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연구 논문

만성 운동 유발 생리적 스트레스의 쥐 모델에서 지루도치료의 생화학적 및 조직병리학적 효과

124 조회수

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DOI:

10.3791/70494

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2026년 5월 22일

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1Faculty of Medicine, Department of Medical Parasitology, Kırşehir Ahi Evran University, 2Faculty of Medicine, Department of Histology and Embriyology, Kırşehir Ahi Evran University, 3Faculty of Sports Sciences, Department of Coaching Education, Kırşehir Ahi Evran University, 4Faculty of Medicine, Department of Medical Biochemistry, Kırşehir Ahi Evran University, 5Faculty of Medicine, Department of Physiology, Kırşehir Ahi Evran University

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 만성 운동 유발 생리적 스트레스의 쥐 모델을 구축하여 스트레스 반응을 조사합니다. 혈청 생화학적 프로파일링과 조직병리학적 분석을 통해 히루도테라피와 운동 간 상호작용을 통제하여 평가할 수 있게 합니다. 운동 후 회복 메커니즘을 연구할 수 있는 재현 가능한 틀을 제공합니다.

초록

만성 운동은 근육 손상, 산화 불균형, 호르몬 변화 등 생리적 스트레스를 유발하여 회복과 수행 능력을 저하시킬 수 있습니다. 항염증, 항산화, 순환 촉진 성분을 포함하는 전통적인 생물치료적 중재법인 히루도테라피는 잠재적인 자연 회복 전략으로 관심을 받고 있습니다. 이 연구는 만성 운동 후 히루도테라피가 운동 유발 생리적 스트레스를 쥐 모델로 삼아 생화학적 및 조직병리학적 효과를 평가하는 것을 목표로 했습니다. 32마리의 수컷 쥐가 대조군, 히루도테라피, 운동, 히루도테라피 플러스 운동 네 그룹에 배정되었습니다. 혈청 생화학적 지표와 산화 스트레스 지표를 분석하고, 골격근과 간 조직을 조직병리학적으로 조사하여 운동 유발 변화와 히루도테라피의 잠재적 조절 효과를 평가하였다. 만성 운동에 노출된 쥐는 생화학적 및 구조적 스트레스 징후를 보였습니다. 히루도테라피는 특히 조직병리학적 소견에서 이러한 변화의 부분적 완화와 연관되어 있었으나, 산화 스트레스 표지자의 변화는 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 이 결과는 히루도테라피가 운동 후 회복 과정에 조절 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다; 그러나 산화 스트레스 경로에 미치는 영향을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

서론

전통적인 의료 관행은 다양한 급성 및 만성 질환 관리를 위해 다양한 임상 맥락에서 사용되어 왔습니다 1,2. 그중 약용 거머리 치료(히루도테라피)는 다양한 문화와 의료 시스템에서 오랜 기간 사용되어 왔습니다. 최근 몇 년간 이 전통적인 접근법은 염증성 질환, 골관절염, 혈관 질환 등 다양한 임상 상태에서 잠재적 치료 효과로 인해 과학적 관심을 다시 얻고 있습니다. 이러한 효과는 주로 거머리 침에 존재하는 복합적인 생리활성 분자들의 혼합물에 기인하며, 이들은 항응고, 항염증, 항균 특성을 보인다 3,4,5. 또한, 동물 모델에서의 실험 연구는 히루도테라피가 항산화, 항염증, 항세포자멸 메커니즘을 통해 조직 손상에 대한 보호 효과를 발휘할 수 있음을 입증했습니다6.

치료에 가장 흔히 사용되는 히루도 베르바나의 타액에는 히루딘, 브델린, 에글린, 칼린 등 다양한 생리활성 성분과 히알루로니다제 및 다양한 저분자 대사산물 같은 효소가 포함되어 있습니다. 이 성분들은 항응고, 항염증, 항산화, 섬유소용해, 진통, 항암 활성을 보인다 2,7. 이러한 광범위한 생물학적 활성 프로필은 거머리 타액(LS)이 현대 생의학 응용 분야에서 보완적 치료 도구로 작용할 수 있음을 시사합니다; 그러나 특정 생리적 스트레스 조건에서의 전신적 영향은 아직 완전히 이해되지않았습니다.

강도 높거나 장시간 신체 활동은 근육막에 미세구조적 손상을 유발하여 크레아틴 키나아제(CK), 락테이트 탈수소효소(LDH), 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST)와 같은 효소의 혈청 수치를 크게 증가시킬 수 있습니다. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)도 근육 손상에 반응하여 증가할 수 있으나, 일반적으로 AST 5,8,9보다는 덜 증가합니다. 또한, 고강도 또는 장시간 운동은 주요 스트레스 호르몬인 코티솔 수치를 증가시키며, 운동 강도, 지속 시간, 개인의 생리적 상태에 따라 반응이 달라집니다10,11. 운동 후 혈당 상승도 발생할 수 있는데, 이는 주로 코르티솔 매개 포도신생에 의해 촉진되며, 이는 대사 스트레스 반응의 특징 중 하나입니다12. 종합적으로 이 결과들은 근육 손상의 생화학적 지표와 대사 스트레스 지표가 격렬한 운동 후에 증가하는 경향이 있음을 보여준다.

마사지, 찬물 침수, 항산화 성분이 풍부한 영양 보충제(예: 폴리페놀, 새콤한 체리 추출물, 커큐민) 등 다양한 전략이 운동 후 회복을 지원할 수 있다는 점에서 연구되어 왔습니다. 체계적 문헌고찰은 이러한 중재가 산화 스트레스와 근육 손상 매개변수에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다; 그러나 그 효과는 개인마다 크게 다르며, 일관되게 충분한 생화학적 보호를 제공하지 않을 수 있습니다 13,14,15. 따라서 운동으로 인한 생리적 스트레스 조건에서 추가적인 이점을 제공할 수 있는 대체 또는 보완적 접근법을 탐색하려는 관심이 커지고 있습니다. 이와 관련해, 거머리 침에 존재하는 생리활성 화합물은 산화 스트레스와 염증 반응을 조절하는 것으로 보고되었습니다7. 또한 임상 관찰에 따르면 히루도테라피는 특히 근골격계 및 혈관 질환에서 통증과 염증을 줄일 수 있음을 시사합니다.

LS에서 확인된 여러 화합물, 예를 들어 플라보노이드, 페놀 분자 및 기타 생리활성 성분들은 산화 스트레스 경로를 조절함으로써 염증 반응을 완화하는 데 기여합니다. 이러한 항산화 특성은 다른 침 성분과 시너지 효과를 발휘하여 히루도테라피의 전반적인 항염증 잠재력을 높일 수 있습니다 7,16. 또한, bdellin과 eglin과 같은 프로테아제 억제제는 호중구 유래 효소의 활성을 감소시켜 조직 손상을 제한하는 것으로 나타났습니다. 더불어, 거머리 조직에서 확인된 다양한 펩타이드와 지질 유래 분자는 염증 신호 전달 경로에 억제 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다17.

이러한 발견에도 불구하고, 운동 유발 생리적 스트레스에서 히루도테라피의 잠재적 역할은 특히 통제된 실험 모델 1,2,4 내에서 충분히 탐구되지 않고 있습니다. 이전 연구들에서 운동이 항염증, 항응고, 미세순환 효과를 입증했으며, 운동이 근육 손상과 산화 스트레스 반응을 유발하는 것으로 잘 알려져 있음에도18, 생화학적, 호르몬적, 조직병리학적 결과를 단일 실험 틀 내에 통합한 연구는 제한적이다.

따라서 본 연구는 생화학적 결과, 호르몬적, 조직병리학적 결과를 통합하여 운동 유발 생리학적 스트레스의 통제된 모델에서 히루도테라피의 포괄적인 실험적 평가를 제공하도록 설계되었습니다. 이 다차원적 접근법은 히루도테라피의 잠재적 조절 효과에 대한 이해에 기여하고, 보완적 생물치료적 중재를 평가할 수 있는 재현 가능한 틀을 제공하는 것을 목표로 합니다.

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프로토콜

모든 실험 절차는 ARRIVE 지침19에 따라 수행되었습니다. 연구 프로토콜은 Kırşehir Ahi Evran 대학교 동물실험 지역 윤리 위원회(승인 번호: 2025-05-1, Türkiye)에서 검토 및 승인되었습니다. 모든 절차는 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 기관 지침을 준수했습니다. 시약과 사용된 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 동물 선택 및 사육

32마리의 수컷 위스타 알비노 쥐(RRID: RGD_2308852주; 8–12주, 200–250g)가 사용되었습니다. 동물들은 개별 폴리카보네이트 우리(40cm × 25cm × 20cm)에 나무 면도 깔개로 보관되었습니다. 환경 조건은 22–24°C로 유지되었으며, 12시간 빛/12시간 어둠 주기를 가졌습니다. 음식과 물은 자유롭게 제공되었다.

실험 전에 1주일간의 적응 기간이 수행되었습니다. 이 기간 동안 동물들은 매일 먹이 섭취량, 수분 상태, 손질, 운동 활동 등을 모니터링했습니다. 정상적인 생리적 행동을 보이는 동물만 연구에 포함되었습니다.

2. 실험 그룹과 무작위화

동물들은 컴퓨터 생성 무작위화 시퀀스를 사용해 네 개의 실험 그룹(n=8개)에 무작위로 배정되었습니다. 분류 은폐는 그룹 배정 전에 동물에게 숫자 식별자를 할당함으로써 보장되었다. 실험군은 개입이 없는 대조군(C); 운동 그룹(E)은 러닝머신 운동만 수행했으며; 주 3회 단독 히루도테라피를 받은 히루도테라피 그룹(H); 그리고 연구 프로토콜에 따라 두 가지 중재를 모두 받은 히루도테라피와 운동 병합군(HE)이 있습니다. 모든 개입은 2주간 진행되었습니다. 생체 변동성을 최소화하기 위해 모든 시술은 오전 9시부터 11시 사이에 시행되었습니다.

3. 만성 운동 프로토콜

운동은 조절 가능한 전기 자극 그리드가 장착된 모터 설치류 러닝머신을 사용해 수행되었습니다. 동물들은 러닝머신 장치의 개별 통로에 배치되었습니다(그림 1). 2일간의 적응 단계가 분당 15m의 속도로 하루 15분에 걸쳐 진행되었습니다. 적응 기간 후에는 운동 강도가 분당 20m으로 증가했고, 동물들은 2주간 매일 45분씩 달리기를 했습니다. 연속 운전을 유지하기 위해 필요할 때 전력망 을 통해 1.0 mA의 약한 전기 자극을 가했습니다.

  1. 소진 기준
    피로는 세 번의 연속 자극(각각 ~5초)을 위해 충격 그리드를 벗어날 수 없는 상태를 의미했습니다. 이 임계점에 도달한 동물은 즉시 제거되었습니다. 이 프로토콜은 이전에 확립된 설치류 러닝머신 운동 모델을 기반으로 하며, 정의된 적응, 강도 진행, 피로 기준을 포함했다20.
  2. 히루도테라피 적용
    약용 거머리(Hirudo verbana, ~2g)는 기관 인증된 출처에서 구입했습니다. 적용 전에 각 동물의 등쪽 부위는 전기 클리퍼로 면도되었고, 거머리 부착을 막기 위해 소독제 없이 멸균 식염수로 피부를 부드럽게 세척했습니다. 동물들은 움직임을 제한하고 스트레스를 최소화하기 위해 투명한 아크릴 억제관에 넣었습니다. 등쪽 중앙선에 단일 거머리를 놓았고, 구강 흡입기 고정으로 성공적으로 부착이 확인되었다. 먹이는 10분간 허용되었습니다(그림 2). 도포 기간 후, 부위에서 약 1–2cm 떨어진 면화 어플리케이터를 사용해 부착 부위를 70% 에탄올 증기에 노출시켜 거머리를 분리했습니다. 박리 후에는 약 1–2분간 부드럽게 압박한 멸균 거즈로 국소 출혈을 조절했으며, 봉합은 하지 않았습니다. 신청은 2주 동안 주 3회 진행되었습니다. 이 절차는 이전에 기술된 실험적 및 임상적 히루도테라피 프로토콜을 기반으로 표준화된 적용 매개변수21을 기반으로 수행되었습니다.

4. 안락사 및 혈액 채취

실험 종료(마지막 개입 후 24시간 후)6, 동물들은 케타민(75 mg/kg)과 자일라진(10 mg/kg)으로 복강 내 마취를 받았습니다. 발 철수와 각막 반사가 없음으로 충분한 마취 깊이가 확인되었습니다. 이후 좌심실 천자를 통해 멸균된 5mL 주사기를 사용해 심장 내 혈액 채취를 수행하였습니다. 안락사는 출혈 후 흉부 절개술로 완료되었습니다. 이후 추가 분석을 위해 내측 비복근과 간 조직을 수집하였다. 혈액 샘플은 채취 후 1시간 이내에 혈전 활성화관에 옮기고 1,000 × g 에서 4 °C에서 15분간 원심분리하여 처리했습니다. 분리된 혈청은 200 μL 용량으로 분할되어 −80 °C에서 보관되어 분석이 완료되었습니다.

5. 생화학적 및 ELISA 분석

ALT, AST, LDH, CK, 포도당, 전해질, 코르티솔 등 생화학적 지표는 표준 실험실 절차에 따라 자동 생화학 분석기를 사용해 분석되었습니다. CAT, SOD, MDA, GPX에 대한 모든 ELISA 분석은 제조사의 지침에 따라 표준화된 조건 하에 수행되었습니다. 키트 프로토콜에 따라 혈청 샘플은 샘플 버퍼를 사용하여 1:5로 희석되었습니다. 이후 지정된 웰에 50 μL 표준과 50 μL 혈청 샘플이 추가되어 37 °C에서 60분간 배양되었습니다. 배양 후, 제공된 세척 완충제를 사용해 판을 다섯 번 세척하여 결합하지 않은 성분을 제거했습니다. 검출 항체(50 μL)는 각 웰에 추가되어 37°C에서 30분간 배큐했습니다. 그 후 기판 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 어두운 환경에서 10–15분간 배열하여 색 현상을 허용했습니다. 반응은 50 μL 정지 용액을 첨가하여 종료되었고, 마이크로플레이트 리더기를 사용해 450 nm 해상도에서 광학 밀도를 측정했습니다. 모든 샘플은 분석 신뢰성과 재현성을 보장하기 위해 두 개로 분석되었습니다.

6. 조직병리학적 분석

조직병리학적 평가를 위해 조직 샘플은 표준 조직병리학적 절차에 따라 처리되었습니다22. 조직은 처음에 10% 중성 완충 포르말린에 72시간 고정되었고, 이후 50%, 70%, 80%, 96%, 100% 에탄올로 구성된 등급별 에탄올 시리즈를 통해 탈수되었으며, 각 농도별로 1시간 배큐링을 가했다. 탈수 후에는 조직을 자일렌에 두 번 연속 30분 동안 제거한 후 파라핀 블록에 삽입했습니다. 두께 5μm의 절편은 회전식 미세줄기를 사용해 얻었고, 조직학적 검사를 위해 헤마톡실린과 이오신(H&E), 그리고 마손 삼색 탐사법으로 염색하였습니다. 마지막으로, 염색된 슬라이드를 디지털 영상 시스템이 장착된 광학 현미경으로 검사했습니다.

7. 통계 분석

데이터 분석은 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 데이터 분포는 콜모고로프-스미르노프 검정을 사용하여 평가하였다. 정규 분포 데이터의 경우, 일원 ANOVA 후 Tukey의 사후 검정이 적용되었습니다. 비정규 분포 데이터의 경우, 크루스칼-월리스 검정 뒤에 Mann-Whitney U 검정이 사용되었습니다. p 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

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결과

근육 손상 및 피로 상태

혈청 근육 손상 마커는 크레아틴 키나아제(CK) 수치가 그룹 간에 유의미하게 차이를 보였음을 밝혀냈습니다(p < 0.05). 운동(E) 그룹에서 LDH, AST, ALT 값은 상승 추세를 보였으나, 이러한 변화는 통계적으로 유의미하지 않았습니다(p > 0.05). CK 농도는 E군에서 가장 높았으나, HE 그룹은 현저히 낮은 수준을 보였으며, 이는 운동 유발 근육 스트레스에 대한 히루도테라피의 완화 효과를 시사합니다(그림 3A–D).

산화 스트레스 및 항산화 매개변수

SOD, GPX, MDA 수치는 그룹 간 유의미한 차이가...

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토론

이 연구는 히루도테라피가 운동 유발 생리적 스트레스와 관련된 특정 매개변수의 측정 가능한 변화와 연관됨을 입증했습니다. 운동군에서 관찰된 CK, LDH, AST, ALT 수치의 상승은 사콜렘말 교란과 효소 누출을 반영하며, 이전 보고서들이 이들 마커를 근육 긴장의 지표로 설명한 것과 일치한다23, 24, 25. 반면, HE 그룹은 효소 수준이 대조군에 더 가까웠으며(그림 3A–D), 이 생화학적 양상은 조직학적으로 근섬유 조직이 비교적 보존되어 있고 근육 및 간 조직의 괴사 변화가 감소하여 뒷받침되었다(그림 7 및 그림 8

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감사의 글

동물 관리와 샘플 채취에 도움을 주신 Kırşehir Ahi Evran 대학교 실험연구소 직원분들께 감사드립니다. 또한 조직학 및 생화학 연구실이 조직 처리 및 생화학 분석 과정에서 제공한 귀중한 기술 지원에도 감사드립니다. 이 연구는 Kırşehir Ahi Evran 대학교 과학 연구 프로젝트 조정 단위(BAP)의 프로젝트 번호: TIP의 지원을 받았습니다. A2.25.004.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
-80° C 딥 프리저 (모델 DF590)Nü veDF590샘플 저장 용량은 &-값; 80° C
아크릴 조절관해당 없음해당 없음히루도테라피 중 고정에 사용되는 투명 아크릴 억제제(직경 6cm, 길이 20cm)
자동 생화학 분석기 (Alinity)애벗해당 없음혈청 생화학적 매개변수 분석에 사용
자동 조직 처리라이카 바이오시스템해당 없음조직 탈수 및 파라핀 침윤
원심분리기 (모델 FC5706)OHAUS 코퍼레이션FC5706최대 속도: 6000 rpm (로터 반경에 따라 4,000 및 g의 배)
디지털 현미경 카메라 (Axiocam 208 컬러)칼 자이스Axiocam 208 컬러조직병리학을 위한 영상 획득
이오신 Y(노란빛)머크 / 시그마-올드리치1.15935.0025H& E 염색(에오신 성분)
에탄올 절대 (99.5%)테킴 킴야TK.200655.05001에탄올 탈수 시리즈에 사용됨
포름알데히드 용액 (~37%)머크 / 시그마-올드리치1.04002.2500조직 고정에 사용됩니다
해리스 헤마톡실린 용액베스트랩BS-002H& E 염색(헤마톡실린 성분)
케타민 염산염의약품 등급 (상업용 출처 미표기)해당 없음복막 내 마취에 사용됨 (75 mg/kg)
광각 현미경 (프리모 스타)칼 자이스프리모 스타조직병리학적 영상
마손 s 트리크롬 스테인 키트GBL참고 5022결합 조직 염색에 사용됩니다
모터 구동 설치류 러닝머신콜럼버스 인스트루먼트엑서-3/6표준화된 러닝머신 운동에 사용되며, 속도와 전기 자극이 조절됩니다
쥐 카탈라제(CAT) ELISA 키트BT 랩E0869라96웰 플레이트; 혈청 CAT 활성 측정
쥐 글루타티온 페록시다제(GPX1) ELISA 키트리드 바이오텍RE2557R96웰 플레이트; 혈청 CAT 활성 측정
쥐 말론디알데히드 (MDA) ELISA 키트BT 랩E0156라96웰 플레이트; 혈청 CAT 활성 측정
랫 슈퍼옥사이드 디뮤터제(SOD) ELISA 키트BT 랩E0168라96웰 플레이트; 혈청 CAT 활성 측정
회전 미세절기 (자동 컷)라이카 바이오시스템RM 오토컷컷 5 & 뮤; m 파라핀 단면
슬라이드 워머라이카 바이오시스템HI1210조직학 슬라이드 건조
자일라진 염산염의약품 등급 (상업용 출처 미표기)해당 없음복막 내 마취에 사용 (10 mg/kg)
자일렌(이성질체 혼합물)테킴 킴야TK.090270.05003파라핀 임베딩 전 조직 정리

참고문헌

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