연구 논문

벤조[a]피렌과 류머티스 관절염: 통합 계산 연구

DOI:

10.3791/70636

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2026년 5월 26일

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1Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Traditional Chinese Medicine Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, 3Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 4Department of Rheumatology, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 벤조[a]피렌 노출과 류마티스 관절염 간의 연관성을 체계적으로 조사하기 위해 통합 계산 독성학 접근법을 사용하였습니다. 분석 결과 다섯 개의 핵심 표적 유전자가 확인되었고, 주요 면역 경로에서의 농축이 드러났으며, 안정적인 BaP-단백질 결합을 검증하여 환경 오염물질 유발 류마티스 관절염(RA)의 분자 기전을 규명했습니다.

초록

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다환 방향족 탄화수소(PAHs)는 어디에나 존재하는 환경 오염물질로, RA 발병에 기여하는 중요한 환경 요인으로 간주됩니다. PAHs의 핵심 성분인 벤조디아제핀[a]피렌(BaP)은 RA 발병과 관련이 있을 수 있으며; 그러나 그 근본적인 독성학적 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 본 연구에서는 네트워크 독성학, 머신러닝, 분자 도킹을 결합한 통합 접근법을 통해 이 지식 격차를 체계적으로 해결했습니다. 초기에는 BaP의 분자 구조를 기반으로 네트워크 독성학 분석이 수행되었습니다. 여러 데이터베이스에서 표적 정보를 통합하고 선별함으로써, 최종적으로 15개의 잠재적 RA 관련 표적 유전자가 확인되었고, 이들의 상호작용 네트워크가 구축되었습니다. GO 및 KEGG 농축 분석 결과, 이 유전자들은 백혈구 이동과 면역 세포 신호 전달과 같은 생물학적 과정에서 유의미하게 풍부하며, NF-κB 및 T 세포 수용체 신호 전달 경로 등과 연관되어 있음을 밝혀냈습니다. 이후 STRING 데이터베이스와 Cytoscape 소프트웨어를 이용한 위상 분석을 통해 다섯 개의 핵심 유전자(LCK, ZAP70, ITK, GZMA, ITGAL)가 선별되었고, 이들의 중요성은 머신러닝을 통해 더욱 검증되었습니다. 분자 도킹 및 분자 동역학 시뮬레이션 결과는 BaP가 표적 유전자의 단백질 산물에 강한 결합 친화력을 보여, 구조적으로 안정적인 복합체를 형성한다는 것을 보여주었습니다. 요약하자면, 본 연구는 BaP가 RA 발병에 기여할 수 있는 잠재적 메커니즘을 밝히기 위해 통합된 계산적 접근법을 사용하여 환경 오염물질과 관련된 RA의 예방 및 치료에 대한 향후 연구를 위한 이론적 토대를 제공합니다.

서론

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RA는 만성 두활염과 판누스 형성이 특징인 흔한 자가면역 질환으로, 연골의 점진적 파괴와 뼈 침식을 유발합니다. 이러한 병리학적 변화는 관절 기능 장애, 병리적 골절 위험 증가, 궁극적으로 장애를 초래하여 영향을 받은 개인의 삶의 질을 심각하게 저하시킵니다1. RA의 병인은 완전히 밝혀지지 않았으나, 그 발병 기전은 일반적으로 유전적 요인(예: HLA-DR4 및 HLA-DR1 유전자 아형)과 환경적 요인(예: 흡연, 음주, 엡스타인-바 바이러스 감염, 대기 오염 노출)의 복합적 영향에 기인합니다2. 역학 연구는 대기 오염에서 발생하는 PAHs와 RA 발병 위험 증가 사이에 유의미한 연관성을 입증했습니다.

PAH는 석탄, 석유, 천연가스, 담배와 같은 물질의 불완전 연소에서 발생하는 흔한 대기 오염물질로, RA 발병기전의 중요한 환경 매개체로 간주됩니다. 이들은 면역 세포 내 아릴탄화수소수용체(AHR) 복합체에 결합하여 핵 위치 신호를 노출시키고, 그 결과 리간드-AHR 복합체가 핵으로 전위되도록 합니다. RA 발병 맥락에서 PAH에 결합된 AHR은 상호 연결된 경로를 통해 면역 조절 이상을 유도하는 중심 환경 센서 역할을 합니다. 활성화 시 AHR은 ARNT와 이종이중체를 형성하고 CYP 유전자 발현을 조절하여 염증 연쇄 반응을시작합니다. 이 AHR 활성화는 동시에 염증 촉진 T세포와 조절성 T 세포 간의 균형을 깨뜨리는데, 한편으로는 AHR/Jag1/Notch 신호 축을 활성화하여 Th17 세포 사이토카인방출 5를 증가시킵니다. 반면, AHR은 GOT1 프로모터에 직접 결합하여 GOT1 발현을 상향 조절하여 FOXP3 유전자좌의 과메틸화를 유도하고 Treg 분화를 억제합니다. 그 결과 Th17/Treg 불균형은 염증을 유발하는 환경을 조성합니다. 더불어, AHR 활성화는 CCR8 발현과 IL-4, IL-13 같은 사이토카인을 증가시켜 Th2형 반응을 더욱 증폭시키며, 이들은 함께 滑막 염증과 조직 손상을 지속시킵니다. 따라서 AHR 활성화는 환경 PAH 노출과 Th17/Treg/Th2 조절 장애를 연결하는 허브 역할을 하며, 유전자형, 환경 요인, RA 병리 사이의 기전적 다리를 놓습니다.

대기 중에서는 PAH가 복합 혼합물로 존재하며, BaP가 핵심 구성 요소입니다. 인간 대식세포에서 BaP는 AHR이 CXCL8 프로모터에 결합하도록 촉진하여 CXCL8(IL-8) 생성을 유도할 수 있으며, 이후 호중구 화학작용 인자8의 발현을 유도합니다. 또한 BaP는 RA 환자의 섬유아세포 유사 시노세포(FLS)에서 슬러그 발현을 용량 의존적으로 상향 조절하여 관절염 진행을 악화시킵니다9. 야생형 쥐에서 BaP는 CYP1A1 효소 활성을 유도하여 핵인자 카파B 리간드(RANKL) 매개 산골세포(OC) 활성화 인자를 촉진하여 궁극적으로 골 손실을 초래합니다10. 그러나 RA 발병 기전에서 BaP 독성의 정확한 역할 기전은 여전히 명확하지 않습니다. 우리는 BaP가 주요 면역 관련 표적 단백질과 직접 상호작용하여 T 세포 활성화, Th17/Treg 균형, 염증성 사이토카인 생성에 관여하는 여러 신호 경로를 교란함으로써 RA 병인을 촉진한다고 가설을 세웠습니다. 이로써 환경 BaP 노출이 滑막 염증 및 관절 파괴와 연관되어 있음을 보여줍니다. 네트워크 독성학은 이 연구에 전통적인 단일 경로 실험 방법보다 더 적합한데, 이는 BaP가 여러 면역 관련 표적과 교차하는 경로에 작용할 가능성이 크기 때문입니다. 일반적으로 한 경로나 몇 개의 표적을 검사하는 기존 실험 접근법과 달리, 네트워크 독성학은 다중 표적 상호작용과 체계적 효과를 전체적으로 관람할 수 있게 하지만, 그 예측은 데이터베이스에 의존적이며 실험적 검증이 필요합니다.

RA에서 BaP의 역할에 대한 기존 연구는 대부분 단일 경로나 선형 기전적 기술에 국한되어 있으며, 다중 표적, 다단계 네트워크 조절 특성에 대한 통합적 분석이 부족합니다. RA에서 BaP의 역할에 대한 기존 연구는 대부분 단일 경로나 선형 기전적 기술에 국한되어 있으며, 다중 표적, 다단계 네트워크 조절 특성에 대한 통합적 분석이 부족합니다. 따라서 BaP 노출과 RA 병인 기전 사이의 복잡한 연관성을 밝히기 위해서는 네트워크 독성학과 같은 전체론적 접근이 필요합니다.11, 12, 13. 그럼에도 불구하고, 환경 오염물질 유발 질병과 관련된 네트워크 독성학 연구는 드물다. 이 연구의 새로움은 네트워크 독성학, 머신러닝, 분자 도킹을 통합하여 단일 경로나 분리된 표적에 집중하지 않고 BaP 매개 RA 발병 기전을 체계적으로 조사했다는 점에 있습니다. 이 연구는 위상학적 분석과 머신러닝을 결합하여 핵심 허브 유전자를 식별하며, 처음으로 BaP와 각 핵심 유전자의 산물 간 결합 모드와 열역학적 안정성을 분자 수준에서 검증합니다. BaP가 RA의 발생과 발달을 촉진할 수 있는 잠재적 분자 기전을 체계적으로 규명함으로써, 본 계산 연구는 RA의 환경적 유발 요인을 이해하고 표적 치료 전략을 개발하는 데 이론적 기반을 제공하는 것을 목표로 합니다. 기존의 단일 경로 분석과 비교할 때, 이 통합 접근법은 다중 표적 상호작용을 체계적으로 평가할 수 있게 하여 복잡한 환경 질병 메커니즘 연구에 더 넓은 적용성을 제공합니다. 다만, 우리 방법은 교차 및 위상학적 분석을 통해 신뢰도가 높은 허브 유전자를 우선시하는데, 이는 선택 임계값을 동시에 충족하지 못하는 생물학적 관련 후보 유전자를 의도치 않게 배제할 수 있음을 주목해야 합니다. 향후 연구에서는 예측 대상 집합에 머신러닝을 적용하거나, 다른 오믹스 데이터를 통합하거나, 표적 실험 검증을 수행하는 등 보완적 전략을 탐구하여 우리의 발견을 더욱 확인하고 확장할 수 있습니다.

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프로토콜

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윤리 선언
이 연구는 인간 참가자나 동물 대상을 직접 포함하지 않았습니다.

BaP 타겟 획득
BaP는 여러 데이터베이스의 데이터를 통합하는 것이 특징이었습니다. PubChem 데이터베이스(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)는 "Benzo[a]pyrene'이라는 키워드를 사용하여 화학 구조와 표준 2D 구조를 얻었습니다(SMILES 문자열: C1=CC=C2C3=C4C(=CC2=C1)C=CC5=C4C(=CC=C5)C=C3)14. 잠재적 BaP 표적은 ChEMBL(https://www.ebi.ac.uk/chembl/), SEA(https://sea.bkslab.org/), PharmMapper(http://lilab-ecust.cn/pharmmapper) 데이터베이스15, 16, 17에서 검색하였습니다. 예측된 모든 대상은 호모 사피엔스 프로테옴으로 제한되었다. 예측된 BaP 표적(n = 474)의 전체 목록은 보충 표 S1에 제공되어 있습니다. 전체 분석 워크플로우는 그림 1에 도식적으로 표현되어 있습니다.

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그림 1. 이 논문에서는 데이터 수집, 전처리, 차분표현 분석, 네트워크 구축, 검증 단계를 포함한 전체 워크플로우를 보여주는 데이터셋 분석의 흐름도를 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

RA 관련 표적 획득
본 연구에서는 NCBI 유전자 발현 옴니버스(GEO) 데이터베이스(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/)에서 "류마티스 관절염"과 "호모 사피엔스"라는 키워드를 사용하여 5개의 RA 데이터셋을 획득하였습니다18. 데이터셋 크기와 실험 설계에 따르면, GSE77298 (RA: 16개 샘플; 대조군: 7개 샘플), GSE1919 (RA: 5개 샘플; 대조군: 5개 샘플), GSE55235 (RA: 10개 샘플; 대조군: 10개 샘플)은 차별발현 유전자(DEGs)를 식별하는 훈련 세트를 형성했으며, GSE12021 (RA: 24개 샘플; 대조군: 13개 샘플) 및 GSE55457 (RA: 13개 샘플; Control: 10 샘플)가 검증 세트로 사용되었습니다. 플랫폼, 샘플, GSE 시리즈와 같은 이 데이터셋에 대한 자세한 내용은 표 1에서 확인할 수 있습니다.

데이터는 GEO2R 온라인 도구를 사용하여 표준화되었으며, 이후 분석을 위한 log2 변환 표현 행렬을 생성했습니다. 서로 다른 실험 배치 간의 간섭을 제거하기 위해, 데이터셋 간 체계적 편향은 SVA 패키지의 ComBat 함수를 사용하여 매개변수적 경험적 베이즈 프레임워크를 기반으로 수정했습니다. 이후 주성분분석(PCA)을 사용해 보정 효과를 검증하였으며, 배치 간 샘플 군집화가 크게 개선되어 배치 효과의 효과적인 제거가 확인되었습니다. 병합 및 보정된 데이터 행렬은 이후 미분 분석에 사용되었습니다.

GSE 시리즈샘플강령그룹
GSE7729816 RA와 7 컨트롤GPL570훈련 코호트
GSE19195 RA와 5 컨트롤GPL91훈련 코호트
GSE5523510 RA와 10 컨트롤GPL96훈련 코호트
GSE1202124 RA와 13 컨트롤GPL96검증 코호트
GSE5545713 RA와 10 컨트롤GPL9검증 코호트

표 1: 본 연구에 사용된 다섯 개의 GEO 데이터셋 요약.
표는 각 데이터셋의 GEO 등록 번호(GSE 시리즈), 표본 구성(류마티스 관절염 환자 및 건강한 대조군 수), 플랫폼 식별자(GPL), 그리고 훈련 코호트 또는 검증 코호트에 할당된 정보를 제공합니다.

가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석 (WGCNA)
WGCNA는 RA19와 관련된 DEGs의 공동 발현 네트워크 특성을 평가하는 데 사용되었습니다. 배치 효과 보정 발현 행렬을 기반으로 먼저 데이터 전처리가 수행되었습니다: 표준편차가 0.5 미만인 저분산 유전자를 제거하고, 샘플과 유전자 품질을 좋은 샘플과 유전자 평가 함수로 평가했습니다. 이후 계층적 군집화를 적용하여 이상치 표본을 식별하고 제거했습니다. 가중 공발식 네트워크를 구축하기 위해 소프트 임계값 값의 체계적 평가 함수를 사용하여 1에서 20까지의 소프트 임계값 값 값을 체계적으로 평가하였습니다. 최적 소프트 임계값으로 멱 = 12가 선택되었으며(척도가 없는 위상 적합 지수 R² = 0.90), 네트워크 위상이 척도가 없는 기준을 준수하도록 보장했습니다. 이 멱값에 근거하여 인접 행렬이 구성되었고, 위상 중복 행렬(TOM)이 계산되었습니다. 유전자는 계층적으로 클러스터링되었고, 동적 트리컷 알고리즘을 사용해 초기 유전자 모듈을 식별했습니다. 이후 유사한 모듈들이 모듈 고유 유전자 클러스터링을 통해 통합되어 견고한 유전자 모듈 네트워크가 형성되었습니다. 모든 분석은 네트워크 구축의 신뢰성과 재현성을 보장하기 위해 가중 공유 발현 네트워크 분석을 위한 전용 R 패키지를 사용하여 수행되었습니다. DEGs/WGCNA 허브 유전자와 예측된 BaP 표적 간의 교차 분석을 수행하여 RA 병인기전과 관련된 BaP의 핵심 표적을 식별했으며, 이를 벤 다이어그램 소프트웨어를 사용해 시각화하였습니다.

RA 발병기전과 관련된 BaP 관련 표적 식별
교차 분석은 R 패키지를 사용해 벤 다이어그램을 사용하여 RA 발병 기전과 겹치는 BaP 표적을 식별하였습니다. 이 자료들은 STRING 데이터베이스에 불입되어 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크를 구축했으며, 종은 "Homo sapiens"로 설정하고 상호작용 신뢰도 점수는 높은 네트워크 신뢰성을 보장하기 위해 > 0.7로 설정되었습니다20. 이 임계값은 STRING 데이터베이스에서 생물학적으로 관련된 상호작용의 유지와 일반적으로 낮은 신뢰 점수와 관련된 거짓 양성을 최소화하는 '높은 신뢰도' 수준에 해당하기 때문에 선택되었습니다. 네트워크 독성학 연구에서는 견고하고 재현 가능한 단백질 연관성을 우선시하기 위해 > 0.7의 컷오프가 널리 채택되었습니다. 생성된 TSV 파일은 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스(STRING)에서 다운로드되어 네트워크 시각화 소프트웨어(Cytoscape)로 가져와 네트워크 시각화를 수행했습니다. 네트워크 내 핵심 단백질은 CytoHubba 플러그인의 Degree 알고리즘으로 생성된 순위 결과를 기반으로 확인되었으며, 이후 분석에 사용되었습니다.

KEGG 및 GO 농축 분석
BaP 조절과 RA 병태 기전과 관련된 유전자의 약어는 "org."를 사용하여 Entrez ID로 변환되었습니다. R의 Hs.eg.db" 주석 패키지. 이후 clusterProfiler 도구를 사용하여 KEGG 경로 풍부 분석을 수행했으며, 유의성 임계값을 0.05로 설정하였습니다. 한편, GO 기능 주석은 생물학적 과정(BP), 세포 구성 요소(CC), 분자 기능(MF)의 세 가지 주요 GO 범주를 다루었으며, P값과 q-값 컷오프를 0.05로 설정한 enrichGO 함수를 사용해 수행되었습니다. 이 탐색적 분석의 주요 목적은 잠재적으로 관련된 생물학적 경로와 기능적 용어의 발견을 극대화하여 향후 실험적 검증을 위한 더 넓은 검증 가능한 가설을 생성하는 것이었기 때문에 다중 시험 보정은 적용되지 않았다는 점을 주목해야 합니다. 마지막으로, enrichment 분석 결과는 enrichplot 패키지의 바플로트(barplot)와 점(dotplot) 함수를 사용하여 그래픽으로 표시되었습니다.

핵심 유전자의 머신러닝 기반 검증
BaP와 RA와 관련된 핵심 유전자의 예측 능력을 평가하고 모델 투명성을 유지하기 위해 체계적인 머신러닝 워크플로우를 구현했습니다. 선정된 핵심 유전자의 발현 프로필을 사용하여, 11가지 뚜렷한 머신러닝 알고리즘으로 예측 모델이 구축되었습니다: 라쏘 회귀(LR), 지지 벡터 머신(SVM), 랜덤 포레스트(RF), glmBoost, 단계별 일반화 선형 모델(GLM), 능선 회귀, 탄성 넷(Enet), 그라디언트 부스트 머신(GBM), 선형 판별 분석(LDA), 극한 구배 부스팅(XGBoost), 그리고 순진한 베이즈. 하이퍼파라미터는 5중 교차 검증을 통해 최적화되었으며, 층별 표본추출을 통해 데이터를 훈련 세트와 내부 검증 세트로 나누었습니다. 고정된 무작위 시드(set.seed(123))가 기계 학습 워크플로우 전반에 걸쳐 사용되어 데이터 분할, 교차 검증 접힘, 모델 훈련의 재현성을 보장했습니다. 각 알고리즘의 주요 하이퍼파라미터는 보충 표 S2에 제공되어 있습니다. 모델 성능은 곡선 아래 면적(AUC), 정확도, F1 점수 등 여러 지표를 사용하여 평가되었습니다. 단일 모델 접근법의 한계를 해결하기 위해, 우리는 가장 성능이 좋은 기본 모델의 예측을 통합한 스태킹 앙상블 전략을 적용했습니다. 많은 머신러닝 모델이 '블랙박스' 특성을 가지고 있음을 인식하여, 우리는 SHapley Additive exPlanations(SHAP) 알고리즘을 사용하여 각 유전자가 예측에 기여하는 바를 정량화했습니다. SHAP 값의 크기와 방향은 분류 결정에서 유전자 중요성을 해석하는 데 사용되어 모델 출력의 해석 가능성을 높였습니다.

핵 표적과 BaP의 분자 도킹
BaP와 핵심 유전자 산물 간의 결합 특성을 조사하기 위해 분자 도킹 시뮬레이션이 수행되었습니다. BaP(리간드)의 3차원 구조는 PubChem 데이터베이스에서 SDF 형식으로 얻어졌습니다. 핵심 표적에 대응하는 단백질 구조는 UCSB 단백질 데이터 뱅크(https://www.rcsb.org/)에서 PDB 형식으로 수집되었으며, UniProt 식별자에 따라 선택되었으며, 공형성 리간드나 고해상도 좌표를 포함하는 구조가 우선적으로 선택되었습니다. 도킹 전에 PyMol을 사용하여 단백질 준비가 이루어졌으며, 이 과정에서 물 분자, 공동결정 리간드, 이온과 같은 비단백질 성분이 제거되어 간섭을 방지했다. 원래 PDB 구조에서 동결정화된 리간드를 가진 단백질의 경우, 결합된 리간드의 원자 좌표를 사용하여 활성 부위 중심을 정의했습니다. 공동 결성된 리간드가 없는 단백질의 경우, 문헌에서 촉매 활성이나 억제제 결합에 결정적이라고 보고된 주요 잔기의 좌표를 바탕으로 활성 부위 중심을 결정하였다. 도킹 그리드는 정의된 활성 지점 좌표에 중앙을 맞췄으며, 각 목표물에는 25 × 25 × 25 Å 크기의 입방체 박스가 적용되었다. 이 표준 25 Å 박스 크기는 각 활성 부위를 완전한 범위로 커버하면서 리간드 샘플링을 위한 충분한 여유를 확보하면서 과도한 계산 비용을 피합니다. 모든 도킹 계산은 AutoDock Vina(버전 1.2.5)로 수행되었습니다. 가장 유리한 비나 점수를 보이는 구조가 대표 결합 모드로 선택되었고, 이에 대응하는 결합 에너지가 기록되었다. 3차원 결합 자세는 PyMol(버전 2.5.7)을 사용해 생성되었고, Discovery Studio(버전 2021)를 사용해 수소 결합과 소수성 접촉을 포함한 주요 상호작용을 시각화하기 위해 2차원 상호작용 다이어그램을 제작했습니다.

분자 역학 시뮬레이션
분자 역학 시뮬레이션은 Gromacs 2025.3을 사용하여 도킹에서 유도된 복합체를 시작 구조로 사용하여 수행되었습니다. 단백질 원자는 AMBER14SB 힘장으로 모델링되었고, 물 분자는 TIP3P 모델을 사용해 표현되었습니다. 각 단백질-리간드 복합체는 단백질 표면과 박스 경계 사이 최소 1nm 거리를 둔 입방체 물 상자 안에 용해되었습니다. 시스템에 전기중립성을 달성하기 위해 필요에 따라 나트륨 또는 염화물 이온이 추가되었습니다. 초기 에너지 최소화는 최대 10,000 단계까지 실행되는 가장 가파른 하강 알고리즘과 공액 그라디언트 알고리즘을 조합하여 수행되었습니다. 장거리 정전기 상호작용은 입자-메쉬 에발트(PME) 방법으로 계산되었으며, 반데르발스와 단거리 정전기 상호작용 모두에 1.0 nm의 컷오프 거리가 적용되었다. 에너지 최소화 이후, 시스템은 NVT(일정 부피 및 온도)와 NPT(압력 및 온도) 조건에서 점차 평형화되었습니다. 100 ns 생산 가속이 일정한 온도와 압력 하에서 수행되었으며, 시간 스텝은 0.002 ps(2 fs), 총 5,000만 스텝이었습니다. 각 시뮬레이션은 한 번만 수행되었으며(복제 없음), 주요 목적은 표준 조건에서 결합 복합체의 안정성을 평가하는 것이었습니다. 온도는 V-재조정 온도조절기를 사용해 유지되었고, 압력은 Parrinello–Rahman 기압기로 조절되었습니다. 시뮬레이션 전반에 걸쳐 비결합 상호작용에 대해 1.0 nm 컷오프가 일관되게 적용되었습니다. 구조적 안정성과 유연성을 평가하기 위해 원자 위치의 평균제곱근편차(RMSD), 잔기당 평균 제곱근 변동(RMSF), 구조적 조밀도를 측정하는 회전 반경(Rg), 용매 접근 표면적(SASA)을 계산했습니다. 모든 플롯은 QtGrace를 사용해 생성되었습니다.

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결과

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BaP 타겟 획득
BaP의 분자 구조에 관한 데이터는 PubChem 데이터베이스(그림 2A)에서 얻었습니다. BaP의 잠재적 생물학적 표적은 ChEMBL, PharmMapper, SEA 세 개의 상호 보완 데이터베이스에서 정보를 통합하여 체계적으로 예측하여 474개의 잠재적 표적을 식별했습니다(그림 2B).

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그림 2. 류마티스 관절염(RA)과 관련된 BaP 표적 단백질의 확인. (A) BaP의 화학 구조, 분자 구성 보여줌. (B

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토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RA는 유전적 감수성과 환경 요인 간의 상호작용으로 발생하는 복잡한 자가면역 질환입니다. 수많은 환경 위험 요인 중에서, 가장 흔한 대기 오염물질 중 하나인 PAHs는 환경 노출과 RA 발병을 연결하는 중요한 연관성으로 간주됩니다. 이전 연구들은 PAHs가 AHR 경로를 통해 면역 세포 분화의 균형에 영향을 미치고 산화 스트레스를 유발할 수 있음을 예비적으로 밝혀냈습니다. PAHs에서 대표성이 높은 성분인 BaP는 독성과 광범위한 환경 존재로 인해 큰 주목을 받고 있습니다22. 그러나 특정 세포 및 신호 네트워크에서의 직접적인 표적과 핵심 작용 기전은 불분명하여 RA 위험 경고를 제공하고 환경 요인을 겨냥한 조기 개입 설계가 제한적입니다. 이 격차를 해소하기 위해 본 연구는 BaP가 다섯 가지 핵심 면역 관련 단백질(LCK, ZAP70, ITK, GZMA, ITGAL)에 직접 결합하여 T 세포 수용체, NF-κB, Th17 신...

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공개 사항

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 이 연구에서 이해 상충이 없다고 보고했습니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 중국 국가자연과학기금의 지원을 받았다 [연구비 번호 82274435, 82074223]; 중앙정부 차원의 핵심 프로젝트: 가치 있는 중의학 자원의 지속 가능한 이용 능력 확립 [보조금 번호 2060302]; 그리고 2022년 제5기 국가 임상 우수성 중의학 훈련 프로그램 [보조금 번호 2022178].

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
오토독 비나https://vina.scripps.edu1.2.5 (SCR_011958)분자 도킹 소프트웨어
clusterProfiler (R 패키지)https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler4.10.0 (SCR_016884)농축 분석을 위한 R 패키지
CytoHubba (Cytoscape 플러그인)https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba0.1허브 유전자 식별용 플러그인 (Degree 알고리즘)
사이토스케이프https://cytoscape.org3.10.1 (SCR_003032)네트워크 시각화 소프트웨어
디스커버리 스튜디오다소 시스트&그라브; 메스 바이오비아20212D 상호작용 다이어그램 생성용 소프트웨어
enrichplot (R 패키지)https://bioconductor.org/packages/enrichplot1.22.0 (SCR_021165)풍부 결과 시각화를 위한 R 패키지
그로맥스https://www.gromacs.org2025.3 (SCR_014565)분자 동역학 시뮬레이션 소프트웨어
limma (R 패키지)https://bioconductor.org/packages/limma3.58.1 (SCR_010943)미분 표현 분석을 위한 R 패키지
조직. Hs.eg.db (R 패키지)https://bioconductor.org/packages/org. Hs.eg.db3.18.0 (SCR_006442)인간 유전자 식별자를 위한 R 주석 패키지
파이몰슈르둸름; 딩거 주식회사2.5.7 (SCR_000305)분자 시각화 소프트웨어
큐트그레이스https://sourceforge.net/projects/grace/0.2.6궤적 분석을 위한 플롯 도구
R (프로그래밍 환경)https://www.r-project.org4.3.1 (SCR_001905)통계 컴퓨팅 소프트웨어
문자열 데이터베이스https://string-db.org12 (SCR_005223)단백질-단백질 상호작용 데이터베이스
venn (R 패키지)https://cran.r-project.org/package=venn1.11벤 다이어그램 생성을 위한 R 패키지
WGCNA (R 패키지)https://cran.r-project.org/package=WGCNA1.72 (SCR_003302)가중 공발현 네트워크 분석을 위한 전용 R 패키지

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