일한 해동, 평형, 안전 절차를 사용하세요. 각 아디포킨에 특화된 상업용 ELISA 키트를 선택하세요.
    2. 표준 곡선을 준비하세요: 아디포넥틴 0-50 μg·mL⁻1, 바스핀 0-20 ng·mL⁻1, 케메린 0-50 ng·mL⁻1, 저항성 0-100 ng·mL⁻1 (각각 8점).
    3. 각 웰에 표준 또는 샘플 100 μL을 추가하세요. 케메린과 저항성은 샘플을 1:5로 미리 희석하고 희석하세요. 덮개를 덮고 37°C에서 2시간 동안 정적 상태로 배양하세요. 9.1.6단계처럼 5번 세척하세요.
    4. 검출 항체 100 μL (아디포넥틴 1 μg·mL⁻1, 바스핀 0.5 μg·mL⁻1, 케메린 0.3 μg·mL⁻1, 저항성 0.4 μg·mL⁻1)을 추가합니다. 37°C에서 1시간 동안 배양하세요. 5번 세척하세요. 효소 결합액 100 μL (희석 1:200)을 추가합니다. 37°C에서 30분간 배양하세요.
    5. 5번 세척하세요. TMB 100 μL 추가, 어두운 곳에서 15분간 배양합니다. 100 μL 정지 용액(2 M H₂SO₄)을 추가합니다. 450/570 nm에서 흡수 도중을 읽었습니다. 4매개변수 로지스틱 회귀분석을 사용해 농도를 계산합니다.
  3. 혈당 지표 (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. FPG의 경우: Fasting Draw에서 나온 회색 상단 튜브 플라즈마를 사용하세요. 2hPG의 경우: 표준 75g 경구 포도당 내성 검사(OGTT) 시작 후 정확히 2시간 후에 두 번째 회색 상단 튜브를 채취하세요.
    2. 8.6단계에서 설명한 두 개의 회색 상단 튜브를 원심분리합니다. 혈장은 즉시 분석하거나 최대 1주일간 –80°C에서 보관하세요.
    3. 자동 생화학 분석기를 헥소키나제 방법으로 설정하며, 다음 매개변수를 기준으로 합니다: 주파장 340 nm, 샘플 부피 3 μL, 시약 부피 200 μL, 배큐 온도 37 °C, 배큐 시간 5분.
    4. 네 개의 교정기(2.5, 5.0, 10.0, 20.0 mmol· 각 배치의 첫 번째 실행 전에 L-1)
    5. 품질 관리 샘플(정상 농도: 4.5-6.0 mmol· L-1, 비정상 수치: 10.0-12.0 mmol· L-1) 환자 샘플 20개 후마다 검사합니다.
    6. HbA1c는 EDTA-항응고가 된 전혈(보라색 상단)을 사용하세요. 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석기에 주입하세요: 유속 1.5 mL·min⁻1, 컬럼 온도 40°C, 검출 파장 415 nm. 결과를 NGSP(%)와 IFCC(mmol·mol⁻1) 단위로 보고합니다.
  4. 지질 대사 지표 (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. 8.6단계에서 처리된 노란/적색 상관(응고 분리)에서 추출한 혈청을 사용하세요.
    2. 총 콜레스테롤(TC)의 경우: 생화학 분석기를 CHOD-PAP 방식(주파장 500 nm, 2차 600 nm, 샘플 3 μL, 시약 200 μL, 37°C, 10분)로 설정하세요.
    3. 중성지방(TG)의 경우: GPO-PAP 방식으로 설정(주파장 540 nm, 보조 파장 600 nm, 샘플 3 μL, 시약 200 μL, 37°C, 10분).
    4. HDL-C의 경우: 직접 방법(헤미나제 억제)을 사용하세요. 주파장 600 nm, 2차 파장 700 nm, 샘플 3 μL, R1(차단제) 150 μL, R2(효소/염색물질) 50 μL, 37°C, 10분.
    5. LDL-C의 경우: HDL-C와 동일한 파장 설정으로 직접 방법(선택적 계면활성제 억제)을 사용하세요.
    6. 제조사에서 제공한 교정기 (TC 5.17 mmol· L⁻1, TG 1.69 mmol· L⁻1, HDL-C 1.55 mmol· L⁻1, LDL-C 3.36 mmol· L⁻1) 그리고 각 배치마다 두 단계의 품질 관리 샘플이 있습니다.
  5. 인슐린 기능 지표 (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. 8.6단계에 따라 노란/빨간색 상관(응고 분리)에서 혈청을 사용하세요
    2. 자동 화학발광 면역분석기(이중 항체 샌드위치 방법)를 사용하여 공복 인슐린(FINS)을 검출합니다. 매개변수 설정: 샘플 부피 50 μL, 포획 항체 100 μL, 검출 항체 100 μL, 37°C 18분 인큐베이션, 300 μL 워시 버퍼로 3회 세척, 100 μL 루미놀 기질 추가, 상대 광 단위 측정.
    3. 6가지 표준 농도(0, 5, 10, 50, 100, 200 mU· L⁻1). 낮은 전류 (10-15 mU· L⁻1) 및 최고 압력(60-80 mU· 배치별로 품질 관리가 L⁻1입니다.
    4. HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × 핀스 (mU· L⁻1) ÷ 22.5.
    5. HOMA-β = 20 × fins (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3.5).

10. 안전 모니터링 및 부작용 기록

  1. 각 추적 방문(4, 8, 12, 16주차)마다 표준 설문지(부록 E)를 사용하여 환자에게 지난 4주간 경험한 증상에 대해 질문하세요: 메스꺼움, 구토, 설사, 변비, 복통, 식욕 부진, 저혈당 사건(심계항진, 떨림, 식은땀, 배고픔, 혈당 < 3.9 mmol· L⁻1), 어지러움, 발진, 주사 부위 반응(발적, 통증, 경막).
  2. 환자에게 약물 기록(부록 D)의 "부작용" 열에 증상 발생일, 지속 기간, 심각도(경미: 일상 활동 없음; 중등도: 부분 효과; 중증: 활동 수행 불가)를 기록하도록 지시합니다.
  3. 환자가 저혈당이 의심된다고 하면, 즉시 자신의 혈당계를 이용해 손가락 끝 모세혈관 혈당을 측정해 달라고 요청하세요. 혈당이 3.9 mmol·< 때 저혈당 확정 L⁻1 증상 유무 여부. 중증 저혈당을 포도당< 2.8 mmol·로 정의하자. L⁻1 또는 타인의 도움이 필요하다.
  4. 각 부작용을 CTCAE에 따라 평가하세요. 연구 약물과의 관계를 다음과 같이 기록하세요: 확실히 관련, 아마도 관련이 있을 것, 아마도 관련이 있을 가능성, 관련이 없을 수도 있음, 확실히 관련 없음.
  5. 3≥등급 이상반응 또는 심각한 저혈당 사건을 24시간 이내에 책임 연구자와 윤리 위원회에 보고하세요.
  6. 3등급 ≥ 사건의 경우, 1등급 사건이 해결될 때까지 연구 약물을 중단≤. 7일 이내에 해결되지 않으면 해당 환자에 대한 치료를 중단하고 전문의에게 의뢰하십시오.

11. 실험실 안전 및 생물안전 절차

  1. 모든 혈액 취급 절차를 생물안전 레벨 2(BSL-2) 실험실 내에서 수행하세요.
    주의: 인간 혈액 샘플은 감염될 수 있습니다(HIV, HBV, HCV). 샘플을 다룰 때는 항상 실험실 코트, 일회용 라텍스 장갑, 보호 안경, 마스크를 착용하세요.
  2. 세럼/혈장의 모든 개방 처리(예: 알리쿼트, 희석, ELISA 첨가)를 클래스 II 생물학적 안전 캐비닛 내에서 수행하세요.
    1. 사용 전에 캐비닛이 작동 중이며 공기 흐름 경보기가 작동하지 않는지 확인하세요.
    2. 캐비닛 안에 물건을 명확한 '청정' 구역(시약, 피펫)과 '오염된' 구역(샘플 튜브, 사용한 팁)으로 배치하세요.
    3. 마무리 후에는 모든 내부 표면을 0.5% 차아염소산나트륨(신선히 희석한 용액)으로 닦고, 그 다음 70% 에탄올로 닦아냅니다. 캐비닛을 10분 더 돌려서 자가 정화하세요.
  3. 사용한 바늘, 혈액 채취관, 이송용 피펫 및 기타 날카로운 도구는 즉시 찔림 방지 용기에 버리세요.
  4. 모든 오염된 플라스틱 기구(마이크로 원심분리기, 피펫 팁)와 장갑을 노란색 생물학적 위험 폐기물 봉투에 넣으세요. 허가받은 의료 폐기물 업체에서 폐기하기 전에 121°C에서 20분간 오토클레이브하세요.
  5. 실험실에는 안구 세척대와 구급상자를 준비하세요. 샘플이 유출된 경우, 유출 부위를 흡수 패드로 덮고, 0.5% 차아염소산나트륨 용액을 부어 20분간 작용시킨 후 겸자로 청소한 후 생물학적 위험 폐기물에 버리세요.

12. 표본 크기 계산

  1. G*Power 소프트웨어를 사용해 필요한 표본 크기를 추정하세요. 유의수준(α)을 0.05, 검정 검정권(1 - β)을 90%로 설정하세요.
  2. Coppenrath V A 등이 이전 연구에서 보고한 효과 크기를 바탕으로 30표를 기준으로 그룹당 최소 50명의 피험자가 필요함을 계산합니다. 잠재적 과목 탈락을 고려하기 위해 각 그룹에 58명의 연구 대상자를 포함시켰습니다. 이 표본 크기는 연구 결론의 통계적 힘과 신뢰성을 보장합니다.

13. 통계 분석

  1. 모든 분석을 SPSS 소프트웨어를 사용하여 수행하세요. 샤피로-윌크 검정을 사용하여 연속 변수의 정규성을 검정합니다.
  2. 정규분포 데이터의 경우, 표준편차± 평균 (\(\bar{x} \pm s\))로 표현합니다. 2자 반복 측정 ANOVA를 사용하여 시간(전, 사후)을 피험자 내 요인으로, 그룹(대조군, 조합)을 피험자 간 요인으로 사용하라. 시간-그룹 상호작용이 유의미하면(p < 0.05), 본페로니 보정을 이용한 사후 쌍별 비교를 수행한다.
  3. 범주별 변수(부작용)의 경우, 카이제곱 검정(χ2)으로 집단 간 비교를 하라. 통계적 유의를 양측 p 로 설정< 0.0531.

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결과

메트포르민 반응이 저약한 116명의 비만인 제2형 당뇨병 환자(메트포르민 1500mg·≥1 일≥ 12주 동안 HbA1c 7.5%≥ 후향적으로 포함되었습니다(표 1). 환자들은 대조군(삭사글립틴 단독, n = 58) 또는 복합군(삭사글립틴과 리라글루타이드, n = 58)에 배정되었습니다. 기초 인구통계학적 및 임상 특성은 두 그룹 간 유사하였으며(모두 p > 0.05). 다음 섹션들은 대사, 염증, 아디포킨, 안전성 결과에 대한 대표적인 결과를 제시합니다.

표 2는 미세 염증 마커 수치를 평균 ± 표준편차(표준편차± SD)로 제시합니다. 성공적인 결과는 치료 전후 그룹 내에서 염증 지표(TNF-α, IL-6, ASAA, CRP)가 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 정의됩니다(쌍 t-검정, p < 0.05), 그...

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토론

사회의 발전과 식이 패턴의 변화에 따라 당뇨병 환자의 임상적 특성은 새로운 경향을 보였습니다. 제2형 당뇨병 환자들 사이에서는 전통적인 '세 가지 더 많고 한 가지 덜한' 증상은 더 이상 흔하지 않습니다. 데이터에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 44%가 전형적인 임상 증상을 보이지 않았으며, 과체중/비만이 2형 당뇨병 집단에서 높은 유병률을 보이며, 이는 종종 인슐린 저항성, 지질 대사 장애, 만성 고혈당과 연관되어 있습니다32. 메트포르민은 한계가있으며, 색사글립틴과 리라글루타이드의 조합이 이러한 단점을 보완할 수 있습니다. 삭사글립틴은 췌장 베타세포 기능을 증진시키며, 리라글루타이드는 인슐린과 글루카곤 분비를 양방향으로 조절합니다35,36

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공개 사항

이해 상충
저자들은 재정적 이해 충돌이 없다고 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 루하오 황푸구 유명 의사 일반의원 및 전문 연구소(보조금 번호 2023QZ03)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
32G×4 mm 일회용 바늘BD Medical328418리라글루타이드의 피하 주사용; 4 mm 길이로 근육 내 주사 위험 감소
5810R냉장 원심분리기Eppendorf5810R
아디포넥틴 ELISA 키트R&D SystemsDY1065혈청 내 인간 아디포넥틴의 정량적 측정용; 96웰 플레이트 형식
AU680완전 자동 생화학 분석기Beckman CoulterAU680
블루투스 심박수 모니터XiaomiMi Band 6운동 심박수 모니터링용; 1 Hz 샘플링 주파수; 연구용 태블릿과 동기화
Chemerin ELISA 키트R&D SystemsDY2325혈청 내 인간 Chemerin(RARRES2) 검출용; 민감도 <50 pg/mL
Cobas e601완전 자동 화학 발광 면역 분석기Roche DiagnosticsCobas e601
C-반응 단백질(CRP) ELISA 키트Abcamab260078인간 CRP의 고감도 측정용; 범위 0.1–100 ng/mL
날짜 라벨이 붙은 의약품 상자MedCenterM03147개 구획이 있는 일일 알약 정리함; 약물 복용 순응 추적 지원
식이 분석 및 식사 계획 시스템식이 계획 소프트웨어Nutritionist Pro버전 2.0 이상
EDTA 항응고제 튜브(보라색 캡)BD Vacutainer367861HbA1c 및 전혈구 수 검사용; 5 mL 추출량; 스프레이 코팅 EDTA
전자 체중계TanitaHD-351체중 측정용; 용량 150 kg, 정확도 0.1 kg
운동 기록(종이)사내N/A운동 유형, 지속 시간, 심박수 및 RPE 점수를 기록하기 위해 맞춤 설계된 양식
불소/옥살산 항응고제 튜브(회색 캡)BD Vacutainer367835포도당 측정용; 해당 분열 억제; 3 mL 추출량
완전 자동 생화학 분석기Beckman CoulterAU680FPG, 2hPG, TC, TG, HDL-C, LDL-C 측정용; 시간당 최대 800개의 검사
완전 자동 화학 발광 면역 분석기Roche DiagnosticsCobas e601공복 인슐린(FINS) 측정용; 전기 화학 발광 방법
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, GermanyRRID:SCR_013726무료 통계 분석 소프트웨어. 이 연구에서 사용된 버전은 3.1.9.6입니다. 공식 다운로드 및 정보 페이지: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. 주요 참조: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11HbA1c 분석기(HPLC)Tosoh BioscienceG11
HbA1c 분석기(HPLC)Tosoh BioscienceG11당화 헤모글로빈 정량용; NGSP 인증; 유지 시간 2.4분
IL-6 ELISA 키트R&D SystemsDY206혈청 내 인간 IL-6 검출용; 민감도 <0.7 pg/mL
리라글루타이드 미리 채워진 주사 펜Novo NordiskJ20160005피하 주사용 미리 채워진 3 mL(18 mg) 펜; 0.6, 1.2 또는 1.8 mg/용량 전달
약물 기록(종이)사내N/A약물 섭취, 부작용 및 주사 부위 회전에 대한 일일 기록
Mi Band 6착용 가능한 심박수 모니터XiaomiMi Band 6
마이크로플레이트 리더(ELISA)BioTekSynergy H1450 nm(참조 570 nm)에서의 흡광도 측정용; 96웰 플레이트 리더
모바일 애플리케이션(식이 기록)Nutritionist Pro모바일 앱 v2.1환자 자기 식사 기록용; 영양사 소프트웨어와 동기화
영양 평가 소프트웨어Nutritionist Prov7.0BMR, REE 계산 및 7일간의 식품 교환 계획 생성
개인 보호 장비(연구복, 장갑, 고글, 마스크)다양한N/A

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