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방법 논문

일측성 허혈-재관류 손상 및 지연 반대측 신장 절제술 을 통한 신섬유증 마우스 모델 구축

385 조회수

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DOI:

10.3791/70598

⸱

2026년 5월 22일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Guangzhou Chest Hospital, Institute of Tuberculosis, Guangzhou Medical University, 2Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital, 3Department of Transplantation, Nanfang Hospital, Southern Medical University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

여기서는 단측 허혈-재관류 손상 후 지연 반대측 신장 절제술을 통해 신섬유증의 마우스 모델을 구축하는 프로토콜을 제시합니다. 이 전략은 AKI-CKD에서 CKD로의 전환에 대한 종단적 연구와 종말 지점에서 잔여 신장 기능의 정밀한 평가를 가능하게 합니다.

초록

신장 허혈-재관류 손상(IRI)은 급성 신장 손상(AKI)에 기여하며 만성 신장 질환(CKD)으로의 진행 주요 원인입니다. 부적응적 수리 및 섬유화 메커니즘 평가를 용이하게 하기 위해서는 재현 가능한 동물 모델이 필요합니다. 본 문서는 단측 허혈-재관류 손상(uIRI)과 그 후 반대편 신장 절제술(CNx)을 통해 확립된 신섬유증의 표준 마우스 모델을 보고합니다. 이 전략은 질병 진행 중 장기적인 동물 생존을 보장하면서도 수확 시점에 손상된 신장의 잔여 신장 기능을 정확히 평가할 수 있게 합니다. 수컷 C57BL/6 마우스는 37°C에서 28분간 온허혈에 노출되었고, 각 연구 평가점 24시간 전에 CNx가 시행되었습니다. 생쥐는 IRI 후 2일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주 시점에 조직학적 및 면역조직화학적 평가를 위해 희생되었다. 수술 후 2일차와 5일차에는 주로 피질성 뇌골 접합부에서 관성 괴사가 나타났으나 간질성 섬유증의 증거는 없었다. 수술 후 일주일부터는 이러한 병리학적 특징이 염증성 세포 침윤과 조기 세관성 위축으로 대체되었으며; 간질성 섬유증도 나타나 2주차에 최고조에 달했습니다. 수술 후 3주와 4주 동안 신장에 광범위한 관 위축이 나타나 사용하지 않는 위축과 일치하였습니다. 특히, 간질성 섬유화가 2주차에 비해 감소하여 휴지기, 저세포 흉터 단계로의 진행을 나타냈다. 이 모델은 AKI에서 CKD로의 임상 전환 시나리오를 효과적으로 재현하며, 섬유화 기전 탐색과 치료 중재 선별에 신뢰할 수 있는 플랫폼을 제공합니다.

서론

신장 허혈-재관류 손상(IRI)은임상 환경에서 급성 신장 손상(AKI)을 유발하는 중요한 요인 중 하나입니다. 일반적인 병인으로는 신장 이식(냉부혈과 온결혈 후 기증 신장 재관류 포함), 일시적 혈관 폐색이 필요한 심혈관 또는 신장 수술, 심각한 외상, 주요 출혈 또는 패혈증2로 인한 전신 저관류 상태가 있습니다.

IRI의 병태생리는 복잡한 이상 과정을 포함합니다. 초기에는 허혈기 동안 산소와 영양 공급의 중단으로 인해 신장 기관 상피세포(TEC)에서 대사 장애, ATP 고갈, 세포골격 교란이 발생합니다3. 이후 재관류 중 혈류 회복은 허혈 조직을 살리기 위해 필요하지만, 더 복잡한 '2차 손상'을 유발합니다. 4 이 손상 단계는 활성 산소종(ROS) 폭발로 인한 산화 스트레스, 내피 기능 장애, 호중구 및 대식세포 등 염증 세포의 대규모 침투, 보체 시스템 활성화 등 일련의 연쇄 반응에 의해 촉진됩니다. 이러한 복잡한 연쇄 반응들은 TEC의 세포자살사와 괴사를 악화시키며, 이는 AKI의 주요 병리학적 증상을 형성합니다.

특히 IRI는 급성 가역적 손상에만 국한되지 않습니다. 상당한 증거는 신장 IRI 이후 불완전하거나 부적응적인 수리가 장기 만성 병리로의 전환을 이끄는 핵심 메커니즘임을 시사합니다. 생리학적 조건 하에서 신장은 AKI 후 수리 프로그램을 시작하여 손상된 세포를 효과적으로 제거하고 생존한 TEC의 증식과 분화를 촉진하여 손상된 세뇨관의 구조와 기능을 회복시킵니다. 그러나 심각하거나 반복적인 IRI 손상 후에는 이 수리 과정이 조절 장애가 되어 결국 세뇨관 위축, 신간질성 섬유증, 만성 신장 질환(CKD)의 발병 및 진행 가속화로 이어질 수 있습니다5,6.

따라서 AKI에서 CKD로의 전환 메커니즘을 규명하고 치료적 개입을 개발하는 것이 시급한 과제입니다. 설치류 모델, 특히 마우스 모델은 생체 내에서 필수적이고 필수적인 도구가 되었습니다. 명확한 유전적 배경과 인간 질병 진행과의 유사성 덕분에 IRI 이후 섬유증 연구를 위한 도구입니다. 그러나 현재 IRI 방법론에는 허혈 지속 기간, 체온 조절, 일측 대 양측 손상 등 상당한 이질성이 존재하여 재현성이 낮고 연구 간비교 가능성이 제한적입니다.

이러한 도전 과제를 해결하기 위해 본 연구는 수정된 단측 허혈-재관류 손상(uIRI) 모델에 대한 표준화된 프로토콜을 상세히 설명합니다. 또한, 이 프로토콜에는 연구 평가 24시간 전에 시행된 반대쪽 신장 절제술(CNx)이 포함되어 있습니다. 이 전략은 양측 허혈과 관련된 높은 사망률을 극복하면서 손상된 신장의 잔여 신장 기능과 섬유화 진행을 정확히 평가할 수 있게 합니다. 이 모델은 AKI에서 CKD로의 동적 전환을 정확히 재현하여 강력한 생체 내 연구를 제공합니다. 기전적 탐색과 치료 스크리닝을 위한 플랫폼입니다.

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프로토콜

모든 동물 실험은 실험동물 관리 규정에 따라 수행되었습니다. 이 실험 프로토콜은 광저우 제니오 바이오테크 주식회사의 기관 동물 관리 및 이용 위원회(IACUC)에서 승인되었습니다(승인 번호는 JENNIO-IACUC-2025-A053). 모든 절차는 실험동물 관리 및 사용 가이드와 기관 지침을 엄격히 준수하며 3R 원칙을 완전히 준수하였습니다. 희생 시점과 표본 채취를 포함한 연구의 시간표는 그림 1에 요약되어 있습니다.

1. 동물 및 기구 준비

  1. 연구를 위해 특정 병원체가 없는 시설에 보관된 수컷 C57BL/6 마우스(8주, 체중 20–25g)를 사용한다.
  2. 쥐들을 무작위로 uIRI 그룹과 샴 그룹으로 나누세요. 6개의 지정된 시점(2일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주) 각각에 대해 n=4마리의 마우스를 그룹별로 할당합니다.
    참고: 쥐들은 12시간 빛, 12시간 어둠 주기로 유지되었으며, 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있었습니다. 실험 전 최소 일주일 동안 실험실 환경에 적응시켰습니다.
  3. 모든 수술 기구를 멸균하세요 .사용 전 고압 증기 오토클레이빙.
  4. 항상열 모니터링 시스템과 직장 탐침이 장착된 시스템을 사용하여 코어 체온을 37.0 °C ± 0.5 °C로 엄격히 유지하여 지속적인 체온 모니터링을 수행합니다. 마취 유도 직후 즉시 윤활된 프로브를 직장에 삽입하고 시술 내내 제자리에 두세요.
  5. 소동물용 가스 마취 시스템을 사용해 이소플루란(유도용 5%, 유지 시 1.5%, 보정된 증기화기를 통한 산소 유량 1.0 L/분)을 사용해 쥐를 마취합니다.
    참고: 발달 철회 반사가 없으면 깊은 마취를 확인하세요. 모든 수술은 쥐가 깊은 마취 상태에 도달한 후에만 시행되어야 합니다.
  6. 왼쪽 등측 옆구리 털을 면도하세요.

2. 수술 절차

  1. uIRI 모델 (0일차)
    1. 마우스를 오른쪽 옆 디큐비투스(decubitus) 자세로 배치하여 왼쪽 옆구리를 노출시킵니다.
    2. 왼쪽 등에 1cm에서 1.5cm 길이의 피부 절개를 한 뒤, 근육 절개를 하여 후복막 공간으로 들어가세요.
    3. 생리식염수에 적신 멸균 면봉으로 왼쪽 신장을 부드럽게 밀어내세요.
      참고: 신장은 신장 주위 지방 패드를 조작하거나 멸균 면봉을 사용해야만 이동해야 합니다. 겸자는 신장 표면에 닿으면 안 됩니다.
    4. 신장 절삭을 조심스럽게 박리하여 신동맥과 정맥을 주변 결합 조직과 분리합니다.
    5. 외상성 혈관 마이크로 클립으로 왼쪽 신추를 클램프하여 허혈을 유도하세요.
      참고: 신낭 절제술은 깨끗하고 완전하게 이루어져야 합니다. 시술에서는 요관을 클램프 적용에서 명시적으로 제외해야 합니다. 의도치 않은 요관 클램프는 하이브리드 IRI/일측 요관 폐색(UUO) 손상을 유발하여 영구적인 폐쇄성 요소를 유발할 수 있습니다.
    6. 클램프를 하자마자 타이머를 시작하세요. 허혈의 지속 시간은 엄격히 28분으로 정해져 있습니다.
    7. 허혈을 육안으로 확인하세요: 신장 색이 몇 초 내에 밝은 빨간색에서 짙은 보라색으로 변해야 합니다.
    8. 신장을 따뜻한 식염수에 적신 멸균 거즈로 덮으세요.
    9. 28분 후에는 클램프를 제거하여 재관류를 시작하세요.
    10. 재관류를 육안으로 확인하세요: 신장 색이 몇 분 내에 분홍색이나 빨간색으로 돌아올 것입니다.
    11. 신장을 부드럽게 복강으로 되돌려 넣으세요.
    12. 근육층은 5-0 흡수성 봉합사로, 피부 절개 부위는 5-0 나일론 봉합사로 봉합하세요.
  2. 가짜 작전 (0일차)
    1. 2.1단계에서 설명한 마취, 절개, 신장 외부 수술 단계를 동일하게 수행합니다.
    2. 신장 피디클을 박리하되 혈관을 집어붙이지 마세요.
    3. 신장을 같은 기간 (28분) 밖으로 유지한 후 복강으로 다시 넣고 절개를 닫으세요.
  3. CNx 수술
    참고: 각 그룹별로 예정된 샘플 수집 종료점 24시간 전에 CNx를 수행하여 손상된 신장의 잔여 기능을 평가하십시오.
    2일 그룹의 경우: IRI 후 1일째에 CNx를 수행하세요.
    5일 그룹의 경우: IRI 후 4일째에 CNx를 수행하세요.
    1주 그룹의 경우: IRI 후 6일째에 CNx를 수행하세요.
    2주 그룹의 경우: IRI 후 13일째에 CNx를 수행하세요.
    3주 그룹의 경우: IRI 후 20일째에 CNx를 수행하세요.
    4주 그룹의 경우: IRI 후 27일째에 CNx를 수행하세요.
    1. 1.5단계에서 설명한 대로 마우스를 마취하세요. 그 다음 오른쪽 등쪽 옆구리를 면도하고 소독하세요.
    2. 오른쪽 옆구리에 작은 절개를 하여 오른쪽 신장을 노출시키세요.
    3. 오른쪽 신장을 외부에 노출시키고 신장 페디클을 부드럽게 박리하세요.
    4. 신장 추궁(동맥, 정맥, 요관)을 4-0 비흡수성 실크 봉합사로 단단히 결찰하세요.
    5. 결찰 부위에서 오른쪽 신장을 절제하세요.
      참고: 절단 부위에서 활동적인 출혈이 없는지 확인하세요.
    6. 2.1.12단계에서 설명한 대로 페디클 스텀프를 복강 안으로 되돌리고 절개를 닫습니다.
    7. 쥐가 온열 패드 위에서 회복할 시간을 두세요.

3. 수술 후 관리 및 모니터링

  1. 쥐들이 완전히 의식과 움직임을 회복할 때까지 온열 패드 위에 두세요.
  2. 쥐들은 쉽게 먹이와 물을 갖추는 깨끗한 우리로 돌려보내세요.
  3. 쥐의 건강 상태를 매일 모니터링하세요.
    1. 매일 사망률을 확인하세요.
    2. 그루밍 변화, 고통이나 통증 징후, 자세 등을 모니터링하세요.
    3. 절개 부위를 감염, 염증, 열열 징후를 점검하세요.

4. 수술 후 평가

  1. 샘플 채취
    참고: 생쥐는 IRI 후 2일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주에 희생되어 손상과 섬유화의 진행 상황을 평가하였습니다.
    1. 쥐에게는 3% 이소플루란으로 마취하세요.
    2. 혈청 생화학 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하세요(필요 시 포함).
    3. 쥐를 자궁경부 탈구로 안락사시키세요.
    4. 왼쪽(부상한) 신장을 신속히 적취하세요.
    5. 신장 조직을 절절로 분리하세요: 조직학적 분석을 위해 상용 4% 파라포름알데히드에 일부를 고정하고, 나머지 조직은 액체 질소에 급동하여 -80°C에서 분자 분석을 위해 저장합니다.
  2. 조직 처리 및 절절
    1. Feldman과 Wolfe8이 설명한 조직 처리 프로토콜을 엄격히 따른 채 탈수, 투명화, 고정 조직을 파라핀 왁스에 박습니다.
    2. 회전식 미세분기를 사용해 4 μm 두께로 파라핀 블록을 절단합니다.
    3. 조직 조각을 유리 슬라이드에 부착하고 60°C에서 2시간 동안 구워 조직 접착을 보장합니다.
  3. 헤마톡실린 및 이오신(H&E) 염색
    1. 조직 슬라이드를 자일렌에 탈파라핀화한 후, 등급이 차례로 에탄올 수열을 따라 증류수로 재수화됩니다.
    2. 형태학적 손상을 평가하기 위해 H&E 염색을 수행하세요. Feldman과 Wolfe8의 표준화된 프로토콜에 상세히 명시된 스테인과 세척 단계를 정확히 수행하세요.
    3. 얼음이 묻은 슬라이드를 건조, 투명화, 그리고 수지 매체로 덮어줍니다.
  4. 매송의 트리크롬 염색
    1. 조직 부위를 탈파라핀 및 재수화하여 증류수로 만듭니다.
    2. 염병제, 핵염료, 세포질 염료, 콜라겐 염료를 차례로 적용하여 콜라겐 침착과 신장 섬유증을 평가합니다. Islam과 Kumar가 제시한 정확한 시약 배화 시간과 세척 절차를 따르세요.
    3. 슬라이드를 헹구고, 탈수하고, 클리어한 뒤 현미경으로 덮어서 평가하세요.
  5. 면역조직화학(IHC)
    1. 조직 절편을 탈파라핀화하고 재수화하세요.
    2. Magaki 등10이 설명한 대로 0.05% Tween-20(pH 6.0)을 포함한 10 mM 시트레이트 나트륨 완충제를 사용하여 열 유도 에피토프 회상을 수행하라.
    3. 3% 과산화수소에 절편을 배양하여 내인성 과산화효소 활성을 차단합니다.
    4. 5% 소 혈청 알부민을 PBS에서 상온에서 30분간 차단하여 비특이적 결합 부위를 차단합니다.
    5. 항알파평활근 액틴(α-SMA) 1차 항체(1:400 희석)와 함께 4°C에서 하룻밤 사이 절편을 인큐베이팅합니다.
    6. 슬라이드를 세척하고 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 배양하세요.
    7. DAB를 이용해 표적 항원을 시각화하고 헤마톡실린으로 카운터 스테인을 사용하며, Magaki 등이 제시한 절차적 단계를 준수합니다.10.
    8. 탈수, 투명화 후 슬라이드를 덮어 최종 영상 촬영을 하세요.

5. 통계 분석

  1. 모든 정량적 데이터를 평균 ± 표준편차(SD)로 제시하세요.
    참고: 통계 분석과 그래프 생성은 GraphPad Prism 소프트웨어 버전 10.0을 사용하여 수행되었습니다. 여러 그룹 간 차이를 단일 대조군(Sham)과 비교하여 일반 일방향 분산분석(ANOVA)과 더넷의 다중 비교 검정을 통해 분석하였다. P값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P. < 0.0001). NS는 유의미한 차이가 없음을 나타냅니다.

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결과

전체 실험 기간 동안 샴 그룹과 uIRI 그룹 모두에서 전체 생존율은 100%였으며(시간대당 n = 4명). 초기 uIRI 수술과 이후 지연된 CNx 시술 모두 사망 사례가 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 양측 허혈 모델과 비교할 때 이 2단계 프로토콜의 높은 안전성과 신뢰성을 확인시켜 줍니다. 양측 허혈 모델은 일반적으로 요혈증으로 인한 사망률이 높습니다.

H&E 염색, 매슨 삼색염색, α-SMA에 대한 IHC 염색이 6개 시점(그림 2)에서 신장 병리의 동적 변화를 조사하기 위해 시행되었습니다. 정성적 조직병리학 외에도, 매슨의 삼색 절면(콜라겐 양성 면적 비율)에 대한 섬유화 면적의 정량적 형태측정 분석과 간질성 α-SMA 신호를 정량화한 후, 시간대별 통계적 비교가 수행되었습니다(그림 3C,D...

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토론

본 연구는 uIRI를 이용한 신간질성 섬유증의 마우스 모델을 구축하는 표준화된 프로토콜을 설명하고, 연구 종료점 24시간 전에 CNx를 수행하였습니다. 동적 조직병리학적 선별 검사 결과, 급성 세뇨관 괴사는 2일째에서 5일째 최고조에 달하고, 이어서 활성 섬유형성과 근섬유아세포 활성화가 1주에서 2주에 최고조에 달했으며, 특히 3주부터 4주까지는 조직이 콜라겐 침착은 안정되지만 간질성 α-SMA 발현은 유의미하게 감소하는 만성기로 전환되었습니다. 본 연구에서 사용된 마우스 모델은 AKI에서 CKD로의 전환 과정을 유효하게 나타내며, 조직학적 진행과 잔류 신장 기능을 상관관계로 제공합니다.

uIRI 모델의 재현성은 환경 요인에 매우 민감하다는 것으로 밝혀졌습니다7. 첫째, 체온 유지가 부상 심각성의 가장 중요한 요소 중 하나이며, 체온은 엄격히 37 °C

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공개 사항

저자들은 서로 상충하는 이해관계가 없다고 선언한다.

감사의 글

이 연구는 중국국가자연과학기금(82373042), 임상 및 기초 연구 공동 혁신팀(202409), 산둥성 자연과학기금(ZR2022QH291, ZR2025MS1199)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
항-&알파;-SMA 항체단백질 기술14395-1-APIHC에서 1차 항체를 사용하여 &α;-SMA 발현을 검출하고 근섬유아세포 활성화를 평가하는 데 사용됩니다
혈액 요소 질소(BUN) 분석 키트난징 건청 생명공학연구소 유한회사.C013-2-1잔류 신장 기능 평가를 위한 혈청 BUN 수치를 정량화하는 데 사용됨
크레아티닌(CRE) 검사 키트난징 건청 생명공학연구소 유한회사.C011-2-1잔류 신장 기능 평가를 위한 혈청 크레아티닌 수치를 정량화하는 데 사용됨
가스 마취 시스템난징 칼빈 바이오테크놀로지 유한회사.KW-MZJ-4전신마취용 이소플루란 장착
그래프패드 프리즘 소프트웨어그래프패드 소프트웨어 주식회사해당 없음통계 분석 및 데이터의 그래픽 표현에 사용됨 (https://www.graphpad.com)
항온체 모니터링 시스템과학 수행CS-HS-0001직장 탐침을 통해 폐쇄 루프 연속 코어 체온 모니터링 및 조절을 수행합니다
ImageJ 소프트웨어국립보건원(NIH)해당 없음섬유화 부위의 형태계측학적 정량화와 IHC 신호에 사용되는 오픈 소스 소프트웨어입니다
이소플루란RWD 생명과학 주식회사 및 nbsp;R510-22수술 중 사용되는 흡입 마취제
마손 s 트리크롬 스테인 키트비요타임C0189M콜라겐 침착을 정량화하기
외상성 혈관 마이크로클립로보즈 외과 기기 회사RS-5481T신장 페디클을 28분 동안 클램프로 고정하는 데 사용됨
파라포름알데히드 (4%)비요타임 바이오텍 주식회사P0099-100ml채취한 신장 조직 샘플의 신속한 고정에 사용됩니다
시트레이트 완충소나트륨 (10 mM, pH 6.0)서모피셔 사이언티언스 주식회사;005000면역조직화학적 염색 전 열에 의한 에피토프 회수에 사용됨
입체 성형 수술용 현미경베이징 중톈 광정 기술 유한회사.TS-39NKIRI 수술 수행에 사용됩니다

참고문헌

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