소아 루푸스 신염에서 타크롤리무스와 사이클로포스파마이드 치료의 후향적 비교 연구

요약

이 후향적 연구는 112명의 소아 루푸스 신염 환자에서 타크롤리무스와 글루코코르티코이드를 비교하여 사이클로포스파마이드를 사용하였습니다. 타크롤리무스 기반 요법은 더 높은 완화율, 더 나은 신장 및 면역 결과, 그리고 더 적은 부작용을 보여 이 집단에서 효능과 안전성을 뒷받침하였습니다.

초록

루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에 의해 발생하는 신장 손상으로, 신장 기능에 심각한 장애를 초래할 수 있습니다. 글루코코르티코이드(GC)와 사이클로포스파마이드(CTX)의 조합은 현재 LN 치료에 널리 사용되는 치료법입니다; 하지만 난치성 사례의 높은 비율, 관해 후 재발률이 높다는 점, 그리고 긴 치료 주기 등 여러 제한 사항이 있습니다. 본 연구의 목적은 루푸스 신염 치료에서 타크롤리무스(Tac)와 GC를 병용하여 안전성과 효능을 평가하는 것이었습니다.

이 후향적 코호트 연구는 내몽골자치구 인민병원(2022년 1월부터 2025년 6월까지)에서 소아 LN 환자 112명을 포함했으며, 두 그룹(각각 n = 56명)으로 나뉘었습니다: Tac 그룹 [Tac + GC]와 CTX 그룹(CTX + GC), 치료 기간은 6개월입니다. 주요 평가 평가 항목에는 치료 후 전체 반응률, 치료 전후 신장 기능, 질병 활동성 점수가 포함되었습니다. 2차 평가 항목으로는 면역 염증 지표, 면역 기능 매개변수, 항-dsDNA 항체 양성률(치료 전후), 부작용 발생률이 포함되었습니다.

기저 특성은 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(P > 0.05). 치료 후 Tac군은 CTX 그룹보다 유의하게 더 높은 완전 관해율을 보였으며(P < 0.05), 두 그룹 모두 신장 기능 개선, 면역염증 지표, 면역글로불린, 항dsDNA 양성(P < 0.05)이 감소했으며, 보체 C3 및 C4 수치가 증가했습니다(P < 0.05). Tac 그룹은 더 뚜렷한 개선과 전반적인 부작용 발생률(P < 0.05)을 보였습니다. Tac과 GC를 병행하면 루푸스 신염 소아의 신장 기능과 면역 염증 상태를 개선할 수 있으며, 안전성도 높게 유지됩니다.

서론

소아기 발병 루푸스 신염(CLN)은 소아 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 심각한 합병증으로, 신장 침범이 특징이며 만성 신장 질환과 신부전으로 이어질 수 있습니다^. 소아 전신성 홍반반성 루푸스(cSLE) 소아의 신장 침범률은 35%에서 60^%까지 높습니다. 성인 발병 루푸스 신염(LN)과 비교할 때, CLN은 일반적으로 더 심각한 증상과 더 낮은 예후를 보인다 ^2,3. cSLE의 발생률은 소아 10만 명당 3.3에서 8.8 사이이며, 아시아 그룹에서 더 높은 수치가 보고됩니다^. 또한, 여성의 cSLE의 유병률은 나이가 들수록 점차 증가하여 성인과 비슷한 수준에 도달^합니다. LN은 면역 내성이 무너지는 복잡한 병인작용을 특징으로 하며, 이는 B 림프구의 과도한 활성화와 항이중 가닥 DNA(dsDNA) 항체를 포함한 다양한 자가항체 생성으로 이어집니다^. 이 자가항체들은 해당 항원에 결합하여 면역 복합체를 형성하며, 항원들은 사구체 저저막을 따라 침착합니다. 이 침착은 보체계와 염증 신호 경로를 활성화하여 중간세포 증식, 족부 손상, 세뇌관 간질성 염증을 유발하여 궁극적으로 단백뇨와 신장 기능 장애를 초래합니다 ^6,7,8. 항-dsDNA 항체는 SLE의 혈청학적 특징이며, LN⁹의 발병 및 진행과 밀접한 관련이 있습니다. 이 항체들은 DNA에 결합하여 면역 복합체를 형성하고, 이 복합체가 사구체에 침착되어 보체 시스템을 활성화시키며, 염증과 신^{장 손상을} 일으킵니다. Wang Xiang 등의 연구에 따르면 사구체 면역복합체 침착이 LN의 발병기전에서 핵심 인자로 작용하지만, 개별 면역글로불린 구성 요소의 예후적 관련성^{은 명확}하지 않습니다. 표준화된 치료가 없으면 LN은 말기 신장 질환(ESRD)으로 진행될 수 있습니다. 구체적인 데이터는 제공되지 않았으나, Abdulrahman과 Sallam의 연구는 LN¹¹ 환자 청소년 및 젊은 성인 환자에서 치료 내성, 재발성 신장 악화, ESRD 진행 등 치료 내성이 중요함을 강조했습니다. ESRD는 투석이나 신장 이식을 필요로 하며, 이는 환자의 성장, 발달, 사회경제적 복지에 깊은 영향을 미칩니다.

현재 CLN의 임상 치료는 주로 글루코코르티코이드를 핵심 치료법으로 의존하고 있습니다. 글루코코르티코이드는 인산효소 A2 활성을 억제하여 급성 염증 반응을 빠르게 억제하고, 아라키돈산 대사산물의 방출을 줄여 대식세포 화학주성과 호중구 침윤을 감소시킵니다^12,13. 이 억제는 프로스타글란딘과 류코트리엔과 같은 염증성 매개체 생성을 줄여 염증을 완화^합니다. 하지만 어린이의 면역 체계와 대사 기능이 완전히 발달하지 않았기 때문에, 장기간 고용량 글루코코르티코이드 사용은 다양한 부작용을 초래할 수 있습니다. 여기에는 성장호르몬 분비 억제로 인한 성장 지연, 골칼슘 손실로 인한 골다공증, 면역억제로 인한 호흡기 및 곰팡이 감염 위험 증가 등이 포함됩니다. 또한 글루코코르티코이드는 고혈당, 고혈압, 소화성 궤양을 유발할 수 있습니다. 어린이의 장기간 사용은 특히 골다공증에^{기여할 수} 있으며, 이는 성장과 발달에 영향을 미칠 수 있습니다. 면역억제는 감염 위험을 더욱 높인다¹⁷. 고혈당과 고혈압과 같은 대사 장애도 잠재적 우려 사항입니다¹⁸. 임상 실무에서 일부 소아 환자들은 이러한 부작용에 대한 내성이 없어 용량을 줄이거나 치료를 중단해야 하며, 이로 인해 질병 악화가 발생합니다. 따라서 매우 효과적이고 저독성의 병용 요법을 규명하는 것이 CLN 관리¹⁶의 핵심 연구 방향이 되었습니다. 글루코코르티코이드 단독 요법은 질병을 완전히 통제하지 못할 수 있으며, 지속적인 적용은 상당한 부작용과 상관관계가 있습니다¹⁶. 따라서 면역억제 효과가 있는 다른 약물들(예: 마이코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스(Tac), 사이클로포스파마이드(CTX)와의 병용 치료가 일반적인 치료 전략이 되었습니다 19,20,21.

마크로라이드 면역억제제로서 Tac은 FKBP12와 복합체를 형성하고, 칼시뉴린 활성을 억제하며, 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT) 탈인산화를 차단하고, 이를 통해 T 림프구 활성화와 IL-2, IL-6, TNF-α 같은 염증성 사이토카인 분비를 억제합니다.^{22, 23, 24}. 성인 LN 치료에서 Tac과 글루코코르티코이드를 병행하면 완전 관해율이 크게 향상되고 호르몬 용량이 줄어드는 것으로 입증되었으나, 어린이의 간 대사 효소 활성(예: CYP3A4)은 낮고, 혈액-뇌장벽 기능도 완벽하지 않으며, Tac의 약동학적 매개변수가 성인과 다르고, 어린이의 면역 및 염증 지표에 대한 장기적인 조절 효과에 관한 연구 데이터는 있습니다. 성장과 발전에 미치는 영향, 그리고 안전성은 여전히 분산되어^{있습니다.} Xiaojing Liu 등이 2025년에 수행한 연구는 NELL1 양성 특발성 막성 신병증에 대해 글루코코르티코이드와 Tac의 병용 사용을 임상 결과, 영양 상태,^{염증 반응에} 중점을 두어 조사했습니다. 어린이의 생리적 특성이 성인과 다르기 때문에, 어린이의 Tac의 대사와 기전이 다를 수 있으므로, 안전하고 효과적인 적용을 뒷받침하기 위해 어린이를 위한 추가 연구 데이터가 필요합니다²⁵.

현재 연구들은 주로 성인 LN 또는 단일 약물의 효능에 초점을 맞추고 있으며, 소아 집단에서 타크로리무스와 글루코코르티코이드 병용에 대한 체계적이고 통제된 데이터가 부족합니다. 특히, 이 요법이 소아에서 보체 성분(C3, C4)과 염증성 사이토카인(IL-6, TNF-α)에 미치는 조절 효과는 아직 명확하지 않습니다. 이 연구는 소아 LN 코호트에서 글루코코르티코이드와 함께 복용한 타크롤리무스와 사이클로포스파마이드를 체계적으로 비교하여, 신장 결과, 면역 염증 지표 및 안전성 프로필을 종합적으로 평가한 최초의 연구입니다.

프로토콜

윤리적 승인은 데이터 수집 전에 내몽골 자치구 인민병원 기관윤리위원회(승인번호 202515810K)로부터 받았습니다. 모든 절차는 인간 대상 생의학 연구의 윤리적 검토를 위한 국가 조치와 헬싱키 선언²⁶을 준수했습니다. 익명화된 회고적 의료 기록이 사용되었으며, 모든 개인 정보는 기밀 유지를 위해 비식별화되었습니다.

포함 기준
포함 기준은 12세≤ 연령; 국제 신장학회/신장병리학회(ISN/RPS) 2003년 분류 체계에 따른 신장 생검 및 병리학적 검사를 통한 LN 진단²⁷; 치료 30일 전 다른 치료 기록은 없습니다.

제외 기준
악성 종양, 호흡부전, 전신^{염증 반응이} 있는 환자는 제외되었고; 위장 출혈; 청각 및 언어 장애.

연구 대상
이 연구는 후향적 임상 연구였습니다. 처음에는 2022년 1월부터 2025년 6월 사이에 우리 병원에서 133건의 사례가 선정되었습니다. 염증성 사이토카인을 포함한 모든 실험실 매개변수는 일상 임상 기록에서 추출되었습니다. 연구 기간 동안 우리 센터는 소아 루푸스 신염 환자에 대한 표준화된 임상 치료의 일환으로 포괄적인 면역염증 모니터링을 수행하여, 이러한 바이오마커 데이터를 사후적으로 수집할 수 있게 하였습니다. 포함 및 제외 기준이 적용되어 사례를 선별하였습니다. 마지막으로 112건의 사례가 포함되어 연구 기간 동안 받은 치료에 따라 Tac군(n = 56) 또는 CTX 군(n = 56)으로 나뉘었습니다. 두 그룹은 인위적 매칭 없이 임상 실무에서의 실제 치료 선택을 바탕으로 구성되었습니다. 두 그룹 모두 GC 치료를 받았습니다. GC 외에도 전술 그룹은 Tac을, CTX 그룹은 CTX를 받았습니다. 치료 전후 데이터를 수집하여 소아 LN 치료에 대한 Tac과 글루코코르티코이드의 조합 효과와 면역 염증 지표에 미치는 영향을 평가하였습니다. 흐름도는 그림 1에 나타났습니다.

그림 1. 연구 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

표본 크기 추정
이 연구는 후향적 연구였기 때문에, 표본 크기는 연구 기간 내 적격 사례 수에 따라 결정되었습니다. 최종 표본 크기가 충분한 통계적 검정력을 제공했는지 평가하기 위해 사후 검정권 분석이 수행되었다²⁹. 효과 크기는 0.8, 유의수준(α)은 양측 0.05, 통계적 검정권(1 – β)은 0.95로, 계산된 최소 요구 표본 크기는 그룹당 35개(총 70개)였습니다. 최종 분석에서는 그룹당 56명의 환자를 포함하여 최소 요구량을 초과하고 적절한 통계적 견고성을 확인했습니다.

처리 방법

일반적인 치료법 (보충 파일 1 참조):
경구 프레드니손 아세테이트. 두 그룹 모두 시작 용량 60mg/일로 투여되었고, 12주차에는 하루 15mg으로 점차 감량되었습니다.

전술 그룹(Tac+GC):
글루코코르티코이드 외에도 Tac 그룹 환자들은 초기 용량 0.1 mg∙^kg-1∙^day-1의 타크롤리무스 캡슐을 두 번의 경구 용량으로 나누어 투여받았습니다. 모든 환자는 표준화된 임상 프로토콜에 따라 정기적인 치료 약물 모니터링을 받았습니다. 혈액 고통 농도는 첫 투여 후 7일째부터 2주에서 4주마다 측정되었으며, 목표 범위는 10 ± 2 μg/L입니다(참고: 이 상한치는 신독성 모니터링이 필요합니다). 주치의들은 이러한 농도를 바탕으로 용량 조정을 했으며, 전자 의무기록에서 사후 추출하였습니다. 포함된 모든 환자는 치료 기간 동안 목표 범위 내에서 최소 한 차례 이상의 저혈통 농도를 기록했습니다.

CTX 그룹 (CTX+GC):
사이클로포스파마이드는 1,000 mg/^m 용량으로 정맥 주사로 투여되었으며, 체면적은 표준 소아과 공식에 따라 키와 체중을 측정하여 계산하였습니다.

총 치료 기간:
두 그룹 모두 치료 기간은 180일이었으며, 심각한 부작용이 발생하지 않는 한 중단이 없었다.

효능 평가
치료 반응^30,31을 정의하기 위해 다음 기준이 사용되었습니다:

완전 관해(CR): 신장 기능이 정상. 추정 사구체 여과율(eGFR) >90 mL∙^min-1∙1.73 ^m2, 24시간 요로단백(24hUTP) <0.5 g/day), 혈청 크레아티닌(SCr), 혈중 요소 질소(BUN)는 같은 연령대에서 정상 범위로 돌아왔습니다.

부분 완화(PR): 신장 기능이 안정되어 24시간 UTP는 기준선 대비 50% 이상 감소했습니다. SCr과 BUN은 기저선 대비 ≥25% 감소하거나 정상 범위 유지.

신장 관해가 없음(NR): 부분 또는 완전 관해를 달성하지 못하는 경우.

전체 응답률(ORR) = (CR 사례 + PR 사례) / 총 사례 × 100%.

관측 지표

주요 관측 지표
주요 지표는 치료 후 총 관해율, 추정 사구체 여과율(eGFR), 질병 활동성이었습니다. eGFR은 소아 집단에 검증된 최신 슈워츠 공식을 사용하여 산출된 실험실 보고서에서 얻어졌으며; 24시간 요로 단백질 정량(24hUTP), 일상적인 현미경 검사와 24시간 소변 단백질 정량법을 통해 검출; 정기 정맥 혈액 검사로 측정된 혈장 알부민(Alb) 농도; 자동 생화학 분석기에서 면역투구법을 이용해 측정한 혈청 크레아티닌(SCr) 농도; 혈중 요소 질소(BUN) 농도, 정맥 혈액 검사로 측정³². 질병 활동성은 발열, 발진, 단백뇨 등 24가지 임상 지표를 포함하는 전신 홍반성 질환 활동성 지수 2000(SLEDAI-2000)³⁰을 사용하여 평가되었습니다. 총 점수는 0에서 105 사이입니다. 점수가 높을수록 질병 활동 수준이 높다는 뜻입니다.

2차 관측 지표
2차 관찰 지표로는 면역염증 바이오마커, 면역 기능 비교, 항-dsDNA 항체 수치(%)²⁸이 포함되었다. 다음과 같은 면역염증 바이오마커가 사후 수집되었습니다: 완전 자동화 화학발광 분석기에서 면역투구측법을 이용해 검출한 C-반응성 단백질(CRP) 수준; 인터루킨-6(IL-6) 및 종양괴사 인자-α(TNF-α) 수치: 치료 기간 동안 효소 연관 면역흡착 분석법(ELISA) 방법을 이용한 정기 임상 검사에서 데이터를 얻었습니다. 검출은 상업용 ELISA 키트²⁸을 사용하여 수행되었습니다. 면역 기능 비교에는 면역글로불린인 IgG와 IgA가 포함되었으며; C3와 C4는³⁰.

안전 지표
치료 기간 동안 전자 의무기록과 환자 자기보고를 통해 부작용 반응(AE)을 회고적으로 수집하였습니다. 다음과 같은 사전 지정된 AE 범주가 평가되었습니다: 위장 반응(메스꺼움, 구토, 설사 포함), 감염(임상 증상, 실험실 소견, 병원체 확인으로 기록됨), 고혈당(공복 혈당 ≥ 7.0 mmol/L 또는 무작위 혈당 ≥ 11.1 mmol/L), 백혈구 감소증(백혈구 수치< 4.0 × 10 9/L), 그리고 간 효소(알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제> 정상 상한선 2.5× 상승). 모든 AE는 의학 규제 활동 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)³³ 용어에 따라 심각도에 따라 등급이 매겨졌습니다. AE 발생률은 두 그룹 간 비교되었습니다. 또한, 활력 징후와 일상적인 실험실 지표(혈액 검사, 소변 검사, 간 및 신장 기능, 심전도술 등)가 표준 임상 진료의 일환으로 모니터링되었습니다.

통계 분석
나이, 질병 기간, IL-6, TNF-α 수치와 같은 측정 데이터에 대해서는 콜모고로프-스미르노프 검정이 정상 여부를 평가하기 위해 처음 적용되었습니다. 데이터가 정규분포에 부합하면 평균± 표준편차로 표현되었습니다. 독립 표본 t-검정은 그룹 간 비교에 사용되었고, 치료 전후 그룹 내 비교에는 쌍 t-검정이 사용되었습니다. 성별과 같은 범주 데이터의 경우, 빈도(%)[n(%)]로 제시되었고, 집단 간 비교에는 카이제곱(χ²) 검정이 사용되었다. P가 0.05일 때 통계적으로 유의한 차이< 간주되었습니다.

결과

연구 집단의 기초 특성
표 1에서 Tac 그룹(n = 56)과 CTX 그룹(n = 56)의 기초 특성이 비교됩니다 . 성별, 연령, 발병 연령, SLEDAI-2000 점수, 질병 기간, 장기 손상, 임상 분류 및 병리학적 분류에서 유의한 차이가 없었으며(P > 0.05), 두 그룹 모두 균형 잡힌 기초선과 우수한 비교 가능성을 보였음을 나타냈다.

변수들	Tac 그룹	CTX 그룹	신뢰감시구간(95%)	P
n	56	56

토론

이 연구는 Tac 그룹의 완전 관해율 69.6%와 총 관해율 94.6%가 CTX 그룹보다 유의하게 높으며, 이 결과는 성인 LN 연구의 최근 결과와 대체로 유사하다. Amudalapalli 등은 2025년에 발표된 무작위 대조 시험에서 Tac이 유도 요법으로서 성인 LN에서 65%-70%의 완전 관해율을 달성할 수 있으며, 발병 기간은 전통적인 면역억제제보다 약 4~6주 짧음^{을 확인했습니다} . 본 연구는 어린이에서 예비 증거를 제공하며, Tac이 CLN에서도 효능 이점을 보일 수 있음을 시사합니다. Tac 그룹에서는 3명(5.4%)만이 관해를 이루지 못했고, CTX 그룹에서는 10명(17.9%)이 치료에 실패했다는 점도 주목할 만하다. 이 차이는 Tac의 독특한 작용 기전을 고려해 해석할 수 있으나, 이러한 기전적 추론은 신중해야 합니다. Tac은 칼시뉴린 NFAT 신호 전달 경로를 억제하여 T 세포의 활성화와 증식을 직접 차...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
자동 생화학 분석기	히타치	7600-020
자동 혈액 세포 분석기	베크만 쿨터	DxH 800
자동 소변 분석기	로슈	cobas 6800
심전도기	민드레이	iMEC 12
전자식 혈압계	오롬	HEM-907
G*Power 소프트웨어	하인리히-하이네-대학교 뒤셀도르프	버전 3.1	RRID:SCR_013726
이포스파마이드	치루 제약(하이난) 유한공사	86905847000094
의료 규제 활동을 위한 사전 약어 사전(MedDRA, 버전 26.0	RRID:SCR_003751
현미경	올림푸스	CX23
프레드니손 아세테이트 정제	지촨 제약 그룹 유한공사	86901453001371
SPSS 25.0 통계 소프트웨어	IBM	버전 25.0	RRID:SCR_002865
타크롤리무스 캡슐	시노파름 촨캉 제약 유한공사	86902014000215