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연구 논문

폐암에서 혈청 기질 메탈로프로테일나제-12와 종양 카데린-13의 분자 아형화 및 개인 맞춤형 치료에 대한 임상적 시사점

136 조회수

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DOI:

10.3791/70633

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2026년 4월 28일

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1Department of Respiratory and Critical Care Medicine IV (RICU), Xingtai People's Hospital, 2Department of Respiratory and Critical Care Medicine I, Xingtai People's Hospital, 3Department of Medical Oncology II, Xingtai People's Hospital, 4Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Huanghua Development Zone Boai Hospital

이 논문에서

요약

이 연구는 폐암에서 상보적 바이오마커로서 혈청 기질 메탈로단백효소-12(MMP-12)와 종양 카데린-13(CDH13)을 평가합니다. 이 마커들은 분자 아형, 치료 반응, 생존율과 연관되어 하위 유형, 치료 층화 및 예후 평가에 활용될 가능성을 뒷받침합니다.

초록

폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망률의 주요 원인으로 남아 있는데, 이는 주로 생물학적 이질성, 잦은 후기 단계 진단, 그리고 포괄적인 분자 검사의 한계 때문입니다. 단일 바이오마커만으로는 임상 의사결정을 안내하기에 부족한 경우가 많아, 전신 및 종양 특이적 생물학을 통합하는 보완적이고 임상적으로 실현 가능한 지표가 필요함을 강조합니다. 이 단일 기관 코호트 연구에는 폐암 환자 262명이 등록되었습니다. 혈청 기질 메탈로단백효소-12(MMP-12) 수준은 효소 연관 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용해 측정했으며, 종양 카데린-13(CDH13) 발현은 검증된 면역반응 점수(IRS)를 사용한 면역조직화학(IHC)으로 평가하였습니다. 분자 하형은 일상적인 임상 검사에서 얻었고, 치료 반응 및 생존 결과와의 연관성을 다변수 로지스틱 및 콕스 회귀 모델을 사용해 평가하였다. MMP-12와 CDH13은 분자 아형 간에 역분포를 보였으며(P < 0.001), 표피 성장인자 수용체(EGFR)/변성 림프종 키나아제(ALK) 변형 종양은 MMP-12가 낮고 CDH13이 더 높았으나, Kirsten 쥐 육종 바이러스 종양유전자 상동체(KRAS) 돌연변이 및 야생형 종양은 반대 양상을 보였다. 프로그램 사망 리간드 1(PD-L1) 발현이 높으면 MMP-12 증가와 CDH13 감소(모두 P < 0.05)와 일관되게 연관되어 있었다. MMP-12 수치가 높으면 객관적 반응률(ORR) 감소(조정 오드비 [OR] = 0.662, P < 0.001)와 생존율 저하(진행 무진행 생존 [PFS] 위험비 [HR] = 1.382; 전체 생존 [OS] HR = 1.421; 둘 다 P < 0.001)과 독립적으로 연관이 있었으며, CDH13 증가는 반응 개선(조정 OR = 1.201, P < 0.001)과 생존율 개선(PFS HR = 0.884; OS HR = 0.862; 둘 다 P < 0.001)입니다. 높은 MMP-12와 낮은 CDH13 신호를 결합한 결과, 유의하게 더 나쁜 결과를 가진 하위 그룹이 확인되었습니다(PFS HR = 2.281; 심리 = 2.506; P < 0.001). 이러한 발견은 혈청 MMP-12와 종양 CDH13이 폐암에서 분자 아형 분류, 치료적 층화 및 예후 평가에 상호 보완적인 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

서론

폐암은 여전히 전 세계적으로 지배적인 보건 부담으로 남아 있으며, 2022년 전 세계적으로 약 250만 건의 신규 확진자와 약 180만 명의 사망자를 차지했습니다. 선별검사, 영상 검사, 전신 치료에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 폐암은 생물학적으로 이질적이며 종종 진행된 2,3,4,5단계에서 진단되기 때문에 많은 환자의 생존율이 제한적입니다. 따라서 정밀 종양학은 특히 비소세포폐암(NSCLC)에서 현대 폐암 치료의 중심이 되었으며, 실질적인 원인 변화가 뚜렷한 자연사와 치료 민감도를 가진 분자 하위 집합을 정의하는 경우에 더욱 그렇습니다. 임상 진료 지침은 EGFR, ALK, KRAS, ROS1, BRAF, MET 엑손 14 스킵, RET, ERBB2(HER2), NTRK 융합 등 진행 질환에서 광범위한 분자 프로파일링과 함께 PD-L1 7,8,9,10과 같은 면역 바이오마커 평가를 권장합니다. 이러한 발전은 특정 인구의 결과를 변화시켰지만, 동시에 새로운 임상 병목 현상도 만들어냈습니다. 조직 수가 종합 검사에 부족할 수 있고, 처리 시간이 치료 결정을 지연시킬 수 있으며, 고품질 차세대 시퀀싱 접근성은 의료 시스템마다 다릅니다 7,9. 분자 검사가 가능하더라도, 분자 상태가 치료 반응과 내성에 영향을 미치는 종양 미세 환경 상태를 완전히 포착하지 못하기 때문에 바이오마커 유도 치료는 완벽하지 않습니다. PD-L1 발현은 널리 사용되고 있으나, 독립적인 예측인자로서의 한계가 잘 알려져 있으며, 종양 돌연변이 부담은 최적 사용에 상당한 변동성과 불확실성을 가집니다 6,9,10. 이러한 현실은 유전체 정보가 불완전하거나 지연되거나 모호할 때 분자 아형과 처리 층화를 풍부하게 할 수 있는 확장 가능하고 생물학적으로 정보가 풍부할 수 있는 보완적 바이오마커의 실질적 필요성을 강조합니다.

세포외 기질 및 종양 미세환경의 단백질 분해 재형성은 악성종양의 특징이자 치료 반응의 결정 요인으로 점점 더 인식되고 있는 생물학적으로 기반한 차원 중 하나입니다. 매트릭스 금속단백질효소(MMP)는 침범, 혈관신생, 면역 세포 수송, 사이토카인 신호 전달을 조절하여 종양 내재 프로그램을 숙주 염증 및 기질 맥락과 연결합니다11. 이 효소들 중에서, 기질 메탈로프로테일라제-12(MMP-12), 대식세포 엘라스타제라고도 불리는 효소는 인간 폐종양 전반에 걸쳐 발현되고 공격적인 표현형과 더 나쁜 결과 연관이 있어 폐암에서 주목받고 있습니다12. 조직 발현 외에도 MMP-12는 순환 중 측정 가능하여 최소 침습 바이오마커로서 매력적이며, 연쇄 모니터링에 잠재적 유용성을 지닙니다13. 최근 다암 분석은 폐선암에서 MMP-12의 임상적 관련성을 더욱 뒷받침하며, 임상적으로 실행 가능한 하위 그룹에서 더 깊이 탐구할 필요가 있는 예측 및 예후 역할을 시사합니다14. 중요하게도, 순환 바이오마커는 종양학에서 조직 기반 검사를 보완하는 데 점점 더 많이 사용되고 있으며, 종양 부담뿐 아니라 전신 치료에 대한 민감도를 형성하는 면역 및 기질 역학도 반영하는 혈액 기반 지표에 대한 관심이 증가하고 있습니다15. 면역치료와 표적 치료가 자주 사용되는 폐암에서는 종양 미세환경을 반영하는 바이오마커가 치료 이질성, 조기 내성, 병용 접근법의 필요성을 이해하는 데 특히 유용할 수 있습니다16. 이러한 생물학적·임상적 맥락은 진단 신호를 넘어, 특히 분자 아형과 치료 경로와 연관된 후보 표지자로서 혈청 MMP-12를 집중적으로 평가하도록 동기를 부여합니다.

동시에, 카데린 13(CDH13), 즉 T 카데린, H 카데린은 종양 분화, 유착 신호 전달, 상피 가소성과 관련된 기전적으로 구분된 축을 나타냅니다. CDH13은 글리코실포스티딜리노시톨 모이에티를 통해 막에 고정된 비정형 카데린으로, 다발성 악성 종양에서 종양 억제제로 널리 설명되어 왔습니다17. NSCLC에서는 프로모터 고메틸화를 통한 CDH13의 후생유전학적 침묵이 반복적으로 보고되었으며, 종양 진행 및 부정적 임상병리학적 특징과 연관되어 있습니다18,19. 메타분석 및 통합 증거는 CDH13 고메틸화가 정상 폐 조직보다 NSCLC에서 더 자주 발생하며, 진단적 관련성이 있을 수 있음을 추가로 지지한다20,21. 악성 전환의 지표로서의 가치 외에도, CDH13 상태는 치료 민감성과 그럴듯하게 교차할 수 있습니다. 실험 연구는 CDH13 프로모터 메틸화와 발현 변화가 폐암 모델에서 시스플라틴 내성 표현형과 연관되어 있어, CDH13이 치료 압력 하에서 치료 반응과 종양 적응과 관련된 생물학적 프로그램을 반영할 가능성을 제기합니다22. 이 데이터는 CDH13을 조직 기반 바이오마커로 위치시키며, 위험 생물학과 치료적 층화에 잠재적 시사점을 제공합니다. 복잡한 다중 오믹스 분석과 달리, CDH13은 일상적인 병리학 워크플로우에서 면역조직화학으로 평가할 수 있어, 기존 임상 및 분자 표지자를 넘어서는 추가 정보를 제공한다면 실용적인 번역이 가능합니다.

MMP-12와 CDH13은 상호 보완적인 생물학적 구획과 메커니즘을 나타냅니다. MMP-12는 면역 및 기질 활성화와 프로테아제 주도의 재형성을 포착할 수 있는 순환 지표인 반면, CDH13은 종양 억제 부착과 후생유전학적 조절을 반영하는 조직 수준 표지자입니다. 우리는 이 축들을 통합함으로써 폐암에서 정밀 종양학을 정의하는 두 가지 핵심 영역에서 임상 추론을 향상시킬 수 있다고 가설을 세웁니다. 첫째, 혈청과 조직 바이오마커를 결합한 프레임워크는 실행 가능한 드라이버 변화 및 면역 바이오마커 상태와 연관되거나, 유전체 검사가 제한될 때 특정 분자 클래스와 일치하는 생물학적으로 일관된 표현형을 식별함으로써 분자 하형에 보완적인 정보를 제공할 수 있습니다 2,6,8,10 . 둘째, 통합 서명은 위험 계층화를 개선하고 내성이 다인자에 걸치고 단일 마커가 부족한 표적 치료 및 면역치료 패러다임 전반에 걸쳐 치료 선택 및 결과와 상관관계를 형성함으로써 맞춤형 치료에 영향을 줄 수 있습니다. 이 맥락에서 우리의 접근법은 의도적으로 실용적입니다. 분자 진단을 대체하는 대신, 유전자형, PD-L1, 병기와 함께 신속히 얻고 해석할 수 있는 확장 가능하고 임상 적합 측정값을 제공하여 이를 보완하는 것을 목표로 합니다. 이 전략은 조직이 부족하거나 반복 생검이 비현실적이거나, 단순히 원인이 존재하는지가 아니라 개별 환자의 치료 민감도와 진행 위험을 어떻게 예측할지에 대한 실제 상황에서 특히 유용할 수 있습니다.

따라서 본 코호트 연구에서는 혈청 MMP-12와 종양 CDH13이 폐암 분자 아형과 치료 경로에 걸쳐 임상적 함의를 평가합니다. 구체적으로, 이 바이오마커들이 개별적으로 또는 병용되어 주요 분자 클래스 및 치료 그룹과 연관되어 있는지, 그리고 개인 맞춤형 관리에 관련된 예후 정보를 제공하는지 조사합니다. 또한 이 연구는 순환 종양 DNA, 메틸화 프로파일링, 임상, 영상, 분자 특성을 통합하는 다중 모달 모델링 등 대체 접근법의 더 넓은 생태계 내에 위치시킵니다24,25. 우리 연구의 새로움은 새로운 개별 바이오마커를 제안하는 데 있는 것이 아니라, 순환하는 프로테아제 신호를 조직 기반 부착 및 후생유전학적 마커와 의도적으로 통합하여 임상적으로 실행 가능한 질문인 분자 하위 유형 분류와 치료 개인화를 일상적으로 실현 가능한 측정을 어떻게 보완할 것인가에 있습니다. 전신 종양-숙주 상호작용과 종양 내재 생물학의 상호 보완적 차원을 포착함으로써, 이 통합 프레임워크는 MMP-12나 CDH13을 단독으로 평가한 기존 연구들을 넘어섭니다. 이러한 접근법은 진단 병리학과 정밀 치료 사이의 실질적인 다리 역할을 하며, 분자 검사 우선순위 부여, 바이오마커 불일치 맥락화, 개별화된 위험 기반 치료 계획 개선 등에 잠재적 응용이 가능합니다.

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프로토콜

모든 절차는 기관 및 국가 규정을 준수했으며, 싱타이 인민병원 윤리위원회(번호 2024-124)의 승인을 받았습니다. 임상 데이터를 일상적으로 수집하고 잔여 검체를 사용했기 때문에 서면 동의 요건은 면제되었습니다. 모든 데이터는 분석 전에 익명화되었습니다.

연구 설계, 환경 및 전체 회로도
이 연구는 혈청 MMP-12와 종양 CDH13의 임상적 함의를 개별적 및 병용하여 폐암 분자 형제법 및 개인 맞춤형 치료에 대해 평가하기 위해 단일 기관 관찰 코호트로 수행되었습니다. 이 연구는 싱타이 인민병원에서 수행되었습니다. 2021년 1월부터 2022년 6월까지 관리된 적격 환자를 선정하였고, 사전 명시된 포함 및 제외 기준을 충족하는 262명의 연속 환자가 등록되었습니다.

전체 연구 워크플로우는 그림 1에 나와 있습니다. 도식은 환자 식별부터 분석까지의 전체 과정을 보여줍니다. 여기에는 환자 선별 및 등록, 기초 임상 병리학적 특성화와 일상적인 임상 검사에서 도출된 분자 프로파일링, 치료 전 혈청의 수집 및 처리, CDH13 면역조직화학을 위한 종양 조직 준비, 혈청 MMP-12의 정량화, CDH13 면역반응성 점수 측정, 1차 치료 및 후속 치료 경로의 분류, 종단적 결과 등이 포함됩니다 치료 반응, 무진행 생존 기간, 전체 생존 기간을 포함한 확인 과정. 도식은 진단 및 분자 하위 유형 분석을 치료 및 결과 분석과 구분하며, 생체 표본이 수집되고 분자 결과 생성되며 치료가 시작되고 추적 평가가 수행된 시점을 나타냅니다.

참가자 선별, 자격 기준 및 임상 데이터 추상화
잠재적 적격 환자는 사전 지정된 등록 기간(2021년 1월부터 2022년 6월까지) 동안 병원 정보 시스템과 병리 등록부에서 확인되었습니다. 원발성 폐암은 조직병리학을 통해 확진되었으며, 필요 시 다학제적 임상 검토가 보완되었습니다. 모든 적격 기준을 충족하는 연속된 성인 환자들이 등록되었습니다. 포함 기준에는 조직학적으로 확진된 원발성 폐암, 항종양 치료 시작 전(그리고 초기 절제 환자의 경우 수술 전) 채취된 치료 전 혈청 샘플의 가용성, CDH13 면역조직화학 검사에 충분한 종양 조직의 가용성, 그리고 일상 임상 진료의 일환으로 생성된 분자 아형 정보의 가용성이 포함되었습니다. 등록 전 다른 악성 종양 병력이 있는 환자, 혈청 부피가 부족하거나 샘플 완전성이 저하된 환자, CDH13 평가에 적합한 종양 조직이 없는 환자, 기저 혈액 채취 전에 전신 항암 치료를 받은 환자를 제외하였습니다.

임상 병리학 및 치료 데이터는 표준화된 증례 보고서 양식과 사전 정의된 변수 정의와 코딩 규칙을 사용하여 전자 의무기록에서 추출하였습니다. 기록된 변수에는 인구통계(연령 및 성별), 흡연 노출, 동부 협동종양학그룹(ECOG) 수행 상태, 동반질환, 기저 영상 소견, 조직학적 아형, 종양 결절전이(TNM) 단계(연구 기간 중 임상 실습에서 사용된 병기 체계에 따라), 기초 검사 매개변수, 상세 치료 정보(1차 치료 요법, 시작일, 용량 조정, 치료 전환 포함)가 포함되었습니다. 흡연 노출은 다음과 같이 팩 연도로 정량화되었습니다: 팩 연 = (하루 담배 ÷ 20개비) 흡연 연수 ×년. 흡연 이력이 불완전하거나 기록 간에 일관성이 없을 경우, 흡연 변수는 미확인으로 분류되었고, 출처는 추상화 로그에서 불일치로 문서화되었습니다; 결손 여부는 미리 정해진 통계 분석 계획에 따라 처리되었습니다.

표본 수집, 처리 및 보관
항종양 치료 시작 전 기초에 말초 정맥혈을 채취하였다. 혈청은 1,500 × g에서 실온에서 10분간 원심분리하여 분리했습니다. 혈청 상원액은 세포층을 교란하지 않고 저결합 크라이오비알에 옮겨졌습니다. 혈청은 동결-해동 사이클을 최소화하기 위해 200–500 μL 용량으로 분할 할당되었고, 배치 분석 전까지 −80 °C 온도에서 저장되었습니다. 각 표본의 혈액 채취부터 냉동까지의 간격을 기록하였고, 채취에서 냉동까지 2시간을 초과한 샘플은 제외하였다.

가공 시 용혈과 석빈혈을 문서화하여 미리 정해진 사전 분석 품질 관리 절차를 적용하였습니다. 눈에 띄게 용해된 표본은 ELISA 정량에서 제외되었습니다. 혈청 알리코트는 분석 직전에 얼음 위에서 해동한 후 부드러운 역전(inversion)으로 혼합한 후 2,000 × g 에서 5분간 원심분리하여 필요할 때 입자를 제거했습니다. 흡수 측정 중 기포 형성과 광학 아티팩트를 방지하기 위해 격렬한 교반과 소용돌이 현상을 피했습니다.

종양 조직 획득 및 준비
정기 진단 절차(생검, 기관지경, 코어 바늘 생검, 외과적 절제)에서 얻은 종양 조직을 채취하였습니다. 조직은 표준 병리학 관행에 따라 중성 완충 포르말린에 고정된 후 파라핀에 삽입되었습니다. 면역조직화학을 위해 전하 슬라이드에 3–4 μm 절절을 준비하였다. 염색되지 않은 슬라이드는 건조한 환경에서 실온에 보관되었으며, 항원 분해를 최소화하기 위해 미리 정해진 간격 내에 염색되었습니다. 표본 식별자를 식별 제거 연구 코드와 연결하는 관리 연쇄 기록이 유지되었습니다. CDH13 점수 채집을 담당한 병리학자는 혈청 MMP-12 수치, 분자 아형, 치료 및 결과에 대해 눈가리개를 채웠습니다.

효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 통한 혈청 MMP-12 정량
말초정맥혈은 항종양 치료 전, 이상적으로는 생검이나 치료 시작 7일 이내에 채취했습니다. 혈청 MMP-12는 상업용 인간 MMP-12 ELISA 키트를 사용해 측정되었습니다. 각 세럼 알리코트는 얼음에서 한 번 해동한 뒤 부드럽게 섞은 뒤, 키트 설명서에 따라 두 번씩 분석했다. 각 판에 제공된 재조합 표준의 연속 희석을 이용해 표준 곡선이 생성되었고, 흡광도는 450nm에서 마이크로플레이트 리더기를 이용한 기준 보정과 함께 읽어졌습니다. 농도는 4매개변수 로지스틱 회귀 표준 곡선을 적합하여 계산하였습니다. 분석적 견고성을 보장하기 위해 각 판에 내부 품질 관리(QC) 혈청을 포함하고 분석기 내 및 검사 간 정밀도(검사 검증과 일치하는 표적 변동 계수)를 모니터링하였습니다. 결과가 하한선 이하로 나오면, 그 한계의 절반이 통계 분석에 할당되었습니다; 결과가 상한을 초과하면 적절한 희석 후 측정을 반복했습니다. 배치 효과를 최소화하기 위해 샘플을 판에 무작위로 배분하고, 각 판에 동일한 QC 혈청 세트를 포함시켜 판 간 변동성을 추적했습니다. ELISA를 수행한 실험실 직원들은 임상 분류와 결과에 대해 눈가리대에 배정되었습니다.

종양 CDH13 면역조직화학 및 면역반응성 평가
CDH13 면역조직화학은 검증된 항CDH13 1차 항체를 사용하여 포르말린 고정 및 파라핀 함침 종양 절편에서 수행하였습니다. 항원-항체 복합체는 고분자 기반 검출 시스템으로 검출되었고, 3,3′-디아미노벤지딘(DAB)으로 염색이 관찰되었습니다. 모든 연구 표본에 동일한 염색 워크플로우가 적용되었으며; 슬라이드는 배치로 처리되었고, 적절한 대조군도 포함되었습니다.

파라핀 블록은 3–4 μm 구간에서 절단된 후 자일렌에서 탈파라핀된 후 등급 에탄올로 증류수로 재수화되었습니다. 열에 의한 에피토프 회재는 시트레이트 버퍼(10 mM, pH 6.0)에서 전자레인지로 95–100 °C에서 15분간 수행한 후, 실온으로 20분간 냉각했습니다. 내인성 과산화효소 활성은 3% 과산화수소로 상온에서 10분간 억제하였고, 단백질 차단은 정상 혈청 차단액을 사용해 상온에서 20분간 수행하였다. 절편은 1차 항-CDH13 항체와 함께 4°C에서 하룻밤 배양하였다. 세척 후, 고분자 기반 2차 검출 시약을 실온에서 20–30분간 적용한 후, 현미경 모니터링 하에 3,3′-DAB 염색물질로 3–5분간 시각화했습니다. 섹션들은 헤마톡실린으로 염색하고, 등급 에탄올로 탈수된 뒤, 자일렌으로 투명화한 후 영구 장착 매체로 장착되었습니다.

모든 염색 작업에는 내부 품질 관리가 포함되었습니다. 알려진 CDH13 양성 조직 절편을 양성 대조군으로 병행하여 처리하였고, 음성 대조군에서는 1차 항체를 생략하였습니다. 양성 대조군이 적절한 강도로 예상되는 염색 패턴을 보였고, 음성 대조군은 특정 염색이 없을 때만 시험이 허용되었다. 과도한 배경, 제어 성능 실패, 또는 해석에 영향을 미치는 비특이적 신호가 있는 런에 대해서도 염색이 반복되었습니다.

CDH13 발현은 염색 강도와 양성 종양 세포 비율에서 유도된 면역반응성 점수(IRS)를 사용하여 정량화하였다. 두 명의 훈련된 병리학자가 혈청 바이오마커 측정, 분자 아형, 치료 및 결과에 대해 눈을 가리면서 모든 슬라이드를 독립적으로 채점하였습니다. 불일치 점수는 다중 헤드 현미경에서 공동 검토를 통해 해결되었고, 판정된 IRS가 기록되었습니다. 염색 강도는 0(염색 없음), 1(약), 2(중간), 3(강함)로 분류되었습니다. 양성 종양 세포의 비율은 0(0%), 1(1–10%), 2(11–50%), 3(51–80%), 4(81–100%)로 배정되었습니다. IRS는 다음과 같이 계산되었습니다: IRS = 강도 점수× 비율 점수. IRS 점수는 0에서 12까지 다양했습니다. 낮은 CDH13 발현은 면역반응성 점수 평가의 일반적으로 사용되는 임계값을 기반으로 IRS ≤ 3으로 정의되었습니다. IRS는 하위 그룹 비교 및 결합 바이오마커 모델링을 포함한 후속 분석을 위한 연속 변수이자 이분화된 범주로 유지되었습니다. 관측자 합의는 가중 카파 통계를 사용하여 30%의 사례를 포함하는 사전 지정된 무작위 표본에서 평가되었으며, 표본 추출 절차, 합의 추정치, 판결 결정은 감사 기록에 기록되었습니다.

분자 아형 분류 및 처리 분류
분자 아형 정보는 진단 종양 조직에 대한 일상적인 임상 검사를 통해 얻어졌습니다. 결과는 표적 PCR 기반 검사, 표적 차세대 시퀀싱 패널, 면역조직화학, 형광 제자리 하이브리드화 등 표준 진료에서 임상 검증된 분석법을 통해 산출되었습니다. 각 환자에 대해 분석법 유형, 표본 출처, 표본 적정성 진술서, 보고 날짜가 기록되었습니다. 환자들은 EGFR 활성화 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, KRAS 돌연변이, BRAF 돌연변이, MET 엑손 14 건너뛰는 변이, RET 재배열, ERBB2 변이, NTRK 융합 등 실행 가능한 드라이버 변이 상태에 따라 분류되었습니다. 수행된 곳에서 PD-L1 종양 비율 점수를 기록하고, PD-L1 발현은 연구 기간 동안 일상적으로 사용된 층에 따라 분류되었습니다. 모든 분자 아형 분류는 분석 전에 미리 지정되었습니다. 실행 가능한 변이가 하나 이상으로 보고된 경우, 환자는 다음과 같은 순서로 확립된 유전자형 지향 치료적 함의를 가진 변이를 우선시하는 사전 정의된 계층적 분류 규칙에 따라 배정되었습니다: EGFR 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, BRAF 돌연변이, MET 엑손 14 스킵 변이, RET 재배열, ERBB2 변이, NTRK 융합, KRAS 돌연변이.

1차 치료 계획, 시작 및 종료일, 이후 치료 라인 등 의료 기록에서 치료 정보를 추출했습니다. 초기 관리는 상호 배타적인 치료 범주로 분류되었으며, 유전자형 지향 표적 치료, 면역 체크포인트 억제제 기반 치료, 화학요법 기반 치료, 그리고 수술과 수술 전신 치료를 포함하는 다중치료 관리 등이 선행되었습니다. 인덱스 날짜는 1차 전신 치료의 시작일로 정의되었으며; 초기 절제로 관리된 환자의 경우, 지수일은 수술 날짜였으며, 이후 전신 치료는 임상 기록에 따라 보조 치료로 분류되었습니다. 개인 맞춤형 치료를 다루는 분석을 위해 환자들은 분자 아형과 치료 범주별로 공동으로 층화되었고, 혈청 MMP-12 농도와 종양 CDH13 발현은 드라이버 양성 질환과 드라이버 음성 질환 및 표적 치료군과 면역 체크포인트 억제제 기반 치료군 간 비교하였습니다.

결과 정의 및 후속 조치
지수 날짜는 1차 항종양 치료 시작 시점으로 정의되었습니다. 초기 수술 절제로 관리된 환자의 경우, 지수 날짜는 수술 날짜로 정의되었습니다. 이후 전신 치료는 의료 기록에 따라 보조제 또는 완화 치료로 분류되었습니다. 각 환자는 인덱스 날짜부터 사망일, 마지막 확인된 접촉일, 또는 행정 검열일 중 먼저 도착하는 날짜까지 추적되었습니다. 추적 관찰 기간은 개월 단위로 기록되었으며, 각 종말점마다 사건 지표와 해당 사건 또는 검열 날짜가 유지되었습니다. 결과는 방사선 보고서, 종양 클리닉 문서, 입원 기록, 필요 시 전화 추적 등 전자 의무기록의 구조화된 추상화를 통해 산출되었습니다. 사전에 정해진 사례 보고서 양식이 사용되었고, 균일한 출처 계층 규칙이 적용되었습니다. 기록 간 날짜나 분류가 다를 경우, 동시 방사선 보고서와 치료 결정 기록을 우선순위로 정하여 불일치를 해결했습니다; 최종 판결 가치와 그 근거가 문서화되었다. 추적 관찰 날짜, 치료 전환, 입원 및 접촉 시도를 기록한 추적 기록이 유지되어 추적 손실을 최소화하고 추적성을 보장하였습니다.

종양 반응은 RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질환 환자에서 평가되었습니다. 최상의 전체 반응은 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 진행성 질환으로 분류되었습니다. 객관적 반응률은 완전 또는 부분 반응으로, 질병 통제율은 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환으로 정의되었습니다. 응답 및 진행 시기는 가장 이른 문서화된 증거를 바탕으로 정해졌습니다.

진행 없는 생존기간(PFS)은 지수 날짜부터 질병 진행 또는 사망이 처음 발생한 시점까지의 구간으로 정의되었으며, 어떤 원인으로든 먼저 발생한 시점이 먼저 발생한 것으로 정의되었습니다. 진행 현황은 주로 RECIST 1.1에 따른 진행을 기록한 방사선 보고서에서 결정되었습니다. 임상 악화 시점에 방사선과가 제공되지 않는 경우, 종양 부담 악화와 명시적으로 연관되어 항암 관리 변경을 촉진하는 임상 의사가 문서한 진행이 허용되었습니다. 마지막 객관적 평가일에 사건이 없었던 환자는 검열하여 진행 없음을 확인했습니다. 진행 기록이 명시적으로 없는 새로운 전신 치료가 시작될 경우, 영상 검사를 검토하고 동시적인 임상 기록이 제공되었습니다. 진행이 확인되지 않을 경우, 치료 변경 전 마지막 방사선 검사에서 환자를 검열하고, 적용된 결정 규칙이 기록되었습니다.

전체 생존기간(OS)은 어떤 원인으로든 지수 날짜부터 사망까지의 간격으로 정의되었습니다. 병원 기록과 외래 추적 기록을 통해 생체 상태를 확인했으며, 필요 시 구조화된 전화 확인을 보완하였습니다. 사망일은 의료 기록에 기록되어 있거나 구할 수 없을 경우 추적 관찰 시 가족이 확인한 날짜로 기록되었으며, 이를 뒷받침하는 문서는 추적 기록에 기록되었습니다. 마지막으로 확인된 접촉일 당시 생존해 있던 환자들은 검열되었습니다.

일상적인 치료 경로에 맞춘 표준화된 추적 관리 워크플로우가 도입되었습니다. 적극적인 전신 치료 중에는 각 치료 주기별 임상 평가가 문서화되었고, 임상 프로토콜에 따라 정해진 간격으로 정기적으로 방사선 재평가가 기록되었으며, 각 평가에는 영상 기법과 날짜가 기록되었습니다. 1차 치료 완료 후 또는 수술 후 감시 중에, 기관 일정에 따라 추적 방문과 영상 평가가 기록되었습니다. 대면 추적 관찰이 불가능할 경우, 구조화된 전화 추적 관찰을 통해 치료 지속 여부를 확인하고, 간격 입원 기록을 남기며, 외부 영상으로 기록된 질병 상태 확인(해당되는 경우)과 생존 상태를 확인했습니다. 모든 방문 실패, 연락 불가, 추적 중단 사유가 기록되었습니다. 환자를 추적 관찰 실패로 분류하기 전에, 서로 다른 날에 최소 2회 이상의 추가 접촉 시도가 이루어졌으며, 각 시도는 기록되었습니다.

바이오마커 평가와 결과 확인 간의 절차적 분리가 유지되었습니다. 혈청 MMP-12 측정과 CDH13 점수 채점을 수행한 인력은 임상 결과에 대해 눈먼 상태로 진행되었습니다. 결과 추상화는 가능한 한 바이오마커 결과에 접근할 수 없는 상태에서 수행되었습니다. 진행 및 반응 평가 기준에 대해 2단계 심사 절차가 적용되었습니다. 훈련된 추종자가 미리 정해진 규칙을 사용해 사건 분류와 날짜를 할당한 후, 선임 임상의가 독립적으로 할당을 검토했습니다. 불일치는 원래 방사선과 보고서, 종양 노트, 치료 일정표를 공동 검토하여 해결했으며, 모든 심사 결정에 대한 감사 기록이 유지되었습니다.

인덱스 날짜 이전에 날짜가 설정된 사건, 해당 평가 없는 치료 전환, 증빙 문서 없는 사망일 등 비현실적인 연속 시퀀스를 식별하기 위한 일관성 점검이 수행되었습니다. 플래그된 사례는 원본 문서로 돌아가 변경 사유와 증거를 명시한 날짜가 있는 정정 노트로 데이터셋을 업데이트하여 조정되었습니다.

통계 분석
통계 분석은 SPSS(버전 26.0)와 R(버전 4.3.0)을 사용하여 수행되었습니다. 연속 변수는 적절히 표준편차± 평균 또는 중앙값(4분위 범위)으로 제시되었고, 범주 변수는 개수와 백분율로 제시되었습니다. 그룹 비교에서는 범주형 데이터에 대해서는 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용하여 적절히 매개변수 검정을 사용했습니다. 모든 검사는 양측 검사였으며, P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

공변량은 임상적 관련성과 이전 증거를 바탕으로 선험적으로 선정되었고, 동일한 공변량 집합을 비교 가능성을 지원하기 위해 관련 모델에도 적용되었습니다. 핵심 조정 변수에는 연령, 성별, 흡연 노출, TNM 단계, ECOG 수행 상태, 조직학적 하위 유형이 포함되었으며, 분석 대상이 분자 아형일 경우 치료 그룹에 대한 추가 조정이 포함되었습니다. 다중공선성은 분산 인플레이션 인플레이션을 사용하여 평가되었고, 문제적 공선성은 사전에 정해진 변수 축소 규칙을 사용하여 다루었습니다. 95% 신뢰구간과 양측 P 값을 가진 조정 오즈비가 보고되었습니다. 다변수 로지스틱 및 Cox 회귀 모델에 포함된 공변량 수는 과적합 위험을 최소화하기 위해 결과 사건 수에 대해 미리 지정되고 제한되었습니다. 변수당 사건 비율은 모든 모델에서 허용 가능한 수준(≥10)으로 유지되었습니다. 다중 범주 분자 하위 유형 결과의 경우, 다항 로지스틱 회귀 모델을 적합하거나 미리 지정된 참조 범주를 이용한 이진 로지스틱 비교 세트를 수행하고, 모델링 전략을 명확히 제시하였다.

진행 없는 생존율과 전체 생존율은 Kaplan–Meier 추정치를 사용해 분석되었고, 생존 곡선은 로그 랭크 검정으로 비교하였다. 바이오마커와 결과 간의 연관성은 Cox 비례 위험 회귀법을 사용하여 95% 신뢰구간을 가진 위험비를 보고하였습니다. 다변수 콕스 모델은 분자 하형과 치료 범주를 포함한 사전에 지정된 임상병리학적 공변량을 사용하여 개인 맞춤형 치료에 대한 함의를 평가하였습니다. 비례 위험 가정은 쇤펠드 잔류 진단과 로그 -로그 생존 그래프를 통해 검증되었습니다. 공변량에 대해 비례 위험 가정이 위반될 경우, 해당 공변량에 대한 층화나 시간 의존 상호작용 항의 포함과 같은 사전에 정해진 접근법으로 문제를 해결하고, 최종 모델 명세가 보고되었습니다.

누락된 데이터는 미리 정해진 전략으로 처리되었습니다. 결손이 최소화될 때는 완전 사례 분석이 수행되었으며; 그 외에는 연쇄 방정식을 이용한 다중 보정이 사용되었으며, 해석 모델의 모든 변수를 포함했습니다. 10개의 추정 데이터셋이 생성되었고, 루빈 규칙을 사용해 통합 추정치를 계산했습니다. 여러 하위 유형 비교나 다중 평가 지점이 포함된 분석의 경우, 위발견률은 미리 정해진 절차를 통해 통제되었거나, 다중성에 대한 투명성을 보장하기 위해 분석이 명확히 탐색적 분석으로 지정되었습니다.

모델 적합 전에 분석 데이터셋이 잠겨 있었고, 각 변수, 단위, 코딩 방식 및 허용 범위를 정의하는 포괄적인 데이터 사전이 유지되었습니다. 검사판 간 변동성을 정량화하고 드리프트를 모니터링하기 위해 분석 플레이트 간 중복 품질 관리 샘플을 포함하였습니다. 면역조직화학 점수 매기기에는 점수 평가 루브릭, 블라인딩 절차, 관찰자 간 합의 평가가 문서화되었고, 불일치 사례에 대해서는 판결 로그가 보관되었습니다. 인덱스 날짜, 샘플 채취일, 치료 시작일, 결과 날짜 등 주요 변수 간 프로그래밍된 범위 검사와 논리적 일관성 검사가 구현되었습니다. 모든 통계 스크립트와 버전 제어 출력 로그는 보존되어 분석 워크플로우의 완전한 복제가 가능했습니다.

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결과

코호트 집결 및 분자 하위 유형 분포
전체 연구 워크플로우는 그림 1에 요약되어 있습니다. 총 262명의 연속된 폐암 환자를 포함하고 임상적으로 중요한 네 가지 분자 아형으로 분류하였다: EGFR(n = 92), ALK(n = 48), KRAS(n = 54), 야생형(n = 68). 기초 임상 병리학적 특징은 하위 유형별로 차이가 있었습니다(표 1). EGFR 및 ALK 변이가 있는 환자는 KRAS 및 야생형군보다 평균적으로 더 젊었으며(P = 0.006), 남성 및 흡연 노출은 KRAS와 야생형 질환에서 유저히 더 흔했습니다( 두 경우 모두 P < 0.001). 진행기(III–IV)는 코호트 전체에서 우세했으나, KRAS와 야생형 질환에서 더 빈번했습니다(P = 0.021). 높은 PD-L1 발현(TPS ≥ 50%)은 KRAS와 야생형 종양(약 절반)에서도...

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토론

본 연구는 폐암에서 분자 아형의 임상 해석과 치료 층화를 지원하는 통합 바이오마커 접근법으로서 혈청 MMP-12와 종양 CDH13의 상호 보완적 역할을 평가합니다. 핵심 가설은 이 두 바이오마커의 상호보호적인 생물학적 역할에서 비롯됩니다: 면역-기질 재형성과 종양 공격성을 반영하는 순환 프로테아제인 MMP-12와 후생유전학 조절 및 상피 가소성과 연관된 조직 기반 종양 억제자인 CDH13 26,27,28,29,30 . 전신 및 국소 종양 생물학을 통합함으로써, 조직 부족, 지연된 분자 검사 결과, 단일 바이오마커의 불완전한 예측력 등 정밀 종양학에서 충족되지 않은 중요한 요구를 해...

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공개 사항

저자들은 이해 상충이 없다고 선언한다.

감사의 글

환자 모집, 임상 데이터 수집, 생물 샘플 처리에 있어 신태 인민병원의 의료 및 간호 직원들의 기여에 진심으로 감사드립니다. 이 연구는 싱타이 핵심 연구개발 프로그램 프로젝트(No. 2024ZC116)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
항체, 항-CDH13 (T-카데린)앱캠, 케임브리지, 영국AB15126면역조직화학을 위한 1차 항체; FFPE 조직에 대해 검증됨
원심분리기(고속 냉장)에펜도르프, 함부르크, 독일5424 R세럼 분리 및 샘플 정액화에 사용됩니다
DAB 기판 키트ZSGB-Bio, 베이징, 중국ZLI-9017면역조직화학에서의 염색원 검출을 위해
ELISA 마이크로플레이트 리더바이오텍 인스트루먼츠, 위누스키, 미국ELx800450nm 흡광도 측정에 기준 보정 적용
포르말린 (10% 중성 버퍼링)시노팜 화학 시약 주식회사, 상하이, 중국10009218생검 및 수술 조직 표본의 고정을 위해
헤마톡실린 및 이오신 염색 키트솔라비오, 베이징, 중국G1120IHC 슬라이드의 카운터 스테인 및 품질 관리를 위해
인간 MMP-12 ELISA 키트앱캠, 케임브리지, 영국AB246533혈청 기질 메탈로단백효소-12의 정량적 측정
현미경 (밝은 평야계)니콘, 도쿄, 일본이클립스 E200CDH13 면역염색 및 점수 평가에 사용됨
미세토름라이카 바이오시스템즈, 베츨라, 독일RM22353&ndash에서 파라핀 내립 조직 절절 절단; 4 & 마이크로; 두께 m
장착 매체솔라비오, 베이징, 중국S2100IHC 스테인 후 영구 슬라이드 장착을 위한
파라핀 임베딩 스테이션라이카 바이오시스템즈, 베츨라, 독일EG1150FFPE 조직 블록 준비를 위해
인산염 완충 식염수(PBS)깁코, 서모피셔 사이언티픽, 미국10010023IHC 염색 시 세척에 사용됩니다
고분자 검출 시스템MXB 바이오테크놀로지스, 푸저우, 중국DAB-0031IHC용 보조 탐지 키트
R 통계 소프트웨어R 통계 컴퓨팅 재단, 비엔나, 오스트리아버전 4.3.0통계 분석 및 모델링에 사용됩니다
혈청 분리관BD 배큐테이너, 프랭클린 레이크스, 미국367988말초정맥 혈액 채취를 위해
SPSS 통계 소프트웨어IBM 코퍼레이션, 아몬크, 미국버전 26.0연속 및 범주 데이터의 통계 분석에 사용됩니다
저장용 크라이오바이알코닝 주식회사, 코닝, 미국430488혈청 샘플 분할을 위한 저결합 크라이오바이얼
항원 채취용 물욕그랜트 인스트루먼츠, 케임브리지, 영국JBN26항원 회수 시 일정한 온도를 유지함

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