방법 논문

소아 천식 쥐 모델을 위한 척추 꼬집기 조작의 표준 프로토콜 수립

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DOI:

10.3791/70623

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2026년 10월 1일

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Acupuncture and Massage, Nanjing University of Chinese Medicine

이 논문에서

요약

본 논문은 천식 어린 쥐 모델에서 척추 꼬집기 조작(SP)을 위한 표준화된 프로토콜을 제시합니다. 이 프로토콜은 OVA 유도 천식 모델에서 기도 염증, 과민반응 및 리모델링을 완화했습니다. 본 연구는 기전 탐구 및 임상 적용을 위한 토대를 마련할 수 있을 것입니다.

초록

천식은 소아에게 가장 흔하게 나타나는 만성 염증성 기도 질환으로, 만성 기도 염증, 기도 과민반응(AHR) 및 기도 리모델링이 특징입니다. 전통 중의학(TCM)에서 척추 꼬집기 수법(spine-pinching manipulation, SP)은 천식 및 기타 소아 질환을 관리하는 데 널리 사용되는 소아 마사지 기법입니다. 1,000년 이상의 임상 사용 역사가 있음에도 불구하고, SP는 중국 외 지역에서는 여전히 생소한 편입니다. 더욱이, SP의 기저 기제는 충분히 규명되지 않은 상태입니다. 본 논문은 임상 실제에서 사용되는 핵심 절차를 재현한, 실행 가능하고 표준화된 SP 프로토콜을 설명합니다. 이 프로토콜을 적용한 결과, 소아 쥐 천식 모델에서 기도 염증, AHR 및 기도 리모델링이 개선되었습니다. 재현성을 높이기 위해 손가락 압력, 처치 빈도, 반복 횟수 및 중재 기간을 포함한 주요 절차 매개변수를 표준화하였습니다. 본 연구의 표준화된 프로토콜은 실험적 소아 천식에서 SP의 표준화 및 그 기저 기제에 관한 향후 연구의 참고 자료로 활용될 수 있을 것입니다.

서론

소아 천식은 만성 기도 염증, 기도 과민성(AHR) 및 기도 리모델링을 특징으로 합니다1,2. 이는 주로 어린 시절에 시작되며, 학령기 아동에게 가장 흔한 만성 질환입니다. 현재의 일반적인 치료법으로는 흡입 스테로이드, β₂-수용체 작용제, 류코트리엔 수용체 길항제 및 생물학적 제제 치료가 포함됩니다3,4. 그러나 전 세계적으로 천식을 앓고 있는 아동의 44.1%와 청소년의 55.4%만이 적절한 질병 조절 상태에 도달합니다5. 또한, 전신 또는 흡입 스테로이드의 반복적인 투여는 질병 조절이 잘 되지 않는 천식 아동의 성장 지연의 원인이 될 수 있습니다6.

전통적인 외치법으로서 마사지(중국에서는 추나라고도 함)는 비용 효율적이고 내약성이 좋으며 일반적으로 어린이에게 안전한 것으로 간주됩니다. 마사지는 소아 천식의 예방 및 치료를 위해 중국과 서구 국가 모두에서 오랫동안 사용되어 왔습니다7. 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석에서는 소아 천식 관리에 있어 마사지 요법의 긍정적인 결과가 보고되었습니다7,8. 척추 꼬집기 수법(SP)은 전통 중국 소아 마사지에서 널리 시행되는 고전적인 기술입니다. 전통 중의학(TCM) 이론에 따르면, 등 쪽의 독맥(GV)과 방광경(BL) 경락을 자극하면 장부(Zang-Fu) 기관의 기능이 조절되어 전신 항상성이 유지되고 질병을 예방하거나 치료할 수 있습니다9,10,11. 이전 연구들에 따르면 SP는 어린이의 아토피 증상과 징후를 개선할 뿐만 아니라, 어린 쥐의 천식 모델에서 만성 기도 염증을 감소시킨 것으로 나타났습니다12,13,14. 임상적 사용 외에도 SP는 가정 기반의 헬스케어 중재법으로 흔히 시행됩니다11,15. 천 년 이상의 임상 역사가 있음에도 불구하고, SP는 중국 외 지역에서는 여전히 상대적으로 생소하며 그 기저 메커니즘에 대한 광범위한 연구가 이루어지지 않았습니다. 따라서 SP의 메커니즘을 규명하고 보다 폭넓은 과학적 평가와 적용을 뒷받침하기 위해서는 표준화된 동물 모델이 필수적입니다.

여러 연구를 통해 동물 연구를 위한 표준화된 마사지 프로토콜이 확립되었습니다. 이전 연구에서는 심혈관 흥분 반응을 억제하기 위해 약 20 cm/s의 속도와 100 mm H₂O의 압력으로 등 또는 복부를 쓰다듬는 표준화된 프로토콜을 개발했습니다16. 보다 최근에는 기계적 자극기를 사용하여 GV를 따라 반복적인 단방향 척수 촉각 자극을 가했을 때, 자폐증 청소년 마우스 모델의 내측 전전두엽 피질에서 시냅스 재형성이 촉진되는 것이 확인되었습니다. 해당 프로토콜에서는 불편함이나 부상을 유발하지 않는 범위 내에서 약 15.3 cm/s의 속도로 약 30–50 g의 적절한 압력을 가하였습니다. 자극은 미측(꼬리 부분)에서 목덜미(후두 부위) 방향으로 단방향으로 가해졌으며, 21일 동안 하루에 두 번, 각각 10분씩 실시되었습니다17. 그러나 수동 조작은 기계적 자극과 근본적으로 다르며, 현재 SP의 특성적인 움직임을 재현할 수 있는 기계적 장치는 없습니다. 또한, 천식 및 기타 소아 질환 쥐 모델에서 SP의 메커니즘을 조사한 여러 연구가 있었으나18, 동물 연구에서 SP에 필요한 자극 강도와 속도를 정의하는 표준화된 프로토콜은 확립되지 않았습니다. 따라서 재현성을 높이고 메커니즘 연구를 촉진하기 위해서는 표준화된 SP 프로토콜의 개발이 필수적입니다.

알레르기성 천식은 소아 천식의 가장 흔한 표현형입니다19. 이에 따라 오발부민(OVA) 감작 및 유발은 소아 천식의 실험 모델을 구축하는 데 가장 널리 사용되는 방법입니다20. 쥐는 체구가 커서 수동 조작이 용이하므로 마사지 기반 중재 연구에 특히 적합합니다. 또한, 쥐 모델은 Th2 편향적 염증, 기도 과민성(AHR) 및 기도 리모델링을 포함하여 알레르기성 천식의 주요 병리적 특징을 안정적으로 재현합니다21.

이전 연구들에 따르면 SP는 OVA 감작 및 유발 후 어린 쥐의 기도 염증을 완화하는 것으로 나타났습니다11,14. 따라서 본 연구는 SP의 기저 기제에 대한 향후 연구를 촉진하기 위해 소아 천식 어린 쥐 모델을 위한 표준화된 SP 프로토콜을 수립하는 것을 목표로 하였습니다. 이 표준화된 프로토콜은 소아 천식 동물 모델에서 SP의 기제 연구 및 향후 중개 연구를 위한 재현 가능한 실험적 틀을 제공합니다.

프로토콜

본 연구는 난징 중의약 대학교(Nanjing University of Chinese Medicine)의 동물실험윤리위원회(Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았습니다(번호 202306A032). 모든 절차는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 실험동물 관리 및 사용 가이드라인과 ARRIVE 2.0 가이드라인에 따라 수행되었습니다.

체중 45–55 g의 3주령 수컷 특정 병원체 제거(SPF) Sprague-Dawley (SD) 랫 30마리를 사용하였다. 랫은 SPF 배리어 시설 내에서 12시간 명/암 주기, 온도 22 ± 2 °C, 상대 습도 30%–40% 조건 하에 케이지당 3마리씩 사육하였으며, 표준 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 젊은 랫 천식 모델을 이용한 이전 연구들을 바탕으로11,14, 3R 원칙의 감소(reduction) 원칙에 따라 동물 사용을 최소화하도록 표본 크기를 결정하였다. 7일간의 적응 기간 후 기초 체중을 기록하고, 각 랫에 고유 식별 번호를 부여하였다. 랫을 기초 체중에 따라 층화한 후, 난수표를 사용하여 각 층 내에서 1:1:1:1:1의 할당 비율로 다음의 5개 그룹(그룹당 n = 6) 중 하나에 배정하였다: 대조군(CN), 천식군(AS), 천식+SP군(AS+SP), 천식+메틸프레드니솔론군(AS+MP), 천식+SP+메틸프레드니솔론군(AS+SP+MP). 무작위 배정 순서와 그룹 할당은 이후의 중재나 결과 평가에 참여하지 않은 연구자에 의해 생성되었다.

포함 기준은 기저 시점의 체중이 45–55g이고 정상적인 호흡 패턴과 규칙적인 신체 활동을 보이는 3주령의 건강한 수컷 SPF SD 랫드였다. 질병 징후가 나타나거나 체중 편차가 있는 랫드는 제외되었다. >순응 기간 동안 코호트 평균의 20% 이상 감소했거나, 중재 단계 완료 전 사망한 경우 제외하였다. 실험실 가운, 일회용 마스크 및 장갑을 포함한 적절한 개인 보호 장구를 절차 전반에 걸쳐 착용하였다. 동물 사체와 조직은 이중층 바이오하자드 백에 넣어 −20 °C 폐기 전 처리하였다. 오염된 깔짚은 생물학적 위험 고형 폐기물로 폐기하였으며, 날카로운 물체는 승인된 찔림 방지용 전용 폐기 용기에 버렸다. 최종 조직 수집을 위해 20% urethane (5 mL/kg, i.p.)을 투여하였으며, 발 withdrawal 및 각막 반사가 없는 것을 통해 깊은 마취 상태를 확인하였다.

1. 어린 쥐 천식 모델 구축

참고: 다음 절차는 어린 쥐 천식 모델을 구축하는 데 사용되었습니다12.

  1. 각 주사 직전에 OVA/Al(OH)₃ 현탁액을 준비합니다. 2 mg의 Grade V OVA를 1 mL의 4% Al(OH)₃ 겔에 직접 용해시키고, 균질한 현탁액이 얻어질 때까지 볼텍싱합니다.
    참고: 주사 전 현탁액이 균질한지 확인하십시오. 침전이 발생한 경우, 혼합물을 재현탁시키기 위해 짧게 볼텍싱하십시오. 현탁액은 얼음 위에 보관하고 준비 후 2시간 이내에 사용하십시오.
  2. 실험 1, 8, 15일 차에 OVA/Al(OH)₃ 현탁액 1 mL를 복강 내로 주사합니다. CN 군의 쥐에는 동일한 일정에 따라 멸균 생리식염수(0.9% NaCl) 1 mL를 주사합니다.
  3. 실험 21일 차부터 42일 차까지 초음파 네뷸라이저를 사용하여 2% Grade II OVA 용액으로 쥐에게 항원 자극을 줍니다. 감작 후 증상 악화를 유도하기 위해 마지막 두 번의 연속적인 자극은 3% OVA로 실시합니다.
  4. 3주 동안 격일로 30분씩 네뷸라이제이션을 수행합니다. 각 쥐를 초음파 네뷸라이저(초음파 주파수: 1.7 MHz ± 10%; 분무율: ≥3 mL/min; 입자 직경: <5 µm)에 연결된 밀폐된 노출 챔버에 개별적으로 넣습니다.
    참고: 재채기, 호흡 중 머리 흔들림, 개구 호흡, 복근 수축 및 쌕쌕거림을 관찰하여 천식 모델이 성공적으로 구축되었는지 확인하십시오.

2. Finger TPS 시스템 소프트웨어의 작동 및 응용

  1. 센서 플러그를 회로 보드 인터페이스에 수직으로 삽입합니다. 충분한 작동 유연성을 확보하기 위해 약 40 cm 길이의 USB-C 케이블을 사용하여 회로 보드를 컴퓨터에 연결합니다.
  2. 손과 손가락 보호구를 소독합니다. 작업자의 오른쪽 엄지와 검지를 센서가 장착된 손가락 슬리브에 끼웁니다. 유연한 센서를 손가락 패드 중앙에 배치하고, 피부와 밀착되어 주름이 생기지 않도록 합니다.
  3. 힘 측정을 위한 시스템 교정 및 품질 관리를 수행합니다.
    1. 매 작업자 교육 세션 전에 센서와 연결 케이블을 점검하고 장치가 제대로 연결되었는지 확인합니다.
    2. 측정 단위를 “N”으로 선택하고 측정 범위를 −3.5에서 32 N으로 설정합니다.
    3. 센서에 외부 힘이 가해지지 않도록 합니다. “Tare” 기능을 실행하여 시스템을 영점 조절합니다.
    4. 부하가 없는 상태의 베이스라인을 30 s 동안 기록합니다. 베이스라인 변동이 0.02 N 미만으로 유지될 때만 힘 측정을 시작합니다.
    5. 센서 위치나 슬리브의 조임 정도를 조정하거나 베이스라인 드리프트가 관찰될 때마다 영점 조절 절차를 반복합니다.
    6. 작업자 교육 중에 Finger TPS 시스템을 사용하여 가해지는 힘을 모니터링합니다. 규정된 속도와 빈도를 유지하면서 백스트로킹(back stroking) 중에는 5 ± 0.6 N, SP 중에는 12 ± 2 N의 힘을 유지합니다.
    7. 베이스라인이 안정적이고 신호 중단이나 포화가 발생하지 않으며, 가해진 힘이 지정된 목표 범위 내에 있을 때만 힘 곡선을 인정합니다.
  4. 동적 힘 곡선을 모니터링하면서 백스트로킹 조작 및 SP를 수행합니다. 안정적인 힘 곡선을 얻을 때까지 필요에 따라 손가락 슬리브의 조임 정도를 조절합니다.
  5. 실시간 힘 곡선을 모니터링하면서 조작을 연습합니다. 백스트로킹 중에는 목표 힘 5 ± 0.6 N과 약 5 cm/s의 속도를 유지하고, SP 중에는 6–8 repetitions/min의 빈도로 목표 힘 12 ± 2 N을 유지합니다. 조작 기술, 손가락 가해 힘, SP 빈도 기준을 5회 연속 연습 시험에서 충족한 경우에만 작업자가 숙련된 것으로 간주합니다.
    참고: 목표 힘과 이동 파라미터를 일관되게 달성한 후에만 작업자의 자격을 인정합니다. 쥐에게 추가적인 촉각 자극이 가해지는 것을 방지하기 위해 공식 SP 절차를 수행하기 전에는 손가락 보호구를 제거하십시오. 단, 이 프로토콜을 SP 연구의 참조용으로 채택할 때, 본 연구의 작업자 간 재현성 테스트 결과는 고려하지 않아야 합니다.

3. 척추 핀칭 조작의 상세 절차

  1. 쥐를 한쪽 손바닥 위에 엎드린 자세로 부드럽게 잡습니다. 엄지와 검지로 앞쪽 겨드랑이 부위를 부드럽게 감싸 앞다리를 지지하고, 앞다리가 자연스럽게 매달려 있도록 합니다. 쥐가 안정된 호흡을 유지하며 차분한 상태인지 확인합니다. 소리를 내거나, 몸부림을 치거나, 배변을 하는 경우 쥐를 놓아주고 2~3분 동안 적응시킨 후 다시 자세를 잡습니다(그림 1).
  2. 오른쪽 검지, 중지, 약지를 사용하여 독맥(GV)을 따라 어깨 부위부터 꼬리 기저부까지 등을 두 번 쓰다듬습니다. SP 시행 전 쥐를 진정시키기 위해 약 5 N의 힘을 가합니다.
  3. 오른쪽 엄지를 뒤쪽에, 검지와 중지를 앞쪽에 배치하여 꼬리 뿌리 부분의 피부를 집습니다. 피부를 부드럽게 들어 올린 후, 손가락을 비틀며 척추를 따라 대추(GV14) 방향으로 머리 쪽으로 이동시킵니다. 뚜렷한 불편함의 징후가 나타나지 않도록 주의합니다. 약 12 N의 손가락 압력을 유지하며 분당 6~8회의 빈도로 조작을 수행합니다. 실험 1일부터 21일까지는 15회, 22일부터 44일까지는 25회를 반복 수행합니다.
  4. 치료 세션을 마무리하고 쥐를 진정시키기 위해 단계 3.2에서 설명한 등 쓰다듬기 절차를 반복합니다.
    참고: 전통 중의학(TCM) 이론에 따르면, SP는 독맥(GV)과 방광경(BL) 경락을 자극하기 위해 척추를 따라 수행됩니다(그림 2). 독맥은 꼬리 뿌리부터 대추(GV14)까지 등 중앙선을 따라 뻗어 있으며, 방광경은 체구에 따라 중앙선에서 외측으로 약 3~6 mm 떨어진 곳에 위치합니다22. 대추(GV14)는 제7경추와 제1흉추의 중간 지점에 위치합니다. 임상 치료 요법을 모방하여 연령이 증가함에 따라 SP 반복 횟수를 늘립니다. 등을 쓰다듬는 동안 쥐가 이완된 상태를 유지하고, 차분하게 호흡하며, 방어 행동을 보이지 않는지 확인합니다. SP 도중에는 스트레스로 인한 배뇨, 배변, 격렬한 몸부림, 발성 또는 탈출 시도 없이 가벼운 등 굽힘과 수염 펼침 현상이 나타날 수 있습니다.

4. 중재 프로토콜

  1. CN 그룹의 쥐들은 질병 특이적 처치를 하지 않도록 지정합니다. 핸들링 효과를 제어하기 위해 AS+SP 그룹과 동일한 시간 동안 쥐들을 조심스럽게 다룹니다. 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 주사와 동일한 일정으로 생리식염수(1 mL/kg)를 복강 내 투여합니다.
  2. AS 그룹의 쥐들에게 OVA 감작 및 유발을 실시합니다. CN 그룹에 적용한 것과 동일한 핸들링 및 식염수 주입 대조 절차를 적용합니다.
  3. AS+SP 그룹의 쥐들에게 OVA 감작 및 유발을 실시합니다. 모델 유도 전 매일 1회 SP 프로토콜을 적용합니다.
  4. AS+MP 그룹의 쥐들에게 OVA 감작 및 유발을 실시합니다. 각 OVA 유발 30분 전에 메틸프레드니솔론(10 mg/kg; 식염수로 2 mg/mL로 조제)을 복강 내 주사합니다.
  5. AS+SP+MP 그룹의 쥐들에게 AS+MP 그룹과 동일한 절차를 실시합니다. 메틸프레드니솔론 주사 전 매일 1회 SP 프로토콜을 적용합니다.
    참고: AS+SP 및 AS+SP+MP 그룹을 제외한 모든 다른 그룹에는 비특이적 핸들링 효과를 제어하기 위해 동일한 핸들링 절차를 적용합니다. 모든 주사에는 멸균 일회용 주사기를 사용하고, 바늘은 찔림 방지용 날카로운 물건 수거함에 폐기합니다. 내장 손상 위험을 최소화하기 위해 복강 내 주사 바늘을 복부 중앙선 측면에 삽입합니다. 비-SP 그룹의 촉각 자극을 제어하기 위해, SP 그룹과 동일한 처치 시간 동안 매일 쥐들을 4회 쓰다듬어 줍니다. SP 그룹에 사용된 것과 동일한 등 쓰다듬기 절차를 사용합니다.

결과

체중은 어린 쥐의 성장을 나타내는 중요한 지표입니다. 실험 처리 전 다섯 그룹 간의 체중에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 천식 모델 유도 후, AS 그룹은 CN 그룹보다 체중이 유의미하게 낮게 나타났습니다(P = 0.000; 그림 3A). AS 그룹과 비교했을 때, AS+SP 그룹은 체중이 유의미하게 더 높게 나타난 반면(P = 0.008; 그림 3A), AS+MP 그룹은 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(P = 0.975; 그림 3A). 마찬가지로, AS+SP+MP 그룹은 AS 그룹과 비교하여 체중의 유의미한 증가를 보이지 않았습니다(P = 0.925; 그림 3A). 이러한 결과는 어린 쥐의 소아 천식 모델링 및 methylprednisolone (MP) 처리 과정에서 SP가 체중 증가를 촉진함을 시사합니다.

OVA 유도 후, CN 그룹의 쥐들은 호흡 곤란, 재채기, 머리 끄덕임, 입을 벌린 채 호흡함, 복근 수축 또는 쌕쌕거림을 포함하여 호흡기 고통의 징후를 보이지 않았습니다. 이와 대조적으로, AS 그룹의 쥐들은 호흡 곤란, 재채기, 머리 끄덕임 및 입을 벌린 채 호흡함과 같은 소아 천식의 전형적인 증상을 나타냈습니다. 이러한 임상 징후들은 SP, MP 또는 이들의 병용 투여로 치료한 후 현저히 완화되었습니다.

실험적 천식이 유도된 어린 쥐에서 SP의 항염증 효과를 평가하기 위해, 이전에 기술된 절차12에 따라 20% urethane (5 mL/kg, i.p.)으로 깊은 마취를 실시한 후 폐 조직을 수집하였습니다. 만성 기도 염증을 평가하기 위해 Hematoxylin and eosin (HE) 염색 및 전염증성 유전자 발현 분석을 수행하였으며, 기도 리모델링을 평가하기 위해 Masson 염색을 사용하였습니다. 기도 과민반응(AHR)은 전신 플레티스모그래피(WBP)를 이용해 enhanced pause (Penh)를 측정함으로써 평가하였습니다.

통상적인 HE 및 Masson 염색 절차23에 따라, 폐 절편을 헤마톡실린과 에오신으로 염색하고 수정된 0–4 척도24를 사용하여 기관지 주변 염증 점수를 산출하였다. 천식 모델군은 CN군보다 유의하게 높은 염증 점수를 나타냈다(P = 0.000). AS군과 비교하여 AS+SP, AS+MP 및 AS+SP+MP군 모두 염증 점수가 유의하게 감소하였으며(P = 0.005, P = 0.006, P = 0.000), 세 치료군 간에는 유의미한 차이가 없었다(그림 4A, 표 1).

기도 리모델링은 Masson 염색을 사용하여 세기관지 주변의 콜라겐 침착을 정량화함으로써 평가되었습니다. 콜라겐 침착은 기저막 둘레로 정규화된 콜라겐 양성 면적으로 표시하였습니다(µm2/µm). AS군은 CN군보다 콜라겐 침착이 유의하게 더 많았습니다(P = 0.000). CN군과 비교했을 때, AS+SP군과 AS+MP군은 콜라겐 침착이 약간 더 높았으나(P = 0.050 및 P = 0.051), AS군보다는 유의하게 낮았습니다(두 비교 모두 P = 0.001). AS+SP+MP군은 CN군과 유의한 차이를 보이지 않았으나(P = 0.105), AS군에 비해 콜라겐 침착이 유의하게 감소했습니다(P = 0.001). 세 가지 중재군 사이에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다(그림 4B, 표 1).

Finger TPS 시스템을 사용하여 얻은 대표적인 힘 곡선이 그림 5에 나와 있습니다. 작업자 교육 과정에서 백 스트로킹(back stroking) 중에 기록된 힘 곡선은 약 5 N에서 안정적으로 유지된 반면(그림 5A), SP 중에 기록된 힘 곡선은 꼬집기 조작에 해당하는 반복적인 힘 피크를 보였으며, 가해진 힘은 미리 정의된 목표 범위 내에서 유지되었습니다(그림 5B). 이러한 힘 프로파일은 작업자 교육 중에 사용된 표준화된 힘 특성을 보여줍니다.

전체적인 실험 일정은 그림 6에 요약되어 있습니다. 7일간의 순화 기간 후, 지정된 일정에 따라 OVA 감작을 수행하였으며, 이어서 반복적인 OVA 유발을 실시하였습니다. 지정된 중재 기간 동안 AS+SP 및 AS+SP+MP 군에 SP를 투여하였고, 해당 치료군에는 OVA 유발 전에 메틸프레드니솔론을 투여하였습니다. 마지막 유발 후에 WBP 평가 및 조직 수집을 수행하였습니다(그림 6).

전신 플레티스모그래피(Whole-body plethysmography)는 의식이 있고 구속되지 않은 설치류에게 심각한 부상이나 고통을 주지 않고 Penh을 평가하는 데 널리 사용됩니다25. Penh은 호흡 타이밍과 환경적 요인의 영향을 받는 간접적인 지표이지만, 기도 저항을 직접 측정하려면 마취와 기관 절개술이 필요하며 이는 기도 생리학을 변화시킬 수 있습니다26. 그럼에도 불구하고 Penh은 폐 저항의 침습적 측정값과 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다27. 마지막 OVA 유발 24시간 후, 쥐를 구속되지 않은 챔버에 넣고 에어로졸화된 PBS에 순차적으로 노출시킨 후 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 mg/mL 농도의 acetylcholine(Ach)에 노출시켰습니다. 각 에어로졸 유발은 2분 동안 지속되었으며, 이후 5분 동안 기록 기간을 가졌습니다28. AS 군은 CN 군보다 유의하게 높은 Penh 값을 보인 반면, SP, MP 또는 이들의 병용 투여는 Penh 값을 유의하게 감소시켰습니다 (P = 0.005; 그림 3B). 이 결과는 SP가 천식 쥐의 호흡 기능을 향상시켰음을 나타내며, 이는 직접적인 기도 저항(Raw) 측정과 결합하여 추가적인 검증이 필요한 발견입니다.

Interleukin-4 (IL-4)는 Th2 매개 호산구성 염증을 유발하는 반면, tumor necrosis factor-α (TNF-α)는 AHR 및 기도 리모델링에 기여하며, 이들은 함께 소아 천식의 병인에서 중추적인 역할을 합니다29. 기도 염증을 추가로 평가하기 위해, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (qRT-PCR)을 통해 폐 조직 내 IL-4 및 TNF-α의 발현 수준을 정량화하였습니다. CN 군과 비교하여, AS 군은 IL-4와 TNF-α의 발현이 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다 (P = 0.000 및 P = 0.000; Figure 3C,D). 두 사이토카인의 발현은 SP 또는 MP 처리 후 유의하게 감소하였으며, SP와 MP를 병용 투여했을 때 가장 큰 감소 효과가 나타났습니다 (P = 0.001 및 P = 0.000; Figure 3C,D).

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그림 1: 랫드에서의 척추-집기 조작(SP)의 상세 절차. (A) 시술자의 손바닥 위에 랫드를 엎드린 자세로 잡는다. (B) 꼬리 시작 부분의 피부를 집어 올린다. (C) 집어 올린 피부를 들어 올린다. (D) 손가락을 비틀어 대추혈(GV14)을 향해 척추를 따라 두측으로 이동시킨다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 2: 쥐의 독맥(GV), 방광경(BL) 및 대추혈(GV14)의 도식도. 이 도식은 척추 꼬집기 조작의 대상 부위인 독맥, 방광경 및 대추혈(GV14)의 해부학적 위치를 나타낸다. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 3어린 쥐의 체중, 기도 과민성 및 폐 염증 인자에 미치는 척추 핀칭 수기요법의 효과 (A) 실험군 간의 체중 비교. (B) 강화된 일시정지(Penh) 값의 비교. (C) 폐 조직 내 인터루킨-4 (IL-4)의 상대적 유전자 발현. (D) 종양괴사인자-의 상대적 유전자 발현α (TNF-α) 폐 조직 내. 데이터는 평균값으로 표시됨 ± 표준편차 (SD)P < 0.05 및 **P < 0.01 CN 군과 비교하여; #P < 0.05 및 ##P < AS 그룹 대비 0.01. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 4: 폐 조직의 대표적인 조직병리학적 변화. (A) 세기관지 주위 염증을 보여주는 Hematoxylin and eosin (HE) 염색. (B) 콜라겐 침착 및 기도 리모델링을 보여주는 Masson trichrome 염색. 이미지는 200× 배율에서 획득되었다. 스케일 바 = 100 µm. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 5: Finger TPS 시스템을 이용한 척추 꼬집기(spine-pinching) 조작 중에 기록된 대표적인 힘 곡선. (A) 등 쓰다듬기(back-stroking) 조작 중에 기록된 힘 곡선. (B) 척추 꼬집기(SP) 조작 중에 기록된 힘 곡선. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

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그림 6: 실험 일정. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

그룹HE 염증 점수콜라겐 면적/기저막 둘레 (μm²/μm)
CN1.10 ± 0.252.50 ± 0.43
AS2.32 ± 0.50**4.23 ± 0.53**
AS+SP1.66 ± 0.27##3.12 ± 0.56*##
AS+MP1.67 ± 0.31##3.12 ± 0.50*##
AS+SP+MP1.34 ± 0.27##3.01 ± 0.33##

표 1: 폐 조직병리학적 점수. HE 염색을 사용하여 세기관지 주변 염염증을 평가하였으며, 기도 리모델링은 기저막 둘레 대비 콜라겐 양성 면적으로 정량화하였다(µm2/µm). 데이터는 평균 ± SD(n = 그룹당 5)로 표시되었다. *P < 0.05 및 **P < 0.01은 CN 그룹 대비, #P < 0.05 및 ##P < 0.01은 AS 그룹 대비 수치이다.

토론

오발부민(OVA) 감작 및 유발 모델은 소아 천식을 연구하는 데 가장 널리 사용되는 실험 모델 중 하나입니다30,31. 본 연구는 표준화된 척추 꼬집기 수기법(SP) 프로토콜이 만성 기도 염증, 기도 과민성(AHR) 및 기도 개조를 완화시켰음을 입증하였습니다. 이전의 임상 연구들에 따르면 SP를 포함한 전통적인 소아 마사지는 어린이의 천식 및 기타 알레르기성 질환을 개선하는 것으로 나타났습니다11,13,32. 또한, 이전의 동물 연구에서는 SP가 장내 미생물 군집을 조절함으로써 어린 쥐 천식 모델의 기도 염증을 감쇄시켰음을 보여주었습니다12,15. 본 연구는 표준화된 SP 프로토콜의 적용이 어린 쥐 천식 모델에서 만성 기도 염증, AHR 및 기도 개조를 개선함을 추가적으로 입증하였습니다. 나아가 SP는 메틸프레드니솔론(MP)의 치료 효과를 강화하는 동시에 성장을 저해하는 부작용을 감소시켰습니다.

SP는 중국에서 1,000년 넘게 시행되어 왔으며, 천식 및 기타 소아 질환의 예방과 치료를 위해 가장 널리 사용되는 소아 마사지 기법 중 하나로 남아 있습니다12,15,33,34,35. 오랜 임상 적용 역사에도 불구하고, SP는 중국 외 지역에서는 상대적으로 생소한 편입니다. 전통 중의학 이론에 따르면, GV 및 BL 경락은 척추를 따라 또는 척추에 인접하여 주행하며 내부 장기와 연결되어 있습니다. 따라서 GV 및 BL 경락의 자극은 내장 기능을 조절하고 면역 활동을 변조하며 질병 저항력을 강화하는 것으로 알려져 있습니다. SP는 척추를 따라 피부를 꼬집고, 들어 올리고, 비틀고, 밀어내는 동작으로 구성되어 GV 및 BL 경락을 모두 자극합니다. 이러한 조작은 피부와 그 아래의 근막에 압축력과 인장력을 동시에 가하여 적절한 기계적 자극을 생성합니다. 임상 실무에서는 자극을 완화하고 환자의 편안함을 개선하기 위해 SP 전후에 부드러운 등 쓸어내리기(back-stroking) 조작을 일상적으로 수행합니다. 등 쓸어내리기는 등을 따라 부드럽게 아래로 쓸어내리는 동작으로 소아 마사지에서 널리 사용됩니다. 따라서 임상적 관련성, 실현 가능성, 단순성 및 재현성 원칙에 근거하여, 표준화된 프로토콜에는 SP와 등 쓸어내리기 조작이 모두 포함되었습니다.

이전 연구들에 따르면 SP는 면역 조절 메커니즘을 통해 폐와 해마 모두에서 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다12,36. 소아 천식은 면역 조절 장애와 밀접하게 연관된 Th2 편향성 염증이 특징입니다37. 이전의 실험적 연구들에 따르면, 100–150 mmH₂O (7–11 mmHg)의 압력과 약 3 cm/s의 속도로 손이나 브러시 스트로킹을 수행했을 때 생쥐의 면역 반응이 조절되었다고 보고되었습니다38. 또한, 임상 연구에서 약 1–10 cm/s의 속도로 수행된 스트로킹이 더 쾌적하게 느껴진다고 보고되었습니다39. 이러한 결과들을 바탕으로, 표준화된 프로토콜에서는 적절한 진정 효과를 얻기 위해 5 ± 0.6 N의 등 스트로킹 힘과 5 cm/s의 속도를 채택하였습니다. SP의 압력, 빈도 및 반복 횟수는 이전 연구들12,15 및 다른 연구 그룹의 관련 조사40,41를 기반으로 결정되었습니다. 이전 연구들에서 설치류의 심혈관 억제를 유도하거나 시냅스 리모델링을 촉진하기 위해 수동 등 스트로킹(20 cm/s; 약 100 mmH₂O) 또는 기계적 GV 자극(30–50 g; 약 15.3 cm/s)을 표준화했지만, 수동 SP는 촉각 및 고유 수용성 피드백에 의존하는 독특한 생체 역학적 중재법이므로 기존의 기계적 장치로는 완전히 재현할 수 없습니다. 이러한 차별성은 알레르기성 천식에 대한 촉각 중재의 향후 중개 연구를 위해 시술자 표준화 프로토콜의 중요성을 강조합니다.

중국어로 발표된 다수의 연구를 통해 SP가 면역 기능을 조절하고 염증을 억제한다는 것이 입증되었습니다42,43,44. 하지만 현재까지 알려진 바에 따르면, 저자 연구 그룹 외에 소아 천식 동물 모델에서 특정 질환을 조사하기 위해 SP의 압력과 속도를 표준화한 이전 연구는 없었습니다. 이전 연구들은 장내 미생물 총의 조절, 단쇄 지방산 생성 증가, 호흡근 기능(예: 횡격막 강도) 강화, 그리고 기도 염증 및 폐 기능 장애의 완화를 포함하여 어린 쥐 천식 모델에서 SP의 기저 기전을 조사하였습니다11. 본 연구는 작용 기전을 종합적으로 규명하기보다는 표준화된 프로토콜을 수립하는 데 주된 초점을 맞추었습니다. 등 쓰다듬기와 SP 과정 중에 가해지는 힘을 표준화하기 위해 고정밀 촉각 압력 측정 및 기록 시스템이 사용되었으며, 조작 속도와 빈도는 이전 연구들에 따라 표준화되었습니다. 쥐는 체구 크기가 안정적인 핸들링과 수동 SP 적용에 용이하면서도 임상 절차와 매우 유사하기 때문에 선택되었습니다. 등 쓰다듬기는 소아 임상 실무와 마찬가지로 한 손의 손가락을 사용하여 수행되었습니다. 쥐의 작은 체구로 인해 SP는 양손이 아닌 한 손의 세 손가락으로 수행되었으나, 임상 기술의 핵심적인 생체역학적 특성은 유지하였습니다. 이러한 수정은 쥐 모델에서 GV 및 BL 경락의 자극을 밀접하게 재현합니다. 촉각 압력 측정 시스템마다 측정 파라미터가 다를 수 있으므로, 기기 특유의 힘 측정에만 의존하기보다는 등 쓰다듬기와 SP 도중 쥐의 행동 반응을 기반으로 수동 조작을 표준화하는 것이 더 높은 재현성을 나타낼 수 있습니다. 또한 이전 연구에서 등 쓰다듬기가 CUMS 유도 어린 쥐에서 항우울 효과를 나타낸다는 것이 입증되었으나9, SP가 유의미하게 더 큰 치료 효과를 생성했습니다. 결과적으로, 본 연구에서 관찰된 유익한 효과는 SP의 주된 효과 외에 등 쓰다듬기 조작의 기여분이 일부 반영된 것일 수 있습니다.

몇 가지 한계점을 인정해야 합니다. 첫째, 표본 크기가 상대적으로 작아 연구 결과의 강건성과 일반화 가능성이 제한될 수 있습니다. 둘째, 본 연구는 주로 표준화된 SP 프로토콜을 설정하고 검증하는 데 집중했으므로, 잠재적인 생물학적 메커니즘을 포괄적으로 기술하기보다 제한적인 기전적 결과만을 조사했습니다. 이에 따라 BALF 염증 세포 수, OVA 특이적 IgE 수준, Th2 사이토카인 프로파일링(예: IL-5, IL-13) 및 세포 내 신호 전달 경로 분석을 포함한 기전적 검증은 수행되지 않았습니다. 이러한 결과는 SP가 천식 쥐의 호흡 기능을 향상시켰음을 나타내지만, 이는 직접 기도 저항(Raw) 측정과 결합하여 추가적인 검증이 여전히 필요합니다. 셋째, 모든 조작은 단 한 명의 숙련된 작업자가 수행하였으며, 서로 다른 숙련된 작업자 간의 재현성은 평가되지 않았습니다. 마지막으로, 등 쓸어내리기(back stroking)만의 단독 중재군이 포함되지 않아 등 쓸어내리기의 독립적인 효과와 SP의 효과를 구분하지 못했습니다. 향후 연구에서는 더 큰 표본 크기를 확보하고, 작업자 간 재현성을 평가하며, 추가적인 대조군을 포함하고, SP의 치료 효과에 숨겨진 분자적 메커니즘을 더욱 심층적으로 조사해야 합니다.

공개 사항

저자들은 공개할 사항이 없음을 밝힙니다. 원고 작성 과정에서 인공지능 도구는 사용되지 않았습니다. 저자들은 최종 원고의 완전성과 정확성에 대해 모든 책임을 집니다.

감사의 글

본 연구는 중국 국가자연과학재단(프로젝트 책임자 Xiong Ying, No.81973970, 난징 중의약 대학교 기반)의 지원을 받았습니다. 저자들은 장소, 기구 및 장비를 제공해 준 소아과 연구소, 강쑤 어린이 건강 및 중의학 핵심 실험실, 교육부 침구 및 의학 연구 핵심 실험실에 감사를 표합니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
4% Al(OH)₃3 겔Shanxi ZHHC Biomedical Technology Co., LTD, 중국BS010제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
Ach(아세틸콜린)Sigma, USAA2251제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
세포 부착용 현미경 슬라이드Citotest, 중국 장쑤성참조.188105
P/N.80312-3161		제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주시기 바랍니다.
생물학적 위험 폐기물 봉투Nanjing Xinyuan plastic Co., Ltd.HJ421-2008제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
생체 조직 베이킹 기기중국 저장성 커디KD-HII입력된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주세요.
생물학적 조직 포매기중국 저장성 커디KD-BM입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주시기 바랍니다.
생체 조직 도말기중국 저장성 커디KD-PI입력된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주시기 바랍니다.
Buxco Research SystemsDSI Buxco, Wilmington, NC, USA폐기능 검사 (PFT)해당 사항 없음
조절 가능 믹서(MX-S)DLAB, 중국 베이징8031102000입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주십시오.
마이크로플레이트용 원심분리기Scilogex, USASCI-CF2800M E050S11B000798입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주시기 바랍니다.
클린벤치 중국 상하이 산파SF-CJ-1A제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
일반 원심분리기DLAB, 중국 베이징D100BE: 9031001011해당 사항 없음
일회용 멸균 장갑Shanghai Kebang Medical Latex Equipment Co., Ltd.22010739제품명: 고정밀 전기식 마이크로미터-시스템 (High-Precision Electronic Micrometer System) 제품 설명: 본 제품은 매우 정밀한 길이 측정 및 위치 제어가 필요한 과학 연구, 정밀 엔지니어링 및 산업 응용 분야를 위해 설계된 고성능 전기식 마이크로미터 시스템입니다. 최첨단 센서 기술과 정밀 기계 공학을 결합하여, 나노미터 수준의 분해능과 뛰어난 반복성을 제공함으로써 측정 오차를 최소화하고 데이터의 신뢰성을 극대화합니다. 주요 특징: 1. 초고정밀 측정: 고해상도 디지털 디스플레이와 정밀 리니어 엔코더를 통해 극미세한 변위도 정확하게 측정할 수 있습니다. 2. 높은 안정성: 열팽창 계수가 낮은 특수 합금 소재를 사용하여 온도 변화에 따른 측정 오차를 최소화하고 장기적인 안정성을 유지합니다. 3. 사용자 친화적 인터페이스: 직관적인 제어 패널과 디지털 출력 인터페이스를 통해 측정값을 실시간으로 확인하고 데이터 전송 및 기록이 용이합니다. 4. 다목적 응용성: 다양한 샘플 크기와 형상에 대응할 수 있는 조정 가능한 고정 장치를 갖추고 있어, 재료 과학, 광학 정렬 및 정밀 부품 검사 등 광범위한 분야에 적용 가능합니다. 5. 내구성 및 신뢰성: 엄격한 품질 관리 기준에 따라 제조되어 가혹한 실험실 환경에서도 일관된 성능을 발휘합니다. 기술 사양: - 측정 범위: [해당 범위 입력] - 분해능: [해당 분해능 입력] - 정확도: [해당 정확도 입력] - 전원 공급: [해당 전원 사양 입력] - 출력 인터페이스: [해당 인터페이스, 예: USB/RS232] 응용 분야: - 나노 소재 및 박막 두께 측정 - 정밀 광학 소자의 정렬 및 간격 조정 - 고정밀 기계 부품의 치수 검사 - 재료의 열팽창 및 기계적 변형 연구
전자저울상하이 징하이YP3001N해당 사항 없음
전자저울징하이,  중국 상하이YP3001N제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 텍스트를 입력해 주세요.
손가락 TPS 시스템Pressure Profile System, Inc, USA적용 가능한 소프트웨어 버전: Chameleon 2018손가락 TPS (Tactual Pressure Sensing) 손가락 TPS는 손가락 끝의 정밀한 압력 분포를 측정하기 위해 설계된 고해상도 압력 매핑 솔루션입니다. 이 시스템은 임상 연구, 재활 치료 및 인간-기계 상호작용 분석에서 정량적인 데이터를 제공하여 손가락의 촉각 감각과 압력 제어 능력을 평가하는 데 활용됩니다. 주요 특징 및 응용 분야: - 정밀한 압력 측정: 손가락 끝의 작은 접촉 면적에서도 정확한 압력 값을 측정하여 미세한 힘의 변화를 감지합니다. - 실시간 데이터 시각화: 압력 분포를 컬러 맵으로 즉시 시각화하여 접촉 지점과 압력 집중 부위를 직관적으로 파악할 수 있습니다. - 임상 및 연구 활용: 신경 손상 후의 감각 회복 평가, 정밀 제어 작업 분석, 그리고 인공 손가락 및 보조 기구의 성능 검증에 사용됩니다. - 데이터 분석 도구: 최대 압력, 평균 압력, 접촉 면적 및 압력 중심(Center of Pressure)과 같은 핵심 지표를 산출하여 객관적인 분석 결과를 제공합니다. 손가락 TPS는 단순한 압력 측정을 넘어, 손가락의 기능적 상태를 정밀하게 진단하고 치료 계획을 수립하는 데 필수적인 도구입니다.
 형광 광학 현미경Olympus, 도쿄, 일본DP70제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
고압 증기 멸균기Tomy, 일본SX-500제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
고속 냉동 원심분리기Eppendorf5418R해당 사항 없음
Masson trichrome 염색 키트Solarbio, 중국 상하이G1340제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 원문을 입력해 주세요.
마이크로피펫 및 멸균 팁eppendorfJ48931LEppendorf Reference 2 피펫 정밀한 피펫팅을 위한 최상의 선택 Eppendorf Reference 2는 최고의 정밀도와 정확도를 보장하도록 설계된 프리미엄 피펫입니다. 이 피펫은 엄격한 품질 기준을 충족하며, 특히 규제 준수가 필요한 환경이나 매우 정밀한 작업이 요구되는 실험실에 최적화되어 있습니다. 주요 특징: - 탁월한 정밀도 및 정확도: 고품질 부품과 정밀 공학을 통해 모든 볼륨 범위에서 일관된 성능을 제공합니다. - 인체공학적 설계: 사용자의 피로도를 최소화하고 반복적인 피펫팅 작업 시 손의 스트레스를 줄여주는 최적화된 그립감과 가벼운 플런저 작동력을 제공합니다. - 내구성 및 신뢰성: 견고한 소재로 제작되어 장기간 사용 시에도 안정적인 성능을 유지하며, 엄격한 검교정 기준을 통과하였습니다. - 간편한 유지보수: 완전히 분해 가능하여 세척과 멸균이 용이하며, 유지보수 프로세스를 단순화하여 실험실의 효율성을 높입니다. - 다양한 팁 호환성: Eppendorf의 다양한 팁 시스템과 완벽하게 호환되어 공기 누출 없이 정밀한 액체 이송이 가능합니다. 응용 분야: - 임상 진단 및 제약 분석 - 분자 생물학 및 세포 배양 - 고정밀 정량 분석 - 규제 준수가 필요한 품질 관리(QC) 및 품질 보증(QA) 공정 Eppendorf Reference 2는 정밀한 액체 핸들링을 통해 실험 결과의 재현성을 높이고 연구의 신뢰성을 보장하는 최적의 솔루션입니다.
마이크로톰Leica, 독일RM2145제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
MP(메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트)Shyndec, 중국 상하이H20070007제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
NanoDrop Lite 분광광도계Thermo Fisher Scientific, USAnd-ndl-pr-2yrw-ccc입력된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주세요.
 분무 조절기Emka, 프랑스VENT4:14554제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
불투명 밀봉 봉투Nanjing Kongdu printing Co., Ltd201701입력된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 제공해 주시기 바랍니다.
OVA (2등급)Sigma, USAA5253해당 없음
OVA (5등급)Sigma, USAA5503해당 사항 없음
PCR 키트Yeasen, 중국 상하이11201ES08제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주시기 바랍니다.
천공 방지용 날카로운 폐기물 전용 용기Nanjing Xinyuan plastic Co., Ltd.KMT-15Y제공된 소스 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
역전사 키트Bio.vazyme, 중국 난징R323입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 소스 텍스트를 제공해 주세요.
소형 원심분리기Hettich, 독일MIKRO 220R D-78532입력된 텍스트가 없습니다. 번역할 소스 텍스트를 제공해 주십시오.
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초음파 네뷸라이저Jiangsu Yuwell Medical Instruments Co., Ltd., 중국402AI제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.
ViiATM7 실시간 PCR 시스템Life Technologies전이금속 , 싱가포르278882021해당 사항 없음
전신 플레티스모그래프(Whole body plethysmograph)스크라이크, 캐나다1185162,1184031,1185898FV-FXM1-01, FX1 호기 카트리지: FV-FXM1 ET, FX1 흡기 카트리지: FV-FXM1-IA

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