방법 논문

인간 신피질 신경해석기를 이용한 뇌파 신경치료 효과의 신경 메커니즘 규명 프로토콜

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DOI:

10.3791/70618

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2026년 5월 19일

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1Department of Neuroscience, Brown University

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 물리학 기반 신경 시뮬레이션을 통해 신경치료의 전기생리학적 바이오마커를 해석하고 신경회로에 미치는 영향을 밝혀내는 방법을 보여주며, 신경치료 개발에 기전적으로 기반을 갖춘 접근법을 제공합니다.

초록

뇌파검사(EEG) 및 전기생리학적 방법은 중추신경계 질환에 대한 밀리초 해상도 바이오마커를 제공하며, 치료 관련 효과를 평가하는 데 널리 사용됩니다. 그러나 이러한 바이오마커를 생성하는 신경 기전에 대한 이해가 제한적이기 때문에 이러한 신호를 바탕으로 진단 및 치료법 개발이 어렵습니다. 인간 신피질 신경해결기(HNN)는 국소화된 EEG 바이오마커를 다중 스케일 신경 생성기와 연결하는 오픈 소스 생물물리학 모델링 소프트웨어입니다. 이 프로토콜은 HNN을 사용하여 신경치료로 유도된 EEG 바이오마커의 신경 메커니즘을 시뮬레이션된 전류원 파형과 경험적 전류원 파형의 적합성을 최적화하여 가설 중심의 워크플로우를 시연합니다. 이에 대응하는 다중 규모 세포 및 회로 수준의 활동을 시각화하고 정량화하여 후속 실증 연구에서 모델 예측의 검증 대상이 됩니다. 청각 유발 반응(P1, N1, P2)의 초기 사건 관련 잠재적 구성 요소의 신경 메커니즘을 조사하고, 신경치료로 유도된 신경 회로 활동 변화 이후 변화를 평가하는 방법을 시연하는 예시가 제시되어 있습니다. 이 프로토콜은 EEG 바이오마커와 기저 신경 회로 메커니즘을 연결하는 검증 가능한 예측을 생성하는 시뮬레이션 실험 설계를 가능하게 합니다. 유사한 워크플로우는 질병 기전이나 기타 치료 개입 연구에 적용할 수 있습니다.

서론

중추신경계(CNS) 치료 개발은 다른 질환 분야에 비해 승인률이 낮아 혁신적인 방법론적 접근법의 필요성을 강조합니다. 특히 치료 관련 뇌 역학 효과를 밝힐 수 있는 접근법 1. 치료제가 신경 활동에 미치는 영향을 연구하는 잘 확립된 접근법은 뇌파검사(EEG)2,3입니다. EEG는 생체 내 회로 수준의 뇌 역학을 나타내며, 설치류 모델에서 인간 실험으로의 강력한 번역 가능성을 제공합니다. 이는 EEG 신호를 생성하는 신경 회로가종 4,5,6,7,8 종 간에 상동성을 보여줌 때문입니다. 제약 개발에서 EEG는 동물과 인간 연구 간 번역 신호 제공, 약물 안전성 평가, 화합물 선택 안내, 용량-반응 관계 정보 제공, 초기 임상 단계 기전 입증 평가, 임상 시험 계층화 및 코호트 풍부화 지원(9,10,11,12,13,14) 등 다양한 역할을 수행할 수 있습니다 . 이러한 장점에도 불구하고, EEG 신호 해석은 여전히 큰 도전 과제로 남아 있으며, 특히 관찰된 변화를 근본적인 신경 메커니즘과 연결하려는 시도에서 더욱 그렇습니다.

CNS 신약 개발에 사용되는 강력한 EEG 바이오마커는 사건 관련 전위(ERP)입니다. ERP는 시간 고정 감각 유발 뇌 활동을 반영하며, 우울증15,16, 조현병17,18, 자폐 스펙트럼 장애 19,20, 알츠하이머병21 등 신경발달 및 신경정신 질환 연구에 널리 사용되어 왔습니다. ERP는 또한 치료 효과와 뇌 회로에서의 용량 범위를 평가하는 데 사용되며, 건강한 반응으로의 정상화가 치료 효능을 나타낼 수 있습니다 26. 그러나 ERP 및 기타 뇌파 바이오마커(예: 뇌 진동)의 주요 한계는 질병 상태나 약물 효과와의 연관성이 주로 상관관계적이라는 점입니다. 통계 분석은 바이오마커와 결과 간의 관계를 식별할 수 있지만, 특정 신경 회로 요소가 이러한 신호를 어떻게 생성하는지에 대한 기전적 통찰을 제공하지는 못합니다. 따라서 특정 세포 유형과 회로 메커니즘의 인과적 기여는 여전히 명확하지 않습니다. EEG 신호의 세포 및 회로 기원을 이해하는 것은 관찰된 신호를 기저 생리학과 연결하여 그 가치를 크게 높일 수 있습니다27,28. 이 원고에서 EEG "바이오마커"라는 용어는 치료 개입 후 EEG 신호의 측정 가능한 변화를 의미하며, 이는 FDA–NIH BEST(FDA–NIH BEST) 프레임워크 정의29에 부합하며, 특정임상 용도에 대한 공식적 자격 요건을 의미하지 않습니다.

침습적 전기생리학적 기록은 세포 및 회로 수준의 상세한 통찰을 제공할 수 있지만, 이러한 접근법은 주로 동물 모델에 한정되어 인간 연구에 직접 적용하기 어렵습니다. 역모형 기법과 같은 대안적 접근법은 EEG 신호로부터 원시 활동을 추정할 수 있지만, 기저 신경 회로에 대한 명확한 기전적 표현이 부족한 경우가 많습니다. 생물물리학적 시뮬레이션은 신경 회로가 측정 가능한 EEG 신호를 생성하는 물리적 과정을 모델링함으로써 보완적인 틀을 제공합니다. 순수 통계적 바이오마커 분석이나 기전적 근거 없는 역방법과 비교할 때, 생물물리학 모델링은 신경 회로 역학과 관측된 전기생리학적 신호를 연결하는 가설을 직접 검증할 수 있게 합니다.

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그림 1. 약리학적 뇌파검사(EEG) 바이오마커의 기전적 가설을 개발하고 검증하기 위한 생물물리학적 모델링. (A) 질환 간 뇌 신호 차이를 바탕으로 EEG 바이오마커를 식별하는 것. 예를 들어, 청각 사건 관련 전위(ERP)는 치료 후 상태(빨간색)에서 치료 전 상태(파란색)에 비해 감소하는 경우입니다. (B) 생물물리학적 모델링은 약물 개입에 따라 EEG 바이오마커가 어떻게 발생하고 변화하는지를 설명하는 기전적 가설을 검증할 수 있게 합니다. 약물에 의한 신경 활동 변화에 관한 가설이 세워지고, 이에 대응하는 모델 매개변수가 확인됩니다. (C) 기본 인간 신피질 신경해결기(HNN) 모델을 시작점으로 사용하여 모델 매개변수를 수동으로 수정하거나 자동 최적화 및 추론 알고리즘을 적용합니다. 처리 전과 처리 후 조건 간의 매개변수 값 차이는 모델 기반 예측에 해당합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

이 프로토콜은 오픈 소스 생물물리학 모델링 프레임워크인 인간 신피질 신경해결기(HNN)를 사용하여 치료 관련 효과의 ERP 바이오마커를 그 기저 세포 및 회로 수준 메커니즘과 연결한다33(그림 2). HNN은 정렬된 피라미드 뉴런 수상돌기에서 동기 세포 내 전류 흐름이 EEG 신호 6,35,36,37의 주요 전류 쌍극자를 생성한다는 원리에 기반합니다. 이 모델은 흥분성 피라미드 신경세포와 억제성 중간뉴런으로 구성된 표준 신피질 기둥을 대표하며, 피질층 2/3과 5에 걸쳐 분포합니다. 기본 HNN 네트워크는 층당 100개의 피라미드 뉴런과 33개의 억제 뉴런을 포함하여, 축소되었지만 생물학적으로 기반을 갖춘 피질 회로를 형성합니다. 피라미드 뉴런은 주요 형태학적 특징을 포착하기 위해 다구획 수지돌기 구조로 모델링되며, 억제성 뉴런은 세포외 전류에 대한 기여가 제한적이기 때문에 단일 구획으로 표현된다33. 시냅스 상호작용에는 흥분성 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소자졸프로피온산(AMPA)과 N-메틸-D-아스파르탈산(NMDA) 수용체, 억제성 감마-아미노부티르산 타입 A 및 감마-아미노부티르산 타입 B(GABAB) 수용체가 포함되며, 모든 뉴런은 호지킨-헉슬리 역학에 의해 지배되는 활성 이온 전도도를 포함합니다.

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그림 2. HNN 모델의 도식도. 흥분성 및 억제성 뉴런 간의 국소 네트워크 연결, 그리고 '근위 드라이브' 및 '원위 드라이브'라 불리는 외부 입력 경로를 포함한 HNN 모델의 주요 구성 요소들을 시각화합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

HNN에서의 신경 활동은 피드포워드 및 피드백 경로를 나타내는 외부 입력에 의해 구동됩니다. 피드포워드 "근위" 드라이브는 근위 수상돌기를 표적으로 하는 뇌 시상에서 입력된 것에 해당하며, 피드백 "원위" 드라이브는 피질-피질과 비뇌 시상의 입력을 나타내며 원위 수상돌기를 표적으로 합니다. 이 입력들은 시냅스 전류를 유발하고 피라미드 뉴런 수상돌기를 따라 세포 내 전류 흐름을 생성하는 활동전위 열로 모델링됩니다. 결과적으로 생성된 인구 단위 전류 쌍극자는 나노암페어 미터 단위로 표현되어, 방향에 제한된 원소 국소화 EEG 또는 자기뇌파검사(MEG) 데이터와 직접 비교할 수 있습니다. HNN의 기본 매개변수화는 체성감각 피질 연구 39,40,41의 경험적 데이터에 기반하며, 청각 42,43,44, 시각45, 전두엽 신호46에 성공적으로 적용되었으며, 모델 유도 예측은 이후 실험연구 7,41,47에서 검증되었습니다.

HNN 시뮬레이션은 표적 검증, 약물 작용 기전 비교, 용량 최적화, 추적 실험을 위한 가설 생성 등 제약 연구 및 개발의 여러 단계에서 적용될 수있습니다. 이를 통해 사용자는 기전적 모델링을 실제 연구 워크플로우에 통합하여 신경치료가 신경 회로에 미치는 영향에 대한 가설 생성과 검증을 지원할 수 있습니다. 이 프로토콜에서는 청각 ERP의 초기 P1, N1, P2 구성 요소에 집중하는데, 이 특징들은 잘 특성화되어 있고 가설 기반 모델링에 제약 조건을 제공한다51. 약물 유발 변화에 초점을 맞추고 있지만, 이 접근법은 뇌 자극이나 행동 훈련과 같은 다른 신경치료 중재뿐만 아니라 중추신경계 장애 연구에도 확장될 수 있습니다.

HNN의 사용은 모델 구조와 매개변수가 기존 데이터에 의해 처음에는 제한되고, 이후 경험적 관찰과 비교하여 정제되는 반복적 모델링 프레임워크를 따릅니다. 대규모 신경 모델은 많은 매개변수를 포함하지만, 특정 가설을 검증하기 위해 조정되는 부분집합인 관심 매개변수(parameter of interest)만이 조정됩니다. 이 매개변수들은 임의로 선택되지 않습니다; 오히려 신경치료제의 잠재적 작용 기전을 설명한 이전 실험적 증거와 문헌을 바탕으로 선택됩니다. 이 프로토콜에서는 외생성 입력 타이밍과 강도, 국소 억제성 연결성, 수지상 이온 채널 전도도와 관련된 매개변수를 신경치료제에 의해 영향을 받을 수 있는 생물학적으로 해석 가능한 변수의 예시로 선정됩니다.

기본 모델에서 시작하여 사용자는 먼저 수동 튜닝과 자동 최적화를 결합하여 사전 처리 ERP 데이터에 매개변수를 맞추습니다. 수동 튜닝은 전역 스케일링과 입력 매개변수를 조정하여 경험적 파형을 근사하게 하여, 매개변수 변화가 모델 출력에 미치는 영향을 직관적으로 이해할 수 있게 합니다. 공분산 행렬 적응 진화 전략(CMA-ES), 베이지안 최적화, 선형 근사에 의한 제약 최적화와 같은 자동화 방법을 사용하여 매개변수 값을 정제하고 적합도를 개선합니다. 치료 전 모델이 확립되면, 치료 후 변화를 반영하기 위해 가설을 세운 매개변수를 치료 후 ERP 데이터에 적합하도록 조정합니다.

매개변수 추정의 불확실성을 해결하기 위해 시뮬레이션 기반 추론(SBI)을 사용하여 관측된 데이터를 재현하는 매개변수 값의 분포를 추정합니다52,53. SBI는 여러 매개변수 조합이 유사한 출력을 낼 수 있는 가능성을 고려하여 매개변수 불확실성을 정량화할 수 있게 합니다. 치료 전과 치료 후 매개변수 분포 간의 차이는 중복 지수(OVL)54,55를 사용하여 평가할 수 있어 잠재적 작용 기전에 대한 통찰을 제공합니다.

이 접근법의 주요 장점은 모델을 특정 데이터 모달리티에 맞추면 세포 스파이킹, 층별 국부 필드 퍼텐셜(LFP), 전류원 밀도(CSD) 등 여러 신경 활동 규모에서 예측을 생성할 수 있다는 점입니다. 이러한 예측은 보완적 기법을 이용한 실험적 검증의 대상을 제공합니다. 예측이 경험적 데이터에 의해 뒷받침되지 않을 경우, 새로운 제약 조건을 도입하여 모델을 업데이트하여 가설 생성, 검증, 정제의 반복 주기를 형성할 수 있습니다(그림 3).

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그림 3. HNN을 이용한 ERP 바이오마커 예측 개발 및 테스트를 위한 반복적인 워크플로우입니다. 워크플로우는 프로토콜 단계에 대응합니다. EEG 생체지표 식별과 기본 HNN 모델 초기화는 빨간색으로 표시되어 있습니다(1–2단계 참조). 수동 조정과 최적화를 통해 모델 매개변수를 처리 전후 ERP 신호(보라색; 3–5단계). 시뮬레이션 기반 추론(SBI)을 이용한 불확실성 정량화는 녹색으로 표시되어 있습니다(6단계). 모델 예측은 이후 실험 데이터와 비교되어 모델을 검증하거나 추가로 제약합니다(orange; 7단계). 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

이 프로토콜은 유도 반응 패러다임 중 수집된 방향 제한, 원천 국소화 EEG 또는 MEG 데이터와 함께 사용하도록 설계되었습니다. 표준 전처리 및 소스 로컬라이제이션 방법(예: 최소 노름 추정 [MNE]-Python56)을 사용하여 필요한 입력 데이터를 생성할 수 있습니다. 나노암페어 미터로 표현된 소스 레벨 신호는 HNN 출력과 직접 비교할 수 있습니다. 빠른 감각 반응의 경우, 소스와 센서 수준 신호가 매우 유사하여, 소스 국지화 모델링의 통찰을 통해 센서 수준 EEG 데이터 해석에 도움을 줄 수 있습니다57,58.

프로토콜

인간 데이터가 포함된 모든 절차는 관련 기관 지침과 규정에 따라 수행되었습니다. 본 연구에 사용된 데이터셋은 이전에 발표된 연구에서 얻은43호였으며, 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않았습니다. 이 프로토콜에는 유해 물질이나 절차가 포함되지 않습니다.

1. 치료로 유도된 EEG 사건 관련 잠재적 바이오마커를 식별하고 모델 가설을 정의한다

  1. 관심 대상자들(예: 신경치료 맥락에서의 치료 전후 연구)에서 실험적으로 기록된 EEG 신호를 포함하는 데이터셋을 수집하거나 식별합니다. 감각 자극 제시 시 EEG 측정값을 기록하고, 감각 자극의 타임스탬프를 EEG 데이터와 동시에 기록하여 실험으로 분할할 수 있게 합니다. EEG 데이터가 전처리 소프트웨어와 호환되는 형식(예: .fif, .set, .edf)으로 저장되는지 확인하세요.
    참고: 관련 코드 저장소(https://github.com/ntolley/hnn_jove)는 대표적인 결과를 생성하는 데 사용된 데이터 파일을 제공합니다. 저장소에는 Kohl 등(2022)의 사전 처리 청각 MEG ERP가 포함되어 있으며, 이는 전처리 ERP 역할을 합니다(원본 데이터는 https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF 에서 이용 가능). 가상의 처리 후 ERP는 가우시안 테이퍼 윈도우를 사용하여 전처리 파형을 스케일링하여 생성됩니다. 해당 데이터 파일은 저장소 내 data/pre-treatment.txt와 data/post-treatment.txt에 위치해 있습니다. MEG와 EEG 신호가 유사한 신경 생성기를 반영하기 때문에 이 프로토콜은 두 모달리티 모두에 적용 가능합니다.
  2. 치료 관련 효과(예: ERP 피크 시기 및 크기)를 구별하기 위해 가설로 설정된 후보 ERP 바이오마커 특징 집합을 식별합니다.
    참고: 이 예시 프로토콜에서는 피크 등급을 관심 있는 바이오마커로 사용합니다.
  3. EEG 데이터를 전처리하고 관심 있는 바이오마커 특징을 추출합니다.
    참고: MNE-Python56, EEGLAB59, FieldTrip60 등 여러 소프트웨어 패키지가 전처리와 ERP 분석을 지원합니다. ERP 신호 모델링을 위해 소스 로컬라이제이션이 권장되지만 필수는 아닙니다. https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html 에서 워크플로우 예시를 확인할 수 있습니다. 여러 이전 연구들이 EEG 신호의 전처리 및 분석을 상세히 설명했으며; 독자 여러분은 더 자세한 배경을 원하시면56,61을 꼭 확인하시길 권합니다.
    1. 모든 채널의 센서 수준 신호를 사용하여 원천 위치 추적을 수행하거나, 분석할 EEG 센서를 선택하세요. 모델 결과와 직접 비교하기 위해 출처 현지화 데이터를 사용; 센서 수준 데이터는 유닛 간 대응을 갖지 않습니다.
      참고: 아래에 설명된 1:1 단위 대응은 센서 수준 신호에는 적용되지 않습니다.
    2. 감각 자극의 타임스탬프를 사용하여 EEG 데이터를 시험별로 기록했습니다.
    3. 치료 전후 상태에 대한 임상시험 평균된 ERP 파형을 계산합니다.
    4. 임상시험 평균을 가진 파형에서 후보 ERP 바이오마커를 추출합니다(예: N1 피크 크기 계산). 추출 전에 피크 검출 기준(예: 시간 창 및 극성)을 정의하세요.
  4. ERP 특징이 조건별로 유의미하게 다른지 통계적 검정을 실시합니다(예: 치료 전과 치료 후). 연구 설계에 따라 적절한 통계적 검정을 선택하고 필요 시 다중 비교 보정을 적용합니다(예: 반복 측정 ANOVA 후 Tukey HSD 사후 검사를 통한 다중 비교).
    참고: 통계 검정의 코드 예시는 https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html 에서 확인할 수 있습니다.
  5. 출력은 EEG 바이오마커 특징(예: N1 크기 차이)을 통계적으로 유의미하게 구별합니다. 출력 데이터를 저장해 다음 단계에서 사용하세요.
  6. 약물 기전과 관심 있는 모델 매개변수에 관한 문헌 기반 가설을 정의합니다. 신경치료제에 의해 변화된 생물물리학적 특성을 확인하기 위해 이전 문헌과 실험 데이터를 참고하여 특징 차이를 설명할 수 있습니다.
  7. 생체물리 신경 모델(HNN)의 어떤 매개변수가 1.6단계에서 확인된 생물학적 특성과 직접적으로 또는 간접적으로 관련되어 있는지 식별합니다. 이것들을 관심 매개변수로 정의하세요. 이전 문헌과 HNN 문서를 활용하여 생물학적 메커니즘을 매핑하여 매개변수를 모델링합니다.
  8. 식별된 EEG 특징 차이를 생성하기 위해 생물물리학적 특성에 대응하는 관심 모델 매개변수 집합을 출력합니다. 모든 매개변수 값의 시작 지점은 기본 HNN 모델(Step 2에서 초기화됨)을 사용하고, 출력 데이터는 이후 단계에 저장하세요.

2. 기본 HNN 모델을 초기화: 모델링 소프트웨어를 설치하고 프로젝트 폴더를 설정하세요

참고: 본 연구에서 사용된 소프트웨어 버전은 재료표에 명시되어 있으며, 최소 시스템 요구사항도 함께 명시되어 있습니다. Linux, macOS, Windows용 다양한 설치 옵션(예: pip, conda, 소스 설치)이 제공됩니다.

  1. Anaconda Python 정상 버전을 다운로드하고 설치하세요. 필요한 소프트웨어 패키지 설치를 위한 새로운 Python 환경을 만들고 활성화하세요.
  2. 운영체제별 설치 지침을 통해 생체물리 신경 모델링 HNN-코어 소프트웨어를 https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html 에서 설치하세요.
    참고: 본 연구에서 사용된 소프트웨어 의존성을 효율적으로 설치하기 위해, 관련 코드 저장소(https://github.com/ntolley/hnn_jove)는 pixi(https://pixi.prefix.dev/latest/)를 사용합니다. 저장소 README 파일의 지침을 따라 pixi를 설치하고 코드 저장소의 로컬 버전을 설정하세요.
  3. 터미널에 다음 명령어를 입력하여 설치된 생체물리 신경 모델링 소프트웨어의 버전이 0.6.0 이상인지 확인하세요: pip show hnn_core
  4. 파이썬 환경이 활성화되어 있고 설치가 성공적으로 완료되었는지 확인하세요. 터미널에서 hnn-gui를 입력하고 Enter를 눌러 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)를 실행하세요.
  5. 이 프로토콜에서 생성된 모든 데이터 파일을 저장할 새 프로젝트 폴더를 컴퓨터 파일 시스템에 생성하세요. 접근 가능한 디렉터리(예: 홈 디렉터리나 작업 프로젝트 디렉터리)에 폴더를 생성하세요.

3. 수동 조정을 통한 사전 처리 모델 적합성 확립

  1. 표준적인 HNN ERP 시뮬레이션과 그 기본 매개변수부터 시작하세요. 스케일링 팩터와 외인성 구동 매개변수를 수동으로 조정하여 사전 처리 ERP(예: 사전 처리 ERP)에 맞추세요.
    참고: HNN GUI는 체성감각 ERP40에 적합한 모델 매개변수를 자동으로 로드하며, 이는 수많은 연구를 통해 좋은 "정통 ERP" 출발점으로 입증되었습니다. 이 튜토리얼은 이 출발점에서 스케일링 팩터와 외생 입력 매개변수를 수정하는 데 중점을 둡니다.
  2. 1단계에서 전처리 경험적 ERP 파형을 HNN GUI에 로드합니다(그림 4A–4F)
    1. GUI 창 왼쪽 하단에 위치한 메뉴 바에서 데이터 로드 버튼을 클릭하세요(그림 4D).
      참고: ERP 피크 명명법은 문헌마다 매우 다양합니다; 그림 4F 의 P1/N1/P2 라벨은 설명용으로만 사용되며 다른 연구에서 사용되는 명명 규칙과 일치하지 않을 수 있습니다.
    2. 파일 브라우저 창에서 모델링할 ERP 파형(즉, 대상 파형)을 포함하는 .csv 또는 .txt 파일을 선택하세요. 파일이 쉼표로 구분되고 두 열로 포맷되도록 하세요: 첫 번째 열에는 시간(ms), 두 번째 열에는 소스-국소화된 경험적 쌍극자 파형(nAm)이 포함됩니다. 첫 번째 행은 헤더로 취급되며 데이터 값을 포함해서는 안 됩니다. 정보 제공 칼럼 라벨(예: "Time (ms)", "Dipole (nAm)")은 선택 사항이 포함될 수 있습니다.
      참고: 관련 코드 저장소에서는 경험적 데이터 파일 이름이 pre-treatment.txt 입니다.
    3. 그림 패널(그림 4F)에 자동으로 표시되는 파형을 점검하세요.
  3. 표준 ERP의 기본 시뮬레이션을 실행하세요
    1. 시뮬레이션 파라미터 패널(그림 4B)에서 tstop, dt, Trials, Backend, Cores의 파라미터 값을 원하는 값으로 설정하세요. tstop을 사용해 시뮬레이션 길이를 제어하고, dt를 사용해 적분 시간 단계를 제어하며, Trials를 사용해 동일한 모델 매개변수 값으로 반복 시뮬레이션을 실행하도록 제어합니다. 백엔드를 직렬(Joblib) 또는 병렬(MPI) 중 선택하여 컴퓨터 코어 수를 지정하세요.
      참고: 시험 간 변동성은 아래 3.5단계에서 설명된 외인성 유발 드라이브 타이밍의 표준편차에서 비롯됩니다.
    2. 실행 버튼(그림 4D)을 클릭하여 표준 ERP의 기본 시뮬레이션을 시작하세요.
  4. 시뮬레이션된 ERP와 경험적 ERP를 비교하는 그래프를 만드세요
    1. GUI 창 왼쪽 상단의 시각화 탭을 클릭하세요(그림 4A).
    2. ' 비교 데이터 '라는 드롭다운 메뉴를 클릭해 3.2단계에서 로드된 목표 파형을 선택하세요.
    3. 플롯을 리셋하려면 축 제거를 클릭하세요.
    4. 추가 그래프를 클릭하면 시뮬레이션된 초기 ERP 파형(파란색)과 목표 파형(주황색)을 겹쳐 표시하고, 두 파형 간 자동으로 계산된 상관계수(Corr)와 평균제곱근(RMSE)을 나타내는 텍스트가 포함된 새로운 플롯을 생성합니다(그림 4F).
      참고: HNN-GUI는 두 가지 적합도 측정값인 Corr와 RMSE를 계산할 수 있는 옵션을 제공합니다. 이 측정값들은 수동 튜닝과 최적화(4단계)에 사용됩니다.
  5. 스케일링 팩터를 수정하세요
    1. 수동 조정으로 스케일링 계수를 수정하여 시뮬레이션된 쌍극자 파형과 경험적 쌍극자 파형의 크기에 대략적으로 맞추도록 합니다. 시뮬레이션 탭(그림 4A)에서 기본 쌍극자 스케일링 매개변수(그림 4C)를 3000으로 설정하세요.
      참고: 스케일링 인수는 EEG 신호 생성에 기반한 뉴런 수의 추정 수에 대한 예측에 해당합니다. 기본값인 3000은 그림 4F의 y축에 표시된 nAm 크기의 유도 반응을 생성하려면 200개의 피라미드 뉴런(HNN 모델 크기)× 3000 = 600,000 뉴런이 필요함을 나타냅니다.
  6. 외부 구동 장치의 타이밍 변경
    1. 외부 구동의 평균 및 표준편차를 수동 조정하여 경험적으로 기록된 사전 처리 ERP 피크(즉, P1/N1/P2)의 타이밍에 더 가깝게 맞추도록 합니다(그림 5A–5D).
      참고: HNN에 배포된 기본 국소 연결성 및 세포 매개변수는 건강한 단일 세포 및 네트워크 수준 활동 패턴을 재현하도록 조정되었습니다. 국소 네트워크 매개변수는 조정할 수 있지만, 처음에는 사전 조정된 국소 HNN 신피질 템플릿 모델 매개변수를 고정한 상태로 두고, 외부 구동 장치만 조정하여 신뢰할 만한 적합 여부를 테스트하는 것이 권장됩니다.
    2. 경험적 ERP 파형과 시간 내에 어긋난 시뮬레이션된 ERP 피크를 식별합니다(그림 4).
      참고: 이 예시는 기본 표준 ERP 시뮬레이션과 마찬가지로 경험적 ERP에서 세 번의 초기 피크가 있다고 가정합니다. 피크를 추가하려면 추가 외장 드라이브를 시뮬레이션하세요.
    3. GUI 창 왼쪽 상단의 외장 드라이브 탭(그림 4A 와 그림 5A)을 클릭하세요.
      참고: 세 개의 미리 정의된 외생 구동 매개변수가 보이는데, 이는 기본 표준 ERP 시뮬레이션을 생성하는 피드포워드 근위(evprox1), 피드백 원위(evdist1), 재발현 피드포워드 근위 드라이브(evprox2)를 나타냅니다(HNN 모델과 외생 구동 구조에 대한 자세한 내용은 소개 참조). 스파이크 시간과 카운트를 나타내는 히스토그램은 그림 4E에 나와 있습니다.
    4. 평 균시간이 잘못된 봉우리에 가장 가까운 외생 드라이브의 드롭다운을 클릭하세요.
    5. 텍스트 박스의 평균 시간과 표준 개발 시간 값을 수정하여 목표 파형의 피크의 타이밍과 폭에 더 잘 맞도록 하세요(그림 5B–5D). 평균 시간을 조정해 피크 타이밍을, 표준 개발 시간을 조정해 피크 폭을 변경하세요.
      참고: 평균 시간과 Std dev time은 근위 또는 원위 투사 패턴에서 국소 네트워크를 활성화하는 외생성 스파이크의 평균과 분산을 조절합니다( 그림 4E의 히스토그램 참조). 이러한 매개변수들은 ERP 피크 타이밍이나 폭을 완전히 결정하지 않습니다. 정확한 타이밍과 폭은 외부 구동 장치와 내부 네트워크 활동에 따라 달라집니다.
      1. evprox1 외장 드라이브의 평균 시간을 60ms로 설정하세요.
      2. evdist1 외장 드라이브의 평균 시간을 100ms로 설정하세요.
      3. evprox2 외장 드라이브의 평균 시간을 150ms로 설정하세요.
  7. 외생 드라이브의 크기 조정
    1. 외부 구동 장치의 시냅스 가중치(시냅스 후 전도도)를 수동 조정하여 경험적으로 기록된 ERP 피크(즉, P1/N1/P2)의 크기에 더 가깝게 맞추도록 수정합니다(그림 6A 및 그림 6B).
    2. 시뮬레이션된 ERP 피크가 경험적 ERP 파형과 크기가 맞지 않는 것을 식별합니다.
    3. GUI 창 왼쪽 상단의 외장 드라이브 탭을 클릭하세요(그림 4A).
    4. 평 균시간이 잘못된 봉우리에 가장 가까운 외생 드라이브의 드롭다운을 클릭하세요.
    5. 텍스트 박스의 AMPA 가중치 와 NMDA 가중 치를 수정하여 시냅스 전도도를 조정하세요. L5와 L2/3 피라미드 뉴런에 근위 구동 강도를 증가시키면 일반적으로 더 많은 양의 피크가 생성되고, 원위 구동 강도를 증가시키면 음수 피크가 더 많이 발생합니다.
      참고: 외생적 구동 타이밍과 유사하게, ERP 피크 크기는 구동 강도에 의해 완전히 결정되지 않습니다. 스파이킹 역학은 직관적이지 않은 효과를 낼 수 있습니다. 테스트는 한 자릿수 단위로 변화하며(예: AMPA L5_pyramidal 0.014에서 0.14로) 반복적으로 정제됩니다. 그림 6 은 기본 시뮬레이션보다 작게 설정된 값× 10으로 설정되어 있습니다.
      1. evdist1 드라이브의 AMPA 가중치를 L5_pyramidal = 0.014243, L2_pyramidal = 0.0000007로 설정하세요.
      2. evdist1 드라이브의 NMDA 가중치를 L5_pyramidal = 0.0080074, L2_pyramidal = 0.0004317로 설정하세요.
      3. evprox2 드라이브의 AMPA 가중치를 L5_pyramidal = 0.0684013, L2_pyramidal = 0.143884로 설정하세요.
        참고: 대표적인 결과를 생성하는 데 사용된 전체 매개변수 세트는 관련 코드 저장소(https://github.com/ntolley/hnn_jove; 데이터/opt_baseline_config_correlation_best.json 참조)에서 확인할 수 있습니다. 사용자는 제공된 데이터 파일(data/pre-treatment.txt 및 data/post-treatment.txt)과 함께 이 구성 파일을 불러와, 노트북/디렉터리의 예시 워크플로우를 참고하여 보고된 시뮬레이션을 재현하도록 권장됩니다.
  8. 수정된 시뮬레이션 설정을 저장하세요.
    1. 3.5–3.7단계의 수정을 완료한 후, 시뮬레이션 탭(그림 4A)을 클릭하고 이름 텍스트 상자(그림 4B)에 "pre-treatment_handtuned"을 입력하세요.
  9. 수정된 시뮬레이션을 실행하세요
    1. 수정된 매개변수 세트를 시뮬레이션하려면 실행 버튼을 클릭하세요.
    2. 그림 패널(그림 4F 및 그림 7A–7D)에서 생성된 그래프를 확인해 보세요. 해당 도표 탭(예: "그림 1"과 "그림 2")을 사용하여 이전 그래프에 접근할 수 있습니다.
  10. 수동 조율 반복
    1. 상관계수를 개선하기 위해 반복적으로 수동 조정을 계속하세요.
    2. 3.4단계를 반복하여 시뮬레이션을 목표 파형으로 재배치하고 상관계수를 다시 계산합니다.
  11. 최종 모델 출력을 저장하세요.
    참고: 시뮬레이션 출력을 저장한 후 프로토콜을 일시정지할 수 있습니다. 저장된 설정 파일을 소프트웨어에 불러와서 재개하세요.
    1. 네트워크 저장 버튼을 클릭하여 최적 적합 매개변수 세트를 "pre-treatment_handtuned.json"이라는 .json 파일로 저장하세요.
    2. 시뮬레이션 저장 버튼을 클릭하면 시뮬레이션된 쌍극자 파형(그림 4D)을 포함하는 "pre-treatment_handtuned.txt"이라는 .txt 파일을 저장합니다.
    3. 두 파일을 Step 2.5에서 만든 프로젝트 폴더로 옮기세요. 드롭다운 메뉴의 파일 이름이 시뮬레이션 이름과 일치하는지 확인하세요.
      참고: 파일은 GUI를 실행하는 웹 브라우저의 기본 다운로드 디렉터리에 저장됩니다. 파일을 수동으로 이동하거나 일시적으로 브라우저 다운로드 디렉터리를 변경하세요.

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그림 4. 표준 HNN 시뮬레이션 ERP 파형과 경험적 전처리 ERP 비교. (A) 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 탭을 통해 접근 가능한 매개변수 카테고리. (B) 시뮬레이션 길이와 시도 수를 제어하는 시뮬레이션 매개변수. (C) 파형 표시를 제어하는 시각화 매개변수. (D) 데이터 로드, 시뮬레이션 실행, 출력 저장을 위한 시뮬레이션 제어 패널. (E) 정형적인 ERP 시뮬레이션에서 외부 구동 입력 분포를 보여주는 스파이크 히스토그램. (F) 표준 ERP 시뮬레이션의 쌍극자 파형(파란색)과 Kohl 등의 경험적 청각 ERP(주황색)가 겹쳐진 것. 초기 시뮬레이션은 데이터와 맞지 않으며, 피크 타이밍과 크기가 어긋났습니다(Corr < 0.95). 경험적 ERP를 생성하는 데 사용된 실험 패러다임은 Kohl 등43편에 설명되어 있습니다: 음(1 kHz, 50 ms 길이, 10 ms 페이드 인/아웃)이 좌우 귀에 번갈아 제시되었으며, 주관적 청각 수준보다 60 dB 높은 곳에서 0.8–1.2초 자극 간격을 가졌습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 5. ERP 피크를 정렬하기 위해 외생 구동 타이밍을 수정하는 것. (A) GUI의 "외부 드라이브" 탭으로, 모델에 호출된 입력을 설정하는 데 사용됩니다. (B–D) 개별 외부 구동 장치의 평균 시간 매개변수를 조정하여 시뮬레이션된 ERP 피크를 경험적 데이터와 일치시키는 것. 구체적으로, (B) 근위 드라이브 evprox1이 ~60 ms에 정렬, (C) 원위 드라이브 evdist1이 ~100 ms에 정렬, (D) 근위 드라이브 evprox2가 ~150 ms에 정렬되었습니다. 평균 시간 매개변수(강조 표시)를 조정하면 시뮬레이션된 피크의 타이밍이 이동하고 경험적 파형과의 대응 관계가 향상됩니다. 이러한 조정은 정렬 개선과 목표 ERP와의 상관관계 증가에 기여합니다(그림 7B 참조). 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 6. ERP 최대 크기 조정을 위한 외부 구동 강도 수정. (A 와 B) α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥아졸프로피온산(AMPA)과 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 시냅스 가중치는 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)의 "외부 드라이브" 탭을 통해 수정됩니다. (A) 원위 드라이브(evdist1)의 시냅스 중치 조정, 2/3층(L2/3)과 5층(L5)을 표적으로 하는 AMPA 및 NMDA 전도도 포함. (B) 근위 드라이브(evprox2)의 시냅스 가중치 조정, 주로 피라미드 뉴런의 AMPA 전도도에 영향을 미칩니다. 이 예시에서는 시냅스 가중치가 기본값에 비해 10배 줄어들어 ERP 피크 크기가 감소하고 경험적 파형과의 일치가 개선되었습니다(그림 7C 참조). 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 7. 모델 매개변수에 맞추기 위한 수동 튜닝 및 최적화. 모든 시뮬레이션 에서는 5개의 시도가 나오며, 평균 ERP(짙은 파란색)와 개별 실험(연한 파란색)을 보입니다. (A) 표준 ERP 시뮬레이션(파란색)과 사전 처리 ERP(주황색)가 겹쳐집니다. (B) 외부 구동 타이밍 조정은 피크 정렬을 개선합니다. (C) 시냅스 무게 감소는 피크 크기가 감소합니다. (D) 자동 최적화는 경험적 파형에 근접하게 적합(Corr = 1.0)을 만들어내며, 유도된 구동 타이밍의 변동성을 증가시킵니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

4. 매개변수 최적화를 통한 사전 처리 모델 적합성 확립

참고: 최적화를 위한 무작위 시딩 제어는 현재 GUI에서 제공되지 않습니다. 재현 가능한 최적화 실행을 위해서는 Python API를 사용하세요. 관련 코드 저장소에는 예제 구현체( 코드/baseline_optimization.py 참조)가 포함되어 있으며, 고정된 무작위 시드를 최적화 함수에 전달하여 설정할 수 있습니다(예: optim.fit(..., seed=123)).

참고: 이 예시는 CMA-ES를 사용해 파형에 근접한 적합을 만들어내는 단일 값을 추정하기 위해 목표 매개변수를 최적화하는 방법을 보여줍니다(SBI와 혼동하지 마세요; 두 방법 모두 모델 매개변수에 적합하는 방법이지만, SBI의 주요 출력은 분포입니다). 파형을 설명할 수 있는 매개변수 분포를 추정하는 예시는 결과 섹션에 나와 있습니다. 사전 처리 ERP의 경우, 기본 HNN 신피질 모델에서 세포 및 국소 네트워크 연결 매개변수가 고정되어 있다는 가정 하에 외부 구동 매개변수를 최적화하는 것부터 시작하세요. 7단계에서 설명된 HNN의 다중 규모 예측은 이 가정을 검증할 수 있는 목표를 제공합니다. 모델 예측을 제한할 새로운 정보가 등장함에 따라, HNN 프레임워크는 어떤 매개변수 집합도 추정할 수 있게 합니다.

  1. 오픈 최적화 설정
    1. GUI 왼쪽 상단의 최적화 탭을 클릭하세요(그림 8A).
    2. 최적화 실행 설정, 반복 횟수, 솔버, 목표 함수 등을 설정하세요.
      참고: 기본 최적화 설정(목적함수 = "dipole_corr"; Solver = "cma")는 ERP 파형에 적합합니다. 이 목적 함수는 시뮬레이션된 파형과 경험적 파형 간의 상관계수를 최대화합니다. 많은 매개변수를 최적화할 경우 최대 반복 횟수를 늘리세요. 상관계수는 척도가 없는 척도이며; 따라서 "dipole_corr"를 사용할 때는 최적화 후 스케일링 계수를 조정하세요(4.7.1단계). 또는 "dipole_rmse"를 사용해 RMSE를 최소화하면, 스케일링 계수는 고정됩니다.
    3. Max iterations 텍스트박스를 클릭하고 100을 입력하세요.
  2. 최적화를 위한 매개변수 선택
    1. 최적화될 외부 드라이브의 드롭다운 메뉴를 클릭하세요(그림 8A 와 그림 8B, 빨간 원).
    2. "최적화 대상?"의 체크박스를 클릭하여 최적화할 드라이브 파라미터를 선택하세요. (그림 8B).
  3. 매개변수 제약 조건을 정의합니다
    1. 최적화 변수가 탐색하는 매개변수 범위는 제약 조건(%)의 최소 및 최대 텍스트박스에 입력하여 지정합니다(그림 8B).
      참고: 기본 값인 20%는 이미 상관계수가 높은 시뮬레이션(Corr > 0.9)을 가진 시뮬레이션에 적합합니다. 예를 들어, 평균 시간인 65.53ms에 20% 범위를 적용하면 52.42–78.64ms 사이의 경계가 나옵니다. 초기 적합이 좋지 않을 경우, 최소 및 최대 비율을 높입니다; 하지만 필요한 시뮬레이션 수는 상당히 증가할 수 있습니다.
  4. 런 최적화
    1. 최적화 루틴을 실행하려면 최적화 실행 버튼(그림 8A)을 클릭하세요.
  5. 저장 최적화 결과
    1. 최적화 기록 저장 버튼(그림 8A)을 클릭하세요.
    2. 저장된 파일을 Step 2.5에서 만든 프로젝트 폴더로 옮기세요.
      참고: 최적화 결과는 저장 및 재사용할 수 있습니다. 이 단계에서 프로토콜을 일시정지하고 저장된 최적화 이력을 불러오면 재개할 수 있습니다.
  6. 최적화 품질 평가
    1. 최적화 실행의 품질을 평가하세요.
      참고: 적합도의 척도로 상관계수를 사용할 때는 Corr > 0.95의 정지 기준을 권장하는데, 이는 일반적으로 목표 ERP의 두드러진 피크와 저점을 재현하는 시뮬레이션된 파형을 반영하기 때문입니다. 조기 정지는 현재 지원되지 않지만 개발 중입니다. 중단 기준이 충족되지 않고 손실이 10회 반복마다 계속 감소한다면 반복 횟수를 늘립니다.
  7. 최적화 결과를 바탕으로 다음 단계를 결정하세요
    1. 사전 처리 ERP에 적합한 경우(예: Corr > 0.95), RMSE를 최소화하기 위해 스케일링 계수를 재조정하고 5단계로 진행합니다.
      참고: 4.1단계에서 설명한 대로, "dipole_corr"을 목적 함수로 사용할 때는 최적화 후 스케일링 계수를 재조정하세요. 이 예시에서 스케일링 계수는 기본값인 3000×(그림 7A–7C)에서 1000×(그림 7D)로 감소했습니다.
    2. 최적화가 사전 처리 ERP에 적합하지 못하면 4.2단계로 돌아가 최대 반복 횟수를 늘리거나 수동으로 조정한 시작 지점을 개선하거나 조정할 대체 매개변수를 선택하는 등 문제 해결을 수행합니다.
      참고: 문제 해결 단계에 대한 자세한 설명은 토론의 "데이터 기능에 매개변수를 맞출 때 문제 해결" 섹션을 참고하시기 바랍니다.

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그림 8. 사전 ERP에 적합도를 높이기 위한 외부 구동 매개변수 최적화. (A) GUI의 최적화 탭에서 최적화 매개변수를 설정하는 기능. (B) 최적화를 위한 매개변수 및 제약 범위 선택. (C) Kohl 등에서 경험적 ERP 데이터에 대한 적합도가 향상된 최적화 결과의 예시. (D) 약 80회 반복 후 수렴하는 최적화 손실 곡선. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

5. 치료 후 모델 적합성 확립

  1. 최적화된 전처리 ERP 시뮬레이션부터 시작하세요. 관심 있는 매개변수를 수동으로 조정하고 최적화하여 치료 후 ERP에 맞게 조정하세요.
  2. 처리 후 경험적 ERP 파형 부하
    1. Step 1의 처리 후 경험적 ERP 파형을 GUI에 로드하세요(Step 3.2와 동일한 절차; 그림 9A).
  3. 부하 최적화 전처리 매개변수
    1. 시작 지점으로 1–4단계의 최적화된 전처리 ERP 매개변수를 로드합니다(그림 9A).
  4. 수동 조정 및 최적화 수행
    1. 1.7단계에서 확인된 매개변수에 대해 수동 수동 튜닝 및 매개변수 최적화(3.2–3.11 및 4단계와 동일한 절차)를 수행합니다.
    2. 시뮬레이션과 치료 후 ERP 간 높은 상관관계(Corr > 0.95)가 달성될 때까지 계속 조정하고 최적화합니다.
      참고: 그림 9B에서는 신호 타겟 매개변수(감소한 국소 네트워크 GABAB 최대 전도도)에 수동 튜닝을 적용하여 처리 후 데이터와 더 가깝게 일치하게 했습니다. 이 매개변수 변경이 데이터를 얼마나 잘 반영하는지 평가하기 위한 최적화는 수행되지 않았습니다. "대표성 결과" 섹션에서는 SBI를 사용하여 치료 후 관심 매개변수로 추정되는 여러 매개변수의 분포를 추정하는 방법을 설명합니다. SBI(6단계에 상세 설명)는 ERP 파형을 고려하는 매개변수 분포를 추정하여 매개변수 적합 간의 견고한 비교를 가능하게 하기 때문에 엄격한 조사에 권장됩니다.
  5. 모델 구성 저장 및 매개변수 비교
    1. 모델 구성을 저장하고, 처리 전과 처리 후 조건 간 관심 매개변수에 대한 최적화된 값을 비교하세요(데이터는 표시되지 않음).
    2. 3.11 단계를 반복하여 모델 매개변수 .json 파일을 내보내세요. 파일을 Step 2.5에서 생성된 프로젝트 폴더로 옮기세요.
    3. 외부 드라이브 매개변수를 보려면 외부 드라이브 로드(Load external drive, 그림 5A)를 클릭한 후 전처리 또는 처리 후 네트워크 구성 파일 중 하나를 선택하세요.
    4. 로컬 네트워크 매개변수를 보려면 '로컬 네트워크 연결성 로드'(그림 9C)를 클릭한 후 사전 처리 또는 처리 후 네트워크 구성 파일 중 하나를 선택하세요.
    5. 치료 전과 치료 후 네트워크 구성에서 매개변수 값의 변화를 식별합니다. 이러한 변화를 치료 후 바이오마커 메커니즘에 대한 모델 기반 예측으로 해석하세요.

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그림 9. 치료 후 EEG 바이오마커의 메커니즘으로서 감마-아미노부티르산(GABAB) 시냅스 강도 평가. (A) 최적화된 사전 처리 시뮬레이션(파란색)과 처리 후 ERP(빨간색)를 겹쳐 피크 등급이 감소함. (B) GABAB 시냅스 강도 감소로 인해 N1 진폭이 감소하여 잠재적 메커니즘을 시사합니다. (C) 국소 GABAB 시냅스 강도가 변화하는 위치를 보여주는 GUI 패널. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

6. SBI로 불확실성 정량화를 수행하고 HNN-Python 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스를 사용하여 분리 가능성을 평가합니다

참고: SBI는 별도의 Python 패키지62 설치를 요구합니다. SBI 소프트웨어 패키지를 사용하여 HNN에서 매개변수 추론을 실행하는 방법에 대한 코드 예제는 관련 저장소(https://github.com/ntolley/hnn_jove)를 참조하십시오. 코드는 이후 프로토콜의 단계를 따르도록 구성됩니다. SBI를 HNN 모델에 적용하는 방법에 대한 자세한 논의는55편에서 제공된다.

  1. SBI 패키지 설치
    1. Python 환경이 활성화된 터미널에서 다음 명령을 실행하여 SBI 패키지를 설치하세요: pip install sbi.
  2. 사전 매개변수 범위를 정의하세요
    1. 불확실성 정량화를 위한 사전 처리 및 처리 후 ERP 매개변수의 목표 부분집합을 중심으로 매개변수 범위를 식별하여 유한한 사전 분포를 만든다.
  3. 훈련 데이터셋을 생성하세요.
    1. 매개변수 업데이트 함수를 정의하세요(매개변수 최적화와 같은 접근법).
    2. 재현성을 보장하기 위해 이전 분포에서 샘플을 생성할 무작위 시드를 고정하세요. NumPy를 무작위 샘플 생성에 사용할 경우, Python 스크립트로 난수 생성기 인스턴스(예: RNG = np.random.default_rng(123))를 만들어 이 생성기를 샘플링에 사용하세요.
      참고: 관련 코드 저장소(https://github.com/ntolley/hnn_jove)는 code/generate_simulations.py에서 NumPy 랜덤 생성기를 사용하는 예시를 제공합니다.
    3. 이전 분포에서 샘플 매개변수를 사용하세요.
      참고: 대표적인 결과를 산출하기 위해 10,000개의 샘플이 사용되었습니다.
    4. 샘플링된 매개변수 값을 사용하여 시뮬레이션된 ERP 데이터셋을 생성합니다.
  4. 요약 통계를 선택하세요.
    1. EEG 파형을 특징짓는 요약 통계를 선택하세요.
      참고: 요약 통계는 EEG 파형의 주요 특징을 포착하는 모든 양을 의미합니다. 일반적인 선택으로는 피크 타이밍과 크기가 있습니다. 이 원고에서는 주성분 분석(PCA)을 사용하여 요약 통계량(즉, 처음 네 가지 주성분의 부하)을 추출합니다. 자세한 내용은55 를 참고하세요.
    2. 열차 SBI 네트워크
      참고: 이 튜토리얼은 신경 사후 추정기 객체에 SBI 패키지와 함께 배포된 기본 훈련 매개변수(예: density_estimator="maf", training_batch_size=200, learning_rate=0.0005)를 사용합니다. 훈련 매개변수는 SBI 문서(https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html)에 설명되어 있습니다.
    3. 토치를 가져오고 Python 스크립트에 torch.manual_seed(0)을 포함시켜 재현 가능한 학습을 보장하기 위해 전역 PyTorch 랜덤 시드를 설정하세요.
    4. SBI 네트워크를 훈련시켜 매개변수 조합을 시뮬레이션된 ERP 파형에 매핑합니다.
      참고: 학습된 SBI 네트워크는 EEG 데이터의 요약 통계를 입력으로 받아들이고 매개변수 분포(사후 분포)를 출력하는 Python 객체입니다. 훈련이 성공적으로 이루어지면, HNN 모델에서 이 분포의 매개변수를 시뮬레이션하면 경험적 데이터와 유사한 EEG 파형(사후 예측 검사[PPC])이 생성됩니다.
    5. 후면 샘플을 생성하고 적합도를 평가합니다
    6. 실험 EEG 파형을 훈련된 네트워크에 조건 입력으로 제공합니다.
    7. 실험적 EEG 파형에 조건을 둔 후방 분포에서 매개변수 샘플을 추출합니다.
    8. 사후 분포에서 추출한 매개변수 샘플을 시뮬레이션합니다.
    9. 시뮬레이션된 파형과 입력으로 제공된 실험 EEG 파형 간의 유사성을 계산합니다.
      참고: 이 절차는 PPC라고 불립니다. 잘 훈련된 네트워크는 경험적 파형과 매우 일치하는 시뮬레이션(상관관계 높거나 RMSE가 낮음)을 생성합니다. PPC가 만족스러운 시뮬레이션을 제공하지 못하면 두 가지 가능성이 있습니다: (1) 가설화된 메커니즘이 바이오마커를 설명하지 않아 새로운 가설과 이전 분포 업데이트가 필요; 또는 (2) SBI 네트워크가 성공적으로 훈련되지 않았다. 이 경우 교육 예산을 늘리거나 요약 통계를 수정하세요.
    10. 샘플링된 매개변수 분포에서 시뮬레이션된 ERP가 처리 전후 ERP(Corr > 0.95의 PPC)에 부합하면, 6.8단계로 진행합니다. 그렇지 않으면 6.7단계로 진행하세요.
  5. SBI 네트워크 교육 문제 해결
    참고: PPC가 실패하면 SBI 네트워크의 훈련 매개변수가 수정이 필요함을 의미합니다. 자세한 설명은 토론의 "데이터 기능에 매개변수를 맞출 때 문제 해결" 섹션을 참고하세요.
    1. 훈련 데이터셋의 크기를 늘리세요.
    2. 요약 기능을 수정하세요.
    3. 교육을 위해 다른 SBI 아키텍처를 선택하세요.
  6. 후방 분포를 시각화하고 분리 가능성을 평가하세요
    1. 6.6.2단계의 매개변수 샘플 배열을 페어플롯 함수에 전달하고, 각 ERP 조건에 대응하는 분포에 고유한 색상을 할당합니다.
      참고: 관련 코드 저장소는 그림 10을 재현하기 위한 플롯 기능을 시연합니다.
    2. 생성된 쌍플롯의 대각선 패널에서 겹치지 않는 분포를 검사합니다. OVL을 계산하여 분리 가능성을 평가합니다(그림 10A). 고도로 분리된 분포(OVL < 0.1)를 가진 매개변수는 치료 후 치료 전과 비교해 변화하는 신경치료제의 예측된 작용 기전과 일치합니다.
      참고: OVL은 분포 분리성을 (0,1) 범위에서 정량화하는 지표로, OVL = 0은 중복이 없음을, OVL = 1.0은 완전한 중복54,55를 나타냅니다. OVL 계산 코드는 관련 코드 저장소에 제공됩니다.

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그림 10. SBI는 매개변수 불확실성 정량화 및 신경치료 기전의 식별을 위한 것입니다. (A) SBI를 이용해 추정한 매개변수 분포의 쌍도표 시각화. 대각선 패널(i–iv)은 개별 매개변수에 대해 단변량 분포를 보여주는데, 여기에는 (i) 시상피질 동시성, (ii) 수지돌기 Km 전도도, (iii) GABAB 전도도, (iv) 피질피질 피드백 강도가 포함됩니다. (i) 의 단위는 기본값(사전 처리) 매개변수 값의 곱셈 스케일링 계수로 표현됩니다. (ii-iv) 의 단위는 기본 (처리전 처리) 매개변수 값의 곱셈 스케일링으로 로그 척도에 표현됩니다. 치료 전(파란색)과 치료 후(빨간색) 상태의 분포는 분리 정도가 다르며, 시상피질 동기화가 가장 낮은 중첩(중첩 값, OVL = 0.07)을 보여 치료 관련 효과가 가장 강함을 나타냅니다. 대각선 밖 패널은 매개변수 간 이중 변량 관계를 보여줍니다. (B) 사전 ERP를 위한 후방 예측 검사(PPC); 시뮬레이션 파형(검은색)은 경험적 데이터(파란색)와 매우 유사합니다. (C) 치료 후 ERP를 위한 PPC; 시뮬레이션 파형(검은색)은 경험적 데이터(빨간색)와 매우 유사합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

7. 검사, 검증 및 추가 모델 제약 조건 수행

참고: 이 단계는 GUI에서 시뮬레이션된 활동 요소를 시각화하는 예시를 제공합니다. 이러한 다중 규모 세부 정보는 추적 실험에서 모델 기반 예측을 검증하고 정보를 제공하는 목표를 제공합니다 7,47. 이 프로토콜은 검증 실험에 가장 적합한 예측을 선택하거나 검증 실험을 어떻게 수행해야 하는지(예: 7.3단계)에 대한 지침을 제공하지 않습니다.

  1. 모델 매개변수를 로드하고 시뮬레이션을 실행하세요
    1. 전처리 및 처리 후 조건에 최적화된 하중 모델 매개변수를 시뮬레이션 실행합니다.
      참고: 4단계부터 5단계까지의 최적화 매개변수를 로드하여 검사할 수 있습니다. 6단계에서 SBI가 생성한 네트워크 매개변수를 Python 인터페이스에서 내보내는 예시는 관련 GitHub 저장소에 포함되어 있습니다.
  2. 다중 척도 예측을 검토하세요
    1. 시뮬레이션된 출력에서 나온 다중 규모 예측을 검토하세요.
    2. 세포 수준 스파이킹 활동 그래프
    3. 시각화 탭(그림 4A)을 클릭하세요.
    4. '레이아웃 템플릿'이라는 드롭다운 메뉴를 클릭하고 '다이폴 레이어-스파이크'를 선택하세요.
    5. 데이터셋 드롭다운에서 그래프를 그릴 시뮬레이션 결과를 선택하세요.
    6. 다이폴 파형에 기여하는 스파이킹 활동을 시각화하려면 '그림 만들기'를 클릭하세요.
      참고: 특정 마이크로회로 기능(예: LFP 및 CSD)은 HNN-Python 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스(API)를 통해서만 제공됩니다. 이 기능들에 대한 코드 기반 튜토리얼은 HNN 예제 페이지(https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html)에서 제공됩니다.
  3. 경험적 데이터를 활용해 모델 예측을 검증합니다
    1. 기존 데이터셋을 식별하거나 새로운 실증 데이터(예: 침습적 전기생리학, 층층 MEG/EEG, 자기공명 분광법)를 수집하여 다중 규모 모델 예측을 검증합니다.
    2. 다중 규모 모델 예측과 경험적 데이터셋을 비교하세요.
    3. 다중 규모 예측이 경험적 데이터셋과 일치한다면, 선택한 마이크로서킷 특성에 대해 검증된 모델을 고려하세요.
    4. 다중 규모 예측이 경험적 데이터셋과 일치하지 않으면, 기본 HNN 네트워크를 새로운 경험적 데이터로 제약하여 업데이트하고 3단계로 돌아가세요.

결과

이 절에서는 작용 기전이 알려지지 않은 신경치료제를 HNN 모델링 소프트웨어를 사용하여 조사하는 시나리오를 제시합니다. 목표는 치료 전후 EEG 신호를 사용하여 신경치료제가 신경회로를 어떻게 변화시키는지 예측하는 것입니다. 이 결과는 HNN 모델링이 신경치료 기전 연구에 어떻게 적용될 수 있는지 시연 목적으로 제시됩니다.

EEG ERP 바이오마커의 기전적 가설 개발 (1단계)

이 예시에서는 가상의 감각 ERP 패러다임을 사용하여 신경치료제가 신호를 어떻게 변화시키는지 살펴봅니다(Step 1). 그림 1A 는 치료 전 청각 ERP(파란색)와 가상의 치료 후 ERP(빨간색; 그림 9 참조)를 보여줍니다. 치료 전 청각 ERP는 Kohl 등43에서 실험적으로 기록된 소스-국소화 데이터이며, 가상의 처리 후 ERP는 가우시안 테이퍼 윈도우로 전처리 파형을 스케일링하여 생성한다. 앞서 보았듯이, 가상의 신경치료제는 치료 전 ERP에 비해 P1, N1, P2 성분의 크기를 크게 감소시킵니다.

Kohl 등(43)의 사전 ERP 데이터가 제공된 경우, HNN 시뮬레이션은 피라미드 뉴런이 기본 HNN 모델보다 더 현실적인 칼슘 채널 역학으로 강화된 모델을 사용했다는 점에 유의하라. 그 결과, Kohl et al.43의 시뮬레이션 결과는 여기에 제시된 것과 약간 다릅니다. Kohl 등(2020년 모델) 및 기타 최신 HNN 모델은 Python API(https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model)를 통해 접근할 수 있습니다. GUI를 통한 이러한 확장된 모델에 대한 접근은 현재 개발 중에 있습니다.

다음으로, 신경치료제가 P1, N1, P2 크기를 어떻게 감소시키는지 설명하기 위해 치료 관련 효과(즉, 관심 매개변수)를 나타내는 모델 매개변수를 식별합니다(단계 1.6–1.8). 후보 신경 메커니즘(및 해당 모델 매개변수)의 광범위한 범주에는 외인성 시냅스 입력의 타이밍, 국소 신경 이온 채널 전도도, 국소 시냅스 연결성, 그리고 외인성 시냅스 연결성이 포함됩니다(그림 1B). 이 예시에서는 각 범주의 후보 메커니즘을 HNN을 사용하여 이 매개변수들의 변화가 시뮬레이션된 ERP에 어떤 영향을 미치는지 평가합니다.

관심 있는 매개변수

  1. 첫 번째(시상피질) 근위 드라이브의 표준편차(즉, 시상피질 동기화)는 초기 피드포워드 감각 입력의 동기화 변동성을 나타냅니다.
  2. 무스카린 칼륨(Km)은 5층(L5) 피라미드 뉴런에서 신경 자극성을 조절하여 전도도가 증가함에 따라 흥분성이 감소하도록 합니다.
  3. 국소 GABAB 수용체 강도는 인터뉴런이 국소 네트워크 내 모든 세포에 느리게 전달하는 억제 시냅스에 해당합니다.
  4. 피드백(피질피질) 원위 드라이브의 전도도 강도는 입립상 층에서 AMPA 및 NMDA 시냅스에 ~100ms 정도의 감각 유발 피드백 입력의 강도를 나타냅니다.

사전 처리 ERP 모델 적합성 확립 (3–4단계)

3–4단계( 그림 8C에 표시된 최종 전처리 시뮬레이션)를 따라 사전 처리 ERP를 시뮬레이션합니다. 성공적인 결과는 시뮬레이션 파형과 경험적 파형이 높은 상관계수와 낮은 RMSE로 정량화되어 매우 일치함을 나타냅니다.

치료 후 ERP 모델 적합성 확립 (5단계)

사전 처리 ERP 모델을 출발점으로 삼아 수동 조정과 매개변수 최적화를 적용하여 관심 있는 매개변수가 경험적 처리 후 ERP를 재현할 수 있는지 판단합니다. 성공적인 적합은 가설화된 매개변수가 ERP 파형의 치료 관련 변화를 설명하기에 충분함을 의미합니다.

SBI를 이용한 불확실성 정량화 (6단계)

생물물리학 모델에 내재된 매개변수 축복 때문에, SBI(6단계)를 이용한 불확실성 정량화는 치료 전후 매개변수 변화를 예측하는 데 필수적입니다. SBI의 중요한 전제 조건은 치료 전과 치료 후 ERP에 대한 정확한 적합성을 달성하는 것입니다(3–5단계). 정확한 적합이 이루어지지 않으면, SBI가 생성한 후방 샘플이 경험적 파형을 재현하지 못해 신뢰할 수 없는 예측이 발생할 수 있습니다.

3단계부터 5단계까지 성공적으로 적합하지 않으면, SBI를 적용하기 전에 관심 매개변수와 이전 범위를 선택하세요.

이 예시에서 SBI는 관심 있는 네 가지 처리 후 매개변수에만 적용되며, 나머지 매개변수는 고정되어 있습니다. SBI를 더 큰 매개변수 집합에 적용하면 견고성을 높일 수 있지만, 계산 비용이 크게 증가합니다( 논의 참조).

SBI는 목표 파형과 매우 일치하는 시뮬레이션된 ERP를 생성하는 전체 매개변수 분포를 추정하는 데 사용됩니다. 간단히 말해, SBI는 신경망을 훈련시켜 모델 출력을모델 매개변수 52, 53, 55의 분포에 매핑하는 베이지안 추론 접근법입니다. 훈련된 네트워크를 경험적 파형에 적용하여 데이터와 일치하는 매개변수 분포를 추론합니다. 이는 매개변수 범위에 대한 사전 가설을 필요로 합니다.

이 예시에서는 관심 있는 네 가지 매개변수에 대해 균일한 사전 분포가 정의됩니다: 시상피질 동시, 피라미드 뉴런 수지돌기 Km 전도도, 국소 GABAB 전도도, 피질 피질 피드백 강도. 사전 경계는 기본 값의 스칼라 배수로 정의됩니다: 시상피질 동기화는 0–5× 나머지 매개변수는 10−1–101×입니다.

그림 10A 는 쌍플롯을 통해 시각화한 처리 전후 ERP의 결과 매개변수 분포를 보여줍니다. 대각선 패널은 단변량 분포를, 대각선 밖 패널은 이변량 관계를 나타냅니다. 기전적 예측은 조건 간 분포가 강하게 분리된 매개변수에 해당합니다.

단변량 분포를 살펴보면, 시상피질 동시성이 치료 전후 분리율이 가장 높으며(최저 OVL 0.07), 처리 후에는 증가하는 것으로 나타났다(그림 10A(iii), 빨간색). 이는 HNN 프레임워크가 시상피질 동기화의 조절을 잠재적 작용 기전으로 예측함을 시사합니다.

사후 예측 검증

PPC를 사용하여 추론된 매개변수 분포를 검증합니다. 사후 분포에서 독립적인 매개변수 샘플을 생성하고 대응하는 ERP를 시뮬레이션합니다. 성공적인 PPC는 시뮬레이션 파형이 경험적 ERP와 매우 일치할 때 나타난다.

그림 10B와 그림 10C에서 보듯, 전처리 파형(그림 10B, 파란색)과 처리 후 파형(그림 10C, 빨간색)은 모두 후방 샘플(검은색)에서 생성된 시뮬레이션과 매우 유사하며, 상관계수는 각각 0.99와 0.96(10개의 독립 샘플 평균)입니다. 이 결과들은 추론된 매개변수 분포가 정확한 파형 재구성을 가능하게 함을 확인시켜 줍니다.

실패한 PPC의 예시는 보충 그림 1에 제시되어 있습니다. 예시는 그림 10 과 동일한 구조를 따르며 동일한 학습된 SBI 네트워크를 사용합니다; 하지만 훈련 세트에 잘 반영되지 않는 대체 처리 후 파형(예: N1 잠복 시점에서 양의 편향을 가진 ERP 파형)이 사용됩니다. 실패한 PPC는 보충 그림 1C에 표시되어 있으며, 상관계수가 낮습니다(예: Corr < 0.95). 특히, 보충 그림 1A 의 후방 분포는 매우 분리된 매개변수 분포를 보여준다. PPC를 수행하지 않으면 이러한 결과가 치료 전과 치료 후 상태 간의 의미 있는 차이로 오해될 수 있습니다. 이 예시는 실패한 PPC 결과는 신뢰할 수 없으므로 추가 분석이 필요 없기 때문에 후방 분포 해석과 함께 PPC를 수행하는 것의 중요성을 강조합니다.

모델 검토 및 검증 (7단계)

HNN 모델을 사용하면 각 ERP 시뮬레이션의 기저에 있는 세포 및 회로 수준의 활동, 예를 들어 스파이킹(spiking)을 직접 검사하고 시각화할 수 있습니다(7.2.2단계). 그림 11A 와 그림 11B 는 처리 전후 매개변수 분포에서 샘플링한 시뮬레이션된 ERP와 해당 세포별 스파이킹 활성(그림 11C , 그림 11D)을 보여줍니다.

figure-results-1
그림 11. EEG 바이오마커 생성의 기초에 있는 세포 수준의 급증 활동. (A) 단일 후후 예측 시뮬레이션과 함께 사전 ERP(파란색) (검은색). (B) 치료 후 ERP(빨간색)와 해당 후후 예측 시뮬레이션(검은색). (C) 사전 ERP의 기저에 있는 시뮬레이션 스파이킹 활동. (D) 치료 후 ERP의 근본 시뮬레이션 스파이킹 활동. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

파형은 스파이크 타이밍이 현재 쌍극자에 기여하는 점을 강조하기 위해 부드럽게 보이지 않고 시각화됩니다. 실험적 EEG 신호에서는 큰 신경세포 집단이 공간적으로 평균화된 신호를 생성하여 더 부드럽게 보입니다. HNN은 더 작은 집단(200개의 피라미드 뉴런)을 시뮬레이션하기 때문에, 스무딩은 더 큰 규모의 활동(>100,000 뉴런)을 근사하는 데 사용됩니다.

질환 간 주목할 만한 차이점은 치료 후 L5 피라미드 뉴런의 스파이크 활동이 감소한다는 점입니다(그림 11C 및 그림 11D, 빨간 점). 그림 11 은 사후 분포의 단일 샘플을 보여준다는 점에 유의하세요; 강력한 예측을 산출하기 위해 여러 샘플을 분석해야 합니다. 이 결과들은 가상의 신경치료가 다층 회로 활동을 변화시켜 P1–N1–P2 진폭을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.

이러한 예측은 침습적 전기생리학(예: 고밀도 층류 탐침 기록)이나 기타 영상 기법(7.3단계)을 통해 직접 검증할 수 있습니다. 새로 획득한 데이터는 모델 예측을 더욱 제한하는 데 활용될 수 있습니다. 이 프로토콜은 거시적 EEG 데이터를 적합시켜 미세회로 활동을 추론하는 데 중점을 두지만, 역으로 마이크로회로 데이터(예: 스파이킹, LFP/CSD)를 적합시켜 거시적 EEG 신호를 추론하는 데도 적용할 수 있습니다.

보조 그림 1. SBI 워크플로우에서 실패한 사후 예측 검사 예시입니다. 플롯은 그림 10과 동일하게 조직되어 있습니다. 사전 처리 데이터(파란색)는 그림 10과 동일합니다. 가상의 처리 후 데이터는 이전과 동일하게 생성되었으나(파형에 가우시안 테이퍼 윈도우가 곱됨), 변환되어 HNN 시뮬레이션의 훈련 세트에서 잘 표현되지 않는 양의 피크를 생성했습니다. (A) SBI를 이용해 추정한 매개변수 분포의 쌍도표 시각화. 대각선 패널(i–iv)은 개별 매개변수에 대해 단변량 분포를 보여주는데, 여기에는 (i) 시상피질 동시성, (ii) 수지돌기 Km 전도도, (iii) GABAB 전도도, (iv) 피질피질 피드백 강도가 포함됩니다. 전처리 상태(파란색)와 처리 후(빨간색) 상태에 대한 분포는 모든 매개변수에 대해 높은 분리성을 보입니다(OVL < 0.1). 대각선 밖 패널은 매개변수 간 이중 변량 관계를 보여줍니다. (B) 사전 ERP를 위한 후방 예측 검사(PPC); 시뮬레이션 파형(검은색)은 경험적 데이터(파란색)와 매우 유사합니다. (C) 치료 후 ERP를 위한 PPC; 시뮬레이션된 파형(검은색)은 경험적 데이터(빨간색)와 매우 다르며, Corr < 0.95는 실패한 PPC를 나타냅니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

EEG 바이오마커의 계산적 신경 모델링은 중추신경계 치료가 신경 회로를 재구성하는 방식을 더 깊이 이해하고 치료 효과의 기저가 되는 생물학적 과정을 예측할 수 있게 할 수 있습니다. 여기서 제시된 워크플로우는 흔히 측정되는 EEG 바이오마커인 청각 ERP, 그리고 HNN을 이용한 생물물리학적 모델링이 약물이 신경 활동에 미치는 메커니즘을 이해하는 창으로 활용될 수 있음을 보여줍니다. 거시적 EEG 측정을 세포 및 회로 수준의 과정과 연결함으로써, 이 프로토콜은 메커니즘 해석을 위한 구조적이고 가설 중심의 틀을 제공합니다. 중요하게도, 이 접근법은 ERP에만 국한되지 않으며, 저주파 신경 진동40,63과 과도 스펙트럼 이벤트 7,47,64 등 다른 국소 EEG 신호도 조사할 수 있어 전기생리학적 바이오마커와 실험 패러다임 전반에 걸쳐 적용 범위를 넓힐 수 있습니다.

다른 신경 EEG 모델링 프레임워크와 비교할 때, HNN은 모델 복잡성과 계산 효율성의 균형을 제공하여 반복적 가설 검정에 특히 유리합니다. 예를 들어, 가상 뇌는 시공간적 뇌파 신호를 생성하는 대규모 뇌 네트워크 시뮬레이션을 가능하게 합니다34,65. 그러나 전체 뇌 모델링을 달성하기 위해 신경 활동을 축소된 수학적 공식화로 표현하며, 이는 피라미드 뉴런 형태와 같은 세밀한 세포적 특징을 제거하고, 모델 매개변수를 약물 작용 기전과 직접 연결하는 능력을 제한합니다. 반대로, 대규모 형태학적·생리학적 상세 모델은 높은 생물학적 실감성 66,67,68,69로 EEG 신호를 시뮬레이션할 수 있지만, 상당한 계산 비용이 들며, 몇 초간의 신경 활동을 시뮬레이션하는 데 몇 시간의 계산이 필요한 경우가 많습니다. 이러한 계산 부담은 접근성을 제한하고 가설 생성 및 검증에 필요한 반복 과정을 지연시킬 수 있습니다. HNN은 중간 위치를 차지하며(그림 2), 국소화된 신피질 회로를 충분한 생물학적 세부로 시뮬레이션하여 세포 및 회로 수준의 예측을 생성할 수 있으면서도 계산 효율(즉, 초 단위의 시뮬레이션)을 유지할 수 있어 실험 워크플로우에 통합하기에 적합합니다.

이러한 장점에도 불구하고, 뇌 질환과 약물 기전을 연구하기 위해 EEG와 생물리학적 신경 모델링을 적용할 때 몇 가지 한계를 고려해야 합니다. EEG 신호를 생성하는 생물물리학적 세포 및 회로 특성은 약리학적 개입에 의해 영향을 받는 생물학적 과정의 전체 스펙트럼을 포착하지 못합니다. 예를 들어, 전신 또는 면역학적 반응이 EEG 신호에 직접적인 영향을 미치지 않을 수 있어 모델링된 출력에 반영되지 않을 수 있습니다. 또한, 기전적 가설은 동물 연구에서 도출되는 경우가 많으며, 이는 특히 행동 및 인지 평가에 기반한 신경정신과 질환에서 인간 뇌 기능으로 완전히 적용되지 않을 수 있습니다70,71. 또 다른 중요한 도전 과제는 급성 약리학적 효과와 만성 약리학적 효과를 구분하는 것입니다. 급성 약물-수용체 상호작용은 비교적 잘 규명되었으나, 지속적인 약물 노출로 인한 장기 적응은 아직 잘 이해되지 않았으며 현재의 모델링 프레임워크에서는 완전히 포착되지 않을 수 있습니다. 더불어, HNN 모델은 단일 국소화된 정통 신피질 네트워크를 나타내는 반면, 신경치료와 중추신경계 질환은 종종 여러 뇌 영역에 분산 효과를 발휘합니다. 외부 입력의 시기와 강도 변화를 통해 다른 영역의 영향은 근사할 수 있지만, 이러한 상류 또는 하류 회로에 대한 직접적인 경험적 특성화는 종종 제한적이며, 이는 모델 해석에 제약을 줍니다.

매개변수 축복은 모든 생물물리학적 신경 모델에서 근본적인 도전 과제로, 여러 매개변수 구성이 유사한 모델 출력을 생성할 수 있기 때문입니다. 이 프로토콜에서는 경험적 데이터와 일치하는 ERP 파형을 생성하는 매개변수 분포를 추정하여 SBI를 사용하여 이 문제를 해결합니다(그림 10). 이 접근법은 모델 매개변수의 불확실성을 정량화할 수 있게 하여 단일 점 추정치보다 더 견고한 메커니즘적 해석 틀을 제공합니다. 그러나 계산적 처리의 용이성을 위해 SBI는 가설화된 약물 메커니즘에 대응하는 제한된 매개변수 집합에 적용되며, 추정되지 않은 매개변수에 대한 가정이 결과 네트워크 역학에 영향을 미칠 수 있습니다. 순차 신경 사후 추정치와 같은 접근법을 통해 더 큰 매개변수 공간으로 추론을 확장할 수 있으며, 이는 매개변수 추정치를 반복적으로 정제하고52 차원(>10차원) 고차원 매개변수 분포를 탐색할 수 있게 합니다. 확률적 추론 외에도, 독립적인 실험적 제약 조건을 도입하면 매개변수 불확실성을 더욱 줄이고 모델 예측의 특이성을 향상시킬 수 있습니다. EEG 신호는 주로 피질층 간 조정된 활동을 반영하기 때문에, 침습적 층 전기생리학(세포 스파이킹, LFP, CSD 측정 포함)과 같은 보완 기법은 모델 해를 제약하고 기전적 가설을 정교화하는 데 귀중한 정보를 제공합니다.

이 프로토콜의 성공적인 적용은 여러 중요한 단계를 신중하게 실행하는 데 달려 있습니다. ERP 바이오마커를 식별하고 모델링 프레임워크를 설치한 후(1–2단계), 주요 요구사항은 워크플로우의 각 단계에서 성공적인 결과를 달성하는 것입니다(그림 3). 3단계부터 5단계까지는 가설 매개변수를 선택하고 정제하여 수동으로 조정하거나 최적화하여 시뮬레이션 및 경험적 사전 처리 및 처리 후 ERP 간의 밀접한 적합성을 달성하는 과정을 포함합니다. 만족스러운 적합을 얻지 못하면 대안 매개변수를 탐색하고 반복적으로 테스트해야 합니다. HNN의 ERP 기능 재현 능력이 입증된 이전 시연으로 인해 반복적인 실패는 가능성이 낮지만, 지속적인 실패는 기본 네트워크 모델을 수정하거나 추가적인 생물물리학적 세부 정보를 도입할 필요가 있음을 시사할 수 있습니다. 6단계는 매개변수 범위의 적절한 선택, 요약 통계량, 훈련 매개변수를 포함하여 매개변수 분포의 정확한 추정을 보장하는 SBI의 신중한 구성을 요구합니다. 6단계를 성공적으로 완료하면 프로토콜은 모델 기반 예측과 관련 불확실성 추정치를 모두 제공합니다. 7단계는 이러한 예측을 검증하는 데 매우 중요하지만, 구체적인 검증 전략은 사용 가능한 실험 방식에 따라 달라집니다. 잠재적 검증 방법으로는 층 및 세포 특이적 스파이킹 활동과 LFP/CSD 신호평가를 위한 층 전기생리학적 기록, 층 분해 MEG/EEG 측정, 신경전달물질 시스템 평가를 위한 자기공명 분광법 또는 양전자 방출 단층촬영, 시상피질 경로와 같은 구조적 연결성을 평가하는 확산 텐서 영상 등이 있습니다.

문제 해결과 맞춤화는 프로토콜을 다양한 데이터셋과 실험 맥락에 맞게 적응시키는 데 필수적이며, 특히 모델 매개변수가 경험적 데이터에 적합되는 3단계부터 6단계까지에서 그렇습니다. 매개변수 최적화(4–5단계)는 높은 상관관계수(Corr > 0.95)로 수렴하지 못할 수 있으며, 이 경우 여러 조정이 필요합니다. 여기에는 최적화기 하이퍼파라미터 수정(예: CMA-ES 해석기의 인구 크기 증가, 계산 비용 증가, 견고성 향상), 스케일링 및 스무딩 매개변수 정제(예: 5에서 60ms 사이 스무딩 값 테스트), 외부 드라이브 매개변수 범위 확장 또는 파형 특성을 더 잘 포착하기 위한 추가 드라이브 도입 등이 포함됩니다. 경우에 따라 최적화된 시뮬레이션은 높은 상관성을 달성하지만 P1 성분과 같은 낮은 진폭 ERP 특징을 포착하지 못할 수 있습니다; 이는 최적화 시 이러한 특징을 강조하기 위해 더 엄격한 손실 임계값을 적용하거나 특정 시간 창에 가중치를 부여함으로써 해결할 수 있습니다. SBI(6단계)의 경우, PPC가 실패하면 시뮬레이션된 파형이 경험적 데이터를 충분히 재현하지 못함을 의미합니다(보충 그림 1). 이런 경우에는 이전 매개변수 분포를 매개변수 범위를 확장하거나 추가 매개변수를 포함하여 수정해야 하며, 훈련 데이터셋의 크기를 늘려야 할 수도 있습니다. 추가적인 개선은 요약 통계를 수정하거나 대체 SBI 아키텍처를 선택함으로써 달성할 수 있습니다. 마지막으로, 7단계에서 검증이 실패하면, 기본 HNN 네트워크가 추가적이거나 대체 회로 요소를 포함하도록 수정이 필요할 수 있습니다. HNN의 모듈식 설계는 이러한 확장을 지원하며, GUI를 통해 시냅스 연결성과 셀룰러 특성을 수정하고, Python 인터페이스를 통해 더 고급 구조적 변경을 가능하게 합니다. 예를 들어, 이전 연구들은 전두엽피질 46의 더 상세한 인터뉴런 연결성을 반영하도록 기본 모델을 수정하여 새로운 검증 가능한 예측을 가능하게 했습니다. HNN의 개방형 프레임워크는 확장된 모델의 공유 및 재사용을 용이하게 하여 실험적 맥락 전반에 걸쳐 지속적인 정제와 검증을 지원합니다.

공개 사항

N.T.와 S.R.J.는 이 연구에서 설명한 신경회로 모델의 매개변수 추론 방법과 관련된 특허 출원을 진행 중인 공동 발명자입니다. 나머지 저자들은 이해 충돌이 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 프로토콜에서 결과를 생성하는 데 사용된 모든 코드는 다음 https://github.com/ntolley/hnn_jove 에서 확인할 수 있습니다. 이 연구는 국립보건원(NIH; https://www.nih.gov; 연구비 번호 U24NS129945 및 P50MH109429), 그리고 국립과학재단(NSF; https://www.nsf.gov; 연구비 번호 2424101)입니다. 연구비 지원자들은 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 출판 결정, 원고 준비에 관여하지 않았습니다. 이 연구는 브라운 대학교 계산 및 시각화 센터(CCV)를 통해 NIHS10 기기 S10OD036341보조금(뇌과학을 위한 고성능 컴퓨팅 클러스터)에서 지원하는 계산 자원을 활용했습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Anaconda PythonAnaconda, Inc.N.A.Python 배포판; Python 버전 ≥3.9 및 <3.14
컴퓨터 워크스테이션N.A.N.A.운영 체제: Windows ≥10, Linux 또는 macOS. 최소 권장 하드웨어: ≥16 GB RAM, ≥8 CPU 코어
EEGLABEEGLAB 개발자N.A.EEG 전처리 및 ERP 분석을 위한 MATLAB 기반 툴박스(선택 사항)
FieldTripDonders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud UniversityN.A.EEG/MEG 분석을 위한 MATLAB 기반 툴박스(선택 사항)
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)HNN 개발자N.A.생물 물리학적 신경 모델링 소프트웨어; 이 연구에서 사용된 버전 ≥0.6.0
MATLABMathWorksN.A.EEGLAB 및 FieldTrip(사용 시) 실행에 필요
MNE-PythonMNE 개발자N.A.EEG 전처리 및 소스 위치 파악에 사용
NumPyNumPy 개발자N.A.수치 계산 및 난수 생성에 사용
Pixi (패키지/환경 관리자)Prefix.devN.A.관련 코드 저장소의 종속성을 관리하는 데 사용
PyTorchPyTorch 개발자N.A.SBI 신경망 훈련 및 난수 시드 설정에 사용
SBI (Simulation-Based Inference) 패키지SBI 개발자N.A.파라미터 추론 및 불확실성 정량화를 위한 Python 패키지
Windows Subsystem for Linux (WSL2)Microsoft CorporationN.A.Windows 기반 설치에만 필요

참고문헌

  1. Gribkoff VK, Kaczmarek LK. The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology. 2017;120:11-19.
  2. Loo SK, Lenartowicz A, Makeig S. Research review: Use of EEG biomarkers in child psychiatry research—current state and future directions. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(1):4-17.
  3. McLoughlin G, Makeig S, Tsuang MT. In search of biomarkers in psychiatry: EEG-based measures of brain function. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014;165(2):111-121.
  4. Douglas RJ, Martin KAC. Neuronal circuits of the neocortex. Annu Rev Neurosci. 2004;27:419-451.
  5. Harris KD, Shepherd GMG. The neocortical circuit: themes and variations. Nat Neurosci. 2015;18(2):170-181.
  6. Murakami S, Okada Y. Contributions of principal neocortical neurons to magnetoencephalography and electroencephalography signals. J Physiol. 2006;575(3):925-936.
  7. Sherman MA, et al. Neural mechanisms of transient neocortical beta rhythms: Converging evidence from humans, computational modeling, monkeys, and mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(33):E4885-E4894.
  8. Shin H, et al. The rate of transient beta frequency events predicts behavior across tasks and species. eLife. 2017;6:e29086.
  9. De Pieri M, et al. Pharmaco-EEG of antipsychotic treatment response: A systematic review. Schizophrenia. 2023;9(1):85.
  10. Hyun J, Baik M, Kang U. Effects of psychotropic drugs on quantitative EEG among patients with schizophrenia-spectrum disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2011;9(2):78-85.
  11. Jobert M, et al. Guidelines for the recording and evaluation of pharmaco-EEG data in man: The International Pharmaco-EEG Society (IPEG). Neuropsychobiology. 2012;66(4):201-220.
  12. Mandema JW, Danhof M. Electroencephalogram effect measures and relationships between pharmacokinetics and pharmacodynamics of centrally acting drugs. Clin Pharmacokinet. 1992;23:191-215.
  13. Leiser SC, Dunlop J, Bowlby MR, Devilbiss DM. Aligning strategies for using EEG as a surrogate biomarker: A review of preclinical and clinical research. Biochem Pharmacol. 2011;81(12):1408-1421.
  14. Wilson FJ, Danjou P. Early decision-making in drug development: The potential role of pharmaco-EEG and pharmaco-sleep. Neuropsychobiology. 2016;72(3-4):188-194.
  15. Klumpp H, Shankman SA. Using event-related potentials and startle to evaluate time course in anxiety and depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(1):10-18.
  16. Proudfit GH, et al. Depression and event-related potentials: Emotional disengagement and reward insensitivity. Curr Opin Psychol. 2015;4:110-113.
  17. Luck SJ, et al. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research. Biol Psychiatry. 2011;70(1):28-34.
  18. Salisbury DF, Collins KC, McCarley RW. Reductions in the N1 and P2 auditory event-related potentials in first-hospitalized and chronic schizophrenia. Schizophr Bull. 2010;36(5):991-1000.
  19. Kang E, et al. Atypicality of the N170 event-related potential in autism spectrum disorder: A meta-analysis. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(8):657-666.
  20. Modi ME, Sahin M. Translational use of event-related potentials to assess circuit integrity in ASD. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):160-170.
  21. Horvath A, et al. EEG and ERP biomarkers of Alzheimer’s disease: A critical review. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23:183-220.
  22. Malver LP, et al. Electroencephalography and analgesics. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(1):72-95.
  23. Preskorn SH, et al. Normalizing effects of EVP-6124 on event-related potentials and cognition: A randomized trial in schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2014;20(1):12-24.
  24. Schwertner A, et al. Effects of subanesthetic ketamine on visual and auditory event-related potentials in humans: A systematic review. Front Behav Neurosci. 2018;12:70.
  25. Visser S, et al. Dose-dependent EEG effects of zolpidem provide evidence for GABAA receptor subtype selectivity in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(3):1251-1257.
  26. Okoroafor F, et al. Neurophysiologic biomarkers of invasive neuromodulation therapy for epilepsy. Neuromodulation: Technol Neural Interface. 2026;29(3):360-375.
  27. Maki-Marttunen T, et al. Biophysical psychiatry—how computational neuroscience can help understand the complex mechanisms of mental disorders. Front Psychiatry. 2019;10:534.
  28. Murray JD, Demirtas M, Anticevic A. Biophysical modeling of large-scale brain dynamics and applications for computational psychiatry. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(9):777-787.
  29. Cagney DN, et al. The FDA NIH biomarkers, endpoints, and other tools (BEST) resource in neuro-oncology. Neuro Oncol. 2018;20(9):1162-1172.
  30. Cecchi M, et al. Validation of a suite of ERP and QEEG biomarkers in schizophrenia. Schizophr Res. 2023;254:178-189.
  31. Dura-Bernal S, et al. NetPyNE, a tool for data-driven multiscale modeling of brain circuits. eLife. 2019;8:e44494.
  32. Linden H, et al. LFPy: a tool for biophysical simulation of extracellular potentials. Front Neuroinform. 2014;7:41.
  33. Neymotin SA, et al. Human Neocortical Neurosolver (HNN), a new software tool for interpreting MEG/EEG data. eLife. 2020;9:e51214.
  34. Sanz Leon P, et al. The Virtual Brain: a simulator of primate brain network dynamics. Front Neuroinform. 2013;7:10.
  35. Hamalainen M, et al. Magnetoencephalography—theory, instrumentation, and applications. Rev Mod Phys. 1993;65(2):413-497.
  36. Ikeda H, Wang Y, Okada YC. Origins of the somatic N20 and high-frequency oscillations evoked by trigeminal stimulation in the piglets. Clin Neurophysiol. 2005;116(4):827-841.
  37. Okada YC, Wu J, Kyuhou S. Genesis of MEG signals in CNS structure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997;103(4):474-485.
  38. Bush PC, Sejnowski TJ. Reduced compartmental models of pyramidal cells. J Neurosci Methods. 1993;46(2):159-166.
  39. Jones SR, et al. Neural correlates of tactile detection. J Neurosci. 2007;27(40):10751-10764.
  40. Jones SR, et al. Quantitative analysis of MEG mu rhythm. J Neurophysiol. 2009;102(6):3554-3572.
  41. Law RG, et al. Thalamocortical mechanisms regulating beta events. Cereb Cortex. 2022;32(4):668-688.
  42. Fernandez Pujol C, Blundon EG, Dykstra AR. Laminar specificity of the auditory perceptual awareness negativity: A biophysical modeling study. PLoS Comput Biol. 2023;19(6):e1011003.
  43. Kohl C, Parviainen T, Jones SR. Neural mechanisms underlying auditory evoked responses. Brain Topogr. 2022;35(1):19-35.
  44. Lankinen K, Ahveninen J, Jas M, Raij T, Ahlfors SP. Neuronal modeling of cross-sensory visual evoked magnetoencephalography responses in the auditory cortex. J Neurosci. 2024;44(17):e1119232024.
  45. Kaplan L, et al. Modeling cortical dynamics using HNN [poster presentation]. Presented at: Society for Neuroscience Annual Meeting; San Diego, CA, USA; 2025.
  46. Diesburg DA, Wessel JR, Jones SR. Biophysical modeling of ERP generation. J Neurosci. 2024;44(20).
  47. Bonaiuto JJ, et al. Laminar dynamics of beta bursts. Neuroimage. 2021;242:118479.
  48. Ferrante M, Blackwell KT, Migliore M, Ascoli GA. Computational models of neuronal biophysics. Curr Med Chem. 2008;15(24):2456-2471.
  49. Geerts H, et al. Quantitative systems pharmacology for neuroscience drug discovery. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(1):5-20.
  50. Geerts H, et al. Computational neuroscience and systems pharmacology. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2024;51(5):563-573.
  51. Kappenman ES, Luck SJ. ERP components: brainwave recordings. Oxford Handbook ERP Components. 2012;1:3-30.
  52. Goncalves PJ, et al. Training neural density estimators. eLife. 2020;9:e56261.
  53. Papamakarios G, et al. Normalizing flows for probabilistic modeling. J Mach Learn Res. 2021;22(57):1-64.
  54. Pastore M, Calcagni A. Measuring distribution similarities. Front Psychol. 2019;10.
  55. Tolley N, et al. Estimating parameters in neural models with SBI. PLoS Comput Biol. 2024;20(2):e1011108.
  56. Gramfort A, et al. MEG and EEG analysis with MNE-Python. Front Neuroinform. 2013;7:267.
  57. Sliva DD, et al. Transcranial stimulation and EEG perception. Front Psychol. 2018;9:2117.
  58. Thorpe RV, et al. Distinct neocortical mechanisms underlie human SI responses to median nerve and laser evoked peripheral activation. bioRxiv. 2021; Available at: https://doi.org/10.1101/2021.10.11.463545.
  59. Delorme A, Makeig S. EEGLAB toolbox. J Neurosci Methods. 2004;134(1):9-21.
  60. Oostenveld R, et al. FieldTrip software. Comput Intell Neurosci. 2011;2011:156869.
  61. Puce A, Hämäläinen MS. A review of issues related to data acquisition and analysis in EEG/MEG studies. Brain Sci. 2017;7(6):58.
  62. Tejero-Cantero A, et al. sbi: toolkit for simulation-based inference. J Open Source Softw. 2020;5(52):2505.
  63. Lee S, Jones SR. Distinguishing mechanisms of gamma frequency oscillations in human current source signals using a computational model of a laminar neocortical network. Front Hum Neurosci. 2013;7:869.
  64. Szul MJ, et al. Beta burst waveform motifs. Prog Neurobiol. 2023;228:102490.
  65. Hashemi M, et al. Bayesian virtual epileptic patient. Neuroimage. 2020;217:116839.
  66. Billeh YN, et al. Systematic integration of structural and functional data into multi-scale models of mouse primary visual cortex. Neuron. 2020;106(3):388-403.
  67. Borges FS, Moreira JV, Takarabe LM, Lytton WW, Dura-Bernal S. Large-scale biophysically detailed model of somatosensory thalamocortical circuits in NetPyNE. Front Neuroinform. 2022;16:884245.
  68. Markram H, et al. Reconstruction of neocortical microcircuitry. Cell. 2015;163(2):456-492.
  69. Hagen E, Næss S, Ness TV, Einevoll GT. Multimodal modeling of neural network activity: computing LFP, ECoG, EEG, and MEG signals with LFPy 2.0. Front Neuroinform. 2018;12:92.
  70. Geerts H. Of mice and men in CNS drug discovery. CNS Drugs. 2009;23(11):915-926.
  71. Nestler EJ, Hyman SE. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci. 2010;13(10):1161-1169.

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