연구 논문

간세포암의 Ki-67 상태 수술 전 평가를 위한 라디오믹스 기반 모델의 메타 분석

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DOI:

10.3791/70716

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2026년 8월 25일

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1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

17개 연구(간세포암 환자 1,708명)를 대상으로 한 이번 메타 분석 결과, Ki-67 고발현에 대한 라디오믹스 예측의 통합 민감도, 특이도 및 곡선하 면적(AUC) 값은 각각 0.87, 0.79, 0.90으로 나타났으며, 상당한 이질성은 표준화된 연구의 필요성을 시사합니다.

초록

본 연구는 메타 분석을 통해 간세포암(HCC)의 Ki-67 발현 수준을 예측하는 라디오믹스(radiomic) 특징의 진단적 가치를 평가하는 것을 목표로 하였다. 2025년 8월 20일까지 발표된 관련 임상 연구를 찾기 위해 PubMed, Web of Science, Cochrane Library 및 Embase를 포함한 전자 데이터베이스를 체계적으로 검색하였다. HCC 환자의 Ki-67 발현 수준을 예측하기 위해 라디오믹스 특징을 사용한 연구들이 포함되었다. 민감도, 특이도 및 요약 수신자 조작 특성 곡선을 평가하였으며, 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하였다. 총 1,708명의 HCC 환자가 포함된 17개의 연구가 분석에 사용되었다. 통합 민감도는 0.87(95% 신뢰구간 [CI], 0.81–0.91), 통합 특이도는 0.79(95% CI, 0.71–0.85)였으며, 전체 AUC는 0.90(95% CI, 0.87–0.93)였다. Ki-67 컷오프 값이 10% 및 >10%일 때의 통합 AUC 값은 각각 0.89(95% CI, 0.86–0.92)와 0.90(95% CI, 0.87–0.92)였다. 자기공명영상 및 초음파 유래 라디오믹스 특징의 AUC 값은 각각 0.88(95% CI, 0.85–0.91)와 0.92(95% CI, 0.89–0.94)였다. 로지스틱 회귀 분석 기반 예측 모델의 AUC는 0.89(95% CI, 0.86–0.92)였다. 라디오믹스 특징은 HCC의 높은 Ki-67 발현을 예측하는 데 있어 유망한 통합 진단 성능을 보였다. 그러나 포함된 연구들 사이에 상당한 이질성이 존재하였다. 이러한 결과를 검증하기 위해 향후 표준화된 연구가 필요하다.

서론

지난 10년 동안 간암의 발생률과 유병률이 점진적으로 증가하여 전 세계적으로 중요하고 증가하는 질병 부담이 되고 있습니다. 특히, 간세포암(HCC)은 모든 원발성 간암 진단의 90%를 차지하며, 2018년에 840,000건의 신규 사례가 보고된 바와 같이 전 세계적으로 암 관련 사망의 네 번째로 흔한 원인입니다1,2. 최근 수술 기법, 국소 중재술 및 전신 요법의 발전에도 불구하고, HCC 환자의 장기 예후는 여전히 좋지 않으며, 5년 전체 생존율은 13%에서 36% 사이로 나타납니다3,4,5. 이는 주로 잠행성 발병, 조기 진단의 어려움, 그리고 높은 종양 생물학적 이질성 때문입니다. 이러한 과제들은 현재 진단 전략의 결정적인 한계를 강조하는데, 전통적인 조직병리학적 평가는 침습적이며 역동적인 종양 생물학에 대한 실시간의 포괄적인 평가를 제공할 수 없다는 점입니다. 따라서 종양의 내재적 악성 잠재력을 정확하게 정량화할 수 있는 새로운 비침습적 도구의 개발은 HCC의 정밀 의료를 발전시키는 데 중요합니다.

다양한 예후 분자 생체표지자 중에서 Ki-67은 세포 증식의 잘 알려진 지표이며 여러 악성 종양의 예후와 밀접하게 연관되어 있습니다. Ki-67은 증식 활동을 반영하며 종양 세포에서 널리 발현됩니다. Ki-67의 높은 발현은 침습성 증가 및 낮은 분화도와 강한 상관관계를 보이며, 이는 종양의 공격성을 예측하는 지표로 활용됩니다6. 간세포암(HCC)의 경우, 다수의 연구를 통해 Ki-67의 높은 발현이 더 큰 종양 크기, 혈관 침범, 더 높은 Edmondson–Steiner 등급 및 진전된 종양 림프절 전이 단계와 유의미하게 연관되어 있음이 확인되었습니다. 또한, 이는 수술 후 재발 및 낮은 전체 생존율의 독립적인 예측 인자로 작용합니다7,8,9,10. Ki-67 발현 수준은 종양 세포의 증식 상태를 반영하며, 수치가 높을수록 침습성이 더 강하고 질환 진행이 더 빠르다는 것을 의미하므로, 이 생체표지자는 간세포암의 예후 층화, 치료 결정 및 치료 모니터링에 상당한 가치를 지닙니다. 그러나 현재의 Ki-67 임상 평가는 침습적인 조직 샘플링에 의존하고 있습니다. 이러한 접근 방식은 시술상의 위험과 환자의 불편함을 초래할 뿐만 아니라, 더욱 중요한 점은 간세포암의 상당한 공간적 및 시간적 이질성으로 인해 단일 생검으로는 종양의 전반적인 증식 상태를 대표하지 못해 임상적 오판으로 이어질 가능성이 있다는 것입니다11. 따라서 Ki-67 발현의 공간적 이질성을 종합적으로 파악할 수 있는 비침습적이고 재현 가능한 방법이 임상적으로 매우 시급한 실정입니다.

라디오믹스(radiomics)의 등장은 이러한 한계를 해결하기 위한 잠재적인 접근 방식을 제공합니다. 라디오믹스는 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 같은 표준 의료 영상에서 수많은 정량적 특징을 고속으로 추출하고, 머신러닝 또는 딥러닝 알고리즘을 사용하여 예측 모델을 구축함으로써 기저의 종양 생물학을 분석하는 기술입니다12. 간세포암(HCC) 연구에서 라디오믹스는 종양 등급 결정, 미세혈관 침범 예측, 유전자 발현 평가 및 치료 반응 모니터링에 성공적으로 적용되었습니다. Ki-67 발현을 예측하기 위한 라디오믹스 모델을 개발하려는 여러 연구가 있었지만13,14, 표본 크기, 영상 양상, 특징 추출 방법 및 모델 성능 면에서 연구 간에 상당한 변동성이 남아 있습니다. 따라서 이러한 이질적인 결과들을 정량적으로 합성하고, 강력한 통합 진단 추정치를 수립하며, 임상적 및 방법론적 변동의 주요 원인을 파악하기 위해 체계적인 메타 분석이 필요하며, 이를 통해 향후 표준화와 임상 적용을 위한 근거 기반의 토대를 제공해야 합니다. 실제로 라디오믹스의 임상 적용은 특징의 재현성 문제와 더불어, 스캐닝 파라미터에 의존하는 MRI나 검사자에게 의존하는 초음파와 같은 양상별 제한 사항으로 인해 어려움을 겪고 있습니다. 결과적으로, 이러한 모델의 임상적 유용성은 방법론적 표준화와 외부 검증 상태를 바탕으로 비판적으로 평가되어야 합니다. 이러한 모델들의 임상적 적용 가능성과 견고함은 아직 체계적으로 평가되지 않았습니다. 따라서 본 연구에서는 HCC에서 Ki-67 발현 상태를 예측하는 라디오믹스 모델의 진단 성능을 종합적으로 평가하여, 향후 표준화 및 임상 적용을 위한 근거 기반의 토대를 제공하고자 합니다.

프로토콜

검색 전략 및 정보원
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 성명서15에 따라, 언어 제한 없이 데이터베이스 구축 시점부터 2025년 8월 20일까지 PubMed, Web of Science, Cochrane Library 및 Embase에서 체계적 검색을 수행하였습니다(Supplemental File 1 참조). 검색 전략은 Boolean 연산자인 ‘AND’와 ‘OR’를 사용하여 키워드와 주제어(PubMed의 Medical Subject Headings [MeSH] 및 Embase의 Emtree 등)를 세 개의 논리적 블록으로 그룹화하여 구성하였습니다. 이 블록들은 각 데이터베이스의 제목, 초록 또는 주제 필드에 다음과 같이 적용되었습니다: (1) radiomics, 모델 및 영상: ‘radiomics’, ‘texture analysis’, ‘image features’, ‘magnetic resonance imaging’ (또는 ‘MRI’), ‘tomography, X-ray computed’ (또는 ‘CT’), ‘ultrasonography’ (또는 ‘ultrasound’), ‘deep learning’, ‘machine learning’ 및 ‘logistic’; (2) 질환: ‘hepatocellular carcinoma’, ‘liver cancer’, ‘HCC’ 및 ‘hepatoma’; (3) 항원: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ 및 ‘proliferation index’. 정확한 검색 구문은 각 데이터베이스의 특정 규칙에 맞게 조정되었습니다(예: PubMed에서는 [Title/Abstract] 및 [MeSH] 태그를 사용하고, Embase에서는 ‘:ti,ab’ 또는 ‘/exp’ 태그를 사용). 또한, 추가적인 적격 출판물을 식별하기 위해 검색된 연구들의 참고문헌과 관련 리뷰 논문을 수동으로 검색하였습니다. 연구 프로토콜은 등록 번호 INPLASY202670061로 INPLASY 데이터베이스에 소급 등록되었습니다.

선정 기준
임상적으로 유의미한 연구 선택을 보장하기 위해, 검색된 연구의 적격성은 PICOS(대상, 중재, 비교, 결과 및 연구 설계) 프레임워크를 사용하여 결정되었습니다.

선정 기준은 다음과 같았다: (1) 절제 또는 생검 조직의 조직병리학적 검사나 확립된 임상 및 영상 진단 가이드라인에 따라 HCC로 진단된 환자로 구성된 연구 집단; (2) 종양의 Ki-67 발현 수준을 예측하기 위해 의료 영상 방식(CT, MRI 또는 초음파 포함)에서 도출된 라디오믹스, 딥러닝 또는 텍스처 특징 사용; (3) 종양 표본의 Ki-67 발현 수준에 대한 조직병리학적 평가와 환자를 고발현 및 저발현 그룹으로 분류하기 위한 명확하게 정의된 컷오프 값; (4) 검사 성능 계산이 가능한 2 × 2 분할표 형태의 진단 결과 제공; (5) 동료 심사를 거친 독창적인 임상 연구.

다음의 경우 연구 대상에서 제외하였다: (1) 학술대회 초록, 증례 보고, 체계적 문헌고찰 또는 기타 독창적 연구가 아닌 경우; (2) 정량적 분석을 위한 결과 데이터가 불충분한 경우; (3) 중복 출판된 경우; (4) 전문(full text)을 확보할 수 없는 경우.

연구 선별 및 데이터 추출 프로토콜
문헌 선별을 수행하기 위해, 전자 데이터베이스에서 검색된 모든 인용 문헌을 병합하고 중복 기록을 체계적으로 식별하여 제거하였습니다. 이후, 두 명의 연구자가 미리 정의된 선정 및 제외 기준에 따라 남은 문헌을 독립적으로 선별하였습니다. 우선 제목과 초록을 검토하였으며, 잠정적으로 적격하다고 판단된 연구에 대해 전문 평가를 진행하였습니다. 두 검토자 간의 불일치 사항은 논의를 통해 해결하거나 제3의 연구자와 상의하여 합의에 도달함으로써 해결하였습니다.

스크리닝 과정을 마친 후, 동일한 두 명의 연구자가 표준화된 사전 정의 추출 양식을 사용하여 독립적으로 데이터를 추출하였습니다. 추출된 정보에는 기본적인 연구 특성, 연구 대상군의 인구통계학적 세부 사항 및 진단 성능 데이터, 구체적으로 진양성, 위양성, 진음성 및 위음성 수가 포함되었습니다. 데이터가 누락되었거나 모호함이 해결되지 않은 연구의 경우, 해당 교신 저자에게 이메일로 연락하여 원본 데이터를 요청하였으며, 필요한 데이터를 계속해서 구할 수 없는 연구는 제외하였습니다.

품질 평가 및 편향 위험 평가
포함된 진단 연구의 품질은 요크 대학의 Whiting 등이 개발한 QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2) 도구를 사용하여 평가되었습니다16. 이 도구는 환자 선정, 색인 검사, 참조 표준, 흐름 및 시점의 네 가지 영역을 평가합니다. 각 영역의 편향 위험은 “높음”, “낮음” 또는 “불분명”으로 등급을 매겼습니다. 두 명의 연구자가 독립적으로 품질 평가를 수행하였으며, 모든 불일치 사항은 토론을 거치거나 제3의 연구자와 협의하여 합의에 도달함으로써 해결하였습니다.

통계 분석
통계 분석은 Stata 버전 16.0 및 Review Manager (RevMan) 버전 5.3을 사용하여 수행되었다. RevMan을 사용하여 방법론적 품질을 평가하고, 바이어스 위험을 산출하며, 이에 해당하는 시각적 요약 자료를 생성하였다. 진단 정확도는 Stata 16.0의 hierarchical midas 모듈로 분석하였다. 통합 민감도와 특이도 및 이에 대한 95% 신뢰 구간(CIs)은 이변량 랜덤 효과 모델을 사용하여 추정하였다. 전반적인 진단 성능은 계층적 요약 수신자 작동 특성(HSROC) 곡선을 구축하고 이에 해당하는 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 요약하였다. 연구 간 이질성은 Cochran's Q 검정과 I2 통계량으로 검토하였으며, I2 값이 50% 미만이거나 Q 검정 P 값이 0.10보다 큰 경우 허용 가능한 동질성을 갖는 것으로 간주하였다. 이질성의 잠재적 원인을 조사하기 위해 Ki-67 컷오프 값, 영상 기법 및 예측 모델에 따라 미리 지정된 하위 그룹 분석을 수행하였다. 임계값 효과의 존재 여부는 로짓 변환된 민감도와 (1 − 특이도)의 로짓 사이의 Spearman 상관관계를 결정하여 평가하였다. 잠재적인 출판 바이어스는 Deeks의 funnel plot 비대칭 검사를 사용하여 평가하였다. 별도의 언급이 없는 한 모든 통계 검정은 양측 검정으로 수행되었으며, 통계적 유의성은 P < 0.05로 정의하였다.

결과

포함된 연구의 특성
체계적인 전자 데이터베이스 검색을 통해 초기 스크리닝 대상으로 3,923편의 연구가 식별되었습니다. 중복 기록 2,032건과 관련 없는 연구 1,719편을 제외한 후, 172편의 논문에 대해 전문 검토를 수행하였습니다. 사전 정의된 선정 및 제외 기준에 따라, 최종적으로 17편의 연구13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31가 메타 분석에 포함되었습니다(그림 1).

포함된 연구들의 기본 특성은 다음의 표/그림에 요약되어 있습니다. 표 1이 17편의 연구에는 총 1,708명의 HCC 환자가 포함되었으며, 그중 962명은 Ki-67 발현이 높았고 746명은 발현이 낮았습니다. Ki-67 발현에 대한 다양한 컷오프 값이 연구마다 적용되었는데, 8편의 연구에서는 10%를 사용한 반면, 나머지 9편의 연구에서는 임계값을 >10%였으며, 범위는 14%에서 50% 사이였습니다. 라디오믹스 특징의 가장 흔한 출처는 MRI(n = 9)였으며, 초음파(n = 5)와 CT(n = 3)가 그 뒤를 이었습니다. 10편의 연구에서는 Ki-67 예측을 위해 라디오믹스 특징만을 단독으로 사용한 반면, 나머지 7편의 연구에서는 예측 모델을 구축하기 위해 라디오믹스 특징과 임상적 특징을 결합하여 사용했습니다. 모델링 기법 측면에서는 14편의 연구에서 로지스틱 회귀 분석이 활용되었으며, 서포트 벡터 머신(SVM, n = 2)과 Xception(n = 1)을 포함한 머신러닝 모델이 3편의 연구에서 사용되었습니다. 또한, 5편의 연구는 전향적 설계였으며, 12편은 후향적 설계였습니다.

Ki-67 발현 예측을 위한 라디오믹스 특징의 진단 가치
HCC의 Ki-67 발현 수준을 예측하는 라디오믹스 특징의 진단 정확도를 평가한 총 17편의 연구가 포함되었다. 랜덤 효과 메타 분석 결과, 높은 Ki-67 발현을 예측하는 통합 민감도는 0.87 (95% CI: 0.81–0.91), 통합 특이도는 0.79 (95% CI: 0.71–0.85)로 나타났다. 그림 2에 나타난 바와 같이, 연구 간에 상당한 이질성이 관찰되었다 (민감도: I2 = 80.81%; 특이도: I2 = 86.86%). Spearman 상관계수는 −0.062 (P = 0.814)로, 통계적으로 유의미한 임계값 효과는 없는 것으로 나타났다. SROC 분석 결과 AUC는 0.90 (95% CI: 0.87–0.93)으로 산출되어, 통합 진단 성능이 높음을 시사하였다 (그림 3).

Ki-67 컷오프 값 및 진단 성능
Ki-67 컷오프 값을 10%로 적용한 하위 그룹에서 라디오믹스 기반 진단 모델은 통합 민감도 0.87 (95% CI: 0.78–0.93), 특이도 0.76 (95% CI: 0.60–0.87), AUC 0.89 (95% CI: 0.86–0.92)로 강력한 성능을 보였으며, 이는 해당 임계값에서 높은 진단 정확도를 나타냅니다 (그림 4 및 보충 그림 S1). Ki-67 컷오프 값을 기준으로 한 하위 그룹에서 >10%에서, 해당 모델은 통합 민감도 0.87 (95% CI: 0.79–0.92), 특이도 0.80 (95% CI: 0.71–0.86) 및 AUC 0.90 (95% CI: 0.87–0.92)을 나타냈다 (그림 5 및 부록 그림 S2).

영상 진단 방식 및 진단적 가치
MRI 유래 라디오믹스 특징을 이용한 하위 그룹에서 통합 민감도는 0.86 (95% CI: 0.77–0.92), 특이도는 0.77 (95% CI: 0.65–0.85), AUC는 0.88 (95% CI: 0.85–0.91)이었으며, 이는 그림 6 및 부록 그림 S3에 나타나 있다. 초음파 라디오믹스 기반 하위 그룹은 민감도 0.88 (95% CI: 0.74–0.95), 특이도 0.81 (95% CI: 0.61–0.92), AUC 0.92 (95% CI: 0.89–0.94)를 보였다 (그림 7 및 부록 그림 S4). 또한, 3편의 연구에서 CT 기반 라디오믹스 특징을 사용하였으나20,25,30, 표본 크기가 제한적이어서 이 하위 그룹에 대한 메타분석은 수행되지 않았다. 해당 연구들은 민감도 0.778~0.963, 특이도 0.75~0.877, AUC 값 0.836~0.903 범위를 보고하였다 (표 2).

예측 모델 및 진단 성능
로지스틱 회귀 모델을 사용한 하위 그룹에서 통합 민감도는 0.86 (95% CI: 0.79–0.90), 특이도는 0.78 (95% CI: 0.68–0.85), AUC는 0.89 (95% CI: 0.86–0.92)였다 (그림 8 및 부록 그림 S5). 이러한 추정치들은 전체 결과와 유사했다. 또한, 3편의 연구에서 머신러닝 모델을 사용했다. 그중 2편은 SVM14,28을 사용하여 각각 0.94와 0.986의 AUC 값, 0.95와 0.973의 민감도, 그리고 0.91과 0.8397의 특이도를 보고했다. 1편의 연구에서는 Xception 모델24을 사용하여 AUC 0.8, 민감도 0.76, 특이도 0.78을 나타냈다 (표 2).

편향 위험
QUADAS-2 평가 결과, 대부분의 영역이 낮은 편향 위험을 가진 것으로 판단되었으나, 환자 선택 및 흐름과 시점 영역에서는 일부 높음 또는 불분명 등급이 나타났다(Supplemental Figure S6 및 Supplemental Figure S7). Deeks의 깔때기 도표 비대칭 검사에서는 통계적으로 유의미한 출판 편향의 증거가 나타나지 않았다(P = 0.42) (Supplemental Figure S8).

종합적으로, 통합 추정치는 Ki-67 발현의 라디오믹스 예측에 대해 높은 진단 성능을 나타냈으나, 연구 간의 상당한 이질성으로 인해 일반화하는 데 한계가 있다.

데이터 가용성
본 메타분석에 사용된, 포함된 17개 연구에서 추출한 연구 수준 데이터는 보충 파일 2에 제공됩니다.

연구 식별 플로우차트; 기록 스크리닝, 제외 기준, 메타 분석 포함 결과.
그림 1: 연구 선정 플로우차트. 이 플로우차트는 PRISMA 2020에 따른 문헌 검색, 스크리닝, 적격성 평가 및 연구 포함 과정을 보여줍니다. 약어: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

포레스트 플롯 도표; 여러 연구에 걸친 민감도 및 특이도 분석; 데이터 비교 결과.
그림 2: 간세포암의 Ki-67 발현 예측을 위한 라디오믹스의 민감도 및 특이도.쌍을 이룬 포레스트 플롯은 각 연구별 및 통합 민감도와 특이도 추정치를 보여준다. 사각형은 개별 연구의 추정치를, 수평선은 95% CIs를, 다이아몬드는 통합 추정치를 나타낸다. 약어: CI = 신뢰 구간. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

민감도 대 특이도 데이터를 플롯한 예측 및 신뢰 윤곽선이 포함된 SROC 다이어그램.
그림 3: 간세포암의 Ki-67 발현 예측을 위한 라디오믹스의 전반적인 진단 성능. SROC 곡선은 요약 작동 지점(민감도 0.87, 특이도 0.79), 95% 신뢰 윤곽선 및 95% 예측 윤곽선을 보여주며, AUC는 0.90였습니다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; SROC = 요약 수신자 조작 특성. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

예측 및 신뢰 윤곽선이 포함된 SROC 곡선; 민감도-특이도 그래프; 진단 정확도.
그림 4: Ki-67 컷오프 10% 하위 그룹의 진단 성능. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

SROC 곡선은 Ki-67 컷오프 값을 10%로 설정한 연구들의 진단 성능을 보여주며, AUC는 0.89였습니다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; SROC = 요약 수신기 작동 특성.

예측 등고선, 민감도 대 특이도, 진단 검사 정확도를 나타내는 SROC 곡선 도표.
그림 5: Ki-67 컷오프 > 10%인 하위 그룹의 진단 성능.SROC 곡선은 Ki-67 컷오프 > 10%를 사용한 연구들의 진단 성능을 보여주며, AUC는 0.90였습니다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; SROC = 요약 수신자 조작 특성. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

예측 및 신뢰 등고선과 함께 민감도 대비 특이도를 나타내는 SROC 곡선 차트.
그림 6: MRI 기반 라디오믹스 모델의 진단 성능.SROC 곡선은 MRI 유래 라디오믹스 특징의 통합 진단 성능을 보여주며, AUC는 0.88이었다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; MRI = 자기공명영상; SROC = 요약 수신자 조작 특성. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

민감도, 특이도 분석을 위한 예측 및 신뢰 윤곽선이 표시된 SROC 곡선 차트.
그림 7: 초음파 기반 라디오믹스 모델의 진단 성능. SROC 곡선은 초음파 유래 라디오믹스 특징의 통합 진단 성능을 보여주며, AUC는 0.92였습니다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; SROC = 요약 수신기 작동 특성. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

예측, 신뢰 윤곽선이 포함된 SROC 곡선 그래프; 민감도 대 특이도 분석.
그림 8: 로지스틱 회귀 모델의 진단 성능. SROC 곡선은 로지스틱 회귀를 사용하여 구축된 라디오믹스 모델의 통합 진단 성능을 보여주며, AUC는 0.89였다. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; SROC = 요약 수신자 조작 특성. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

연구연구 설계표본 크기연령남성 (%)영상 모달리티특징 집합예측 모델분할검증Ki-67 컷오프 값Ki-67 높음Ki-67 낮음
Hu, 2017회고적 연구5754.23 ± 11.1378.95자기공명영상라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%4116
Yao, 2018회고적 연구4455.5 ± 10.442.37초음파라디오믹스서포트 벡터 머신매뉴얼내부 검증25%2321
Chen, 2020회고적 분석18051.22 ± 10.3882.8자기공명영상라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음50%34146
Ye, 2019전향적8950.72 ± 11.4076.4자기공명영상라디오믹스와 임상 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 타당성 검증15%4940
Ye, 2020전향적10350.90 ± 11.9377.67자기공명영상라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%7330
Wu, 2020회고적 분석7458.6181.08컴퓨터 단층촬영라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%5420
Shi, 2020전향적5255.7 ± 12.875.자기공명영상(MRI)라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%3517
Fan, 2021회고적 분석10361.0 (50.3–68.0)76.7자기공명영상(MRI)라디오믹스와 임상적 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증14%8023
Jing, 2021회고적 연구8153.5276.54자기공명영상라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%6714
Hu, 2022회고적 분석8759.38 ± 11.1388.51자기공명영상라디오믹스Xception매뉴얼내부 타당도 검증20%4047
Wu, 2022회고적 연구12058.1290.컴퓨터 단층촬영(CT)라디오믹스와 임상 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증20%6357
Dong, 2022전향적6059.35 ± 10.0777.2초음파라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증10%3723
Liu, 2022회고적 연구73>55세: 71%87.7자기공명영상라디오믹스와 임상 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증25%3538
Zhang, 2023회고적 분석16857.0 (49.0–64.0)81.5초음파라디오믹스 및 임상 요인서포트 벡터 머신(SVM)매뉴얼내부 검증10%13137
Huang, 2022전향적12055.2 ± 11.292.5초음파라디오믹스로지스틱 회귀 모델매뉴얼검증되지 않음10%3684
Zhao, 2023회고적 분석12056.55 ± 9.5387.5컴퓨터 단층촬영라디오믹스 및 임상 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증14%7149
Zhang, 2024회고적 연구17755.2 ± 11.486.4초음파라디오믹스 및 임상 요인로지스틱 회귀 모델매뉴얼내부 검증20%9384

표 1: 포함된 연구들의 기본 특성. 연구 설계, 표본 크기, 영상 모달리티, 특성 세트, 예측 모델, 분할, 검증, Ki-67 컷오프 및 발현 그룹 수를 포함한 17개 연구의 특성. 약어: CT = 컴퓨터 단층촬영; MRI = 자기공명영상; SVM = 서포트 벡터 머신.

하위 그룹참고 문헌민감도특이도곡선 아래 면적(AUC)
컴퓨터 단층촬영200.9630.750.836
컴퓨터 단층촬영250.7780.8770.884 (95% CI, 0.813–0.936)
컴퓨터 단층촬영300.860.790.903 (95% CI, 0.849–0.956)
머신러닝 모델140.950.910.94
머신러닝 모델240.760.780.8
머신러닝 모델280.9730.83970.986 (95% CI, 0.955–0.998)

표 2: CT 기반 라디오믹스 및 고급 머신러닝 모델의 진단 성능. 개별 CT 기반 및 고급 머신러닝 연구에서 보고된 민감도, 특이도 및 AUC 값. 약어: AUC = 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; CT = 컴퓨터 단층촬영.

부록 그림 S1: Ki-67 컷오프 10% 하위 그룹의 민감도 및 특이도. 쌍을 이룬 포레스트 플롯은 95% CI를 포함한 연구별 추정치 및 통합 추정치를 보여줍니다. 약어: CI = 신뢰 구간. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

부록 그림 S2: Ki-67 컷오프 > 10%인 하위 그룹에서의 민감도 및 특이도. 쌍을 이룬 포레스트 플롯은 95% CI를 포함한 연구별 및 통합 추정치를 나타냅니다. 약어: CI = 신뢰 구간. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 S3: MRI 기반 라디오믹스 모델의 민감도 및 특이도. 쌍을 이룬 포레스트 플롯은 95% CI와 함께 연구별 및 통합 추정치를 보여줍니다. 약어: CI = 신뢰 구간; MRI = 자기공명영상. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 S4: 초음파 기반 라디오믹스 모델의 민감도 및 특이도. 쌍을 이룬 포레스트 플롯은 95% CI와 함께 연구별 및 통합 추정치를 보여줍니다. 약어: CI = 신뢰 구간. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 S5: 로지스틱 회귀 모델의 민감도 및 특이도. 쌍을 이룬 포레스트 플롯은 95% CI를 포함한 연구별 및 통합 추정치를 보여준다. 약어: CI = 신뢰 구간. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

부수 도표 S6: 방법론적 품질 그래프. 이 그래프는 각 QUADAS-2 영역에서 바이어스 위험 및 적용 가능성에 대한 우려가 낮음, 불분명함 또는 높음으로 평가된 연구의 비율을 보여줍니다. 약어: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. 여기를 클릭하여 이 파일을 다운로드하십시오.

부록 그림 S7: 방법론적 품질 요약. 연구 수준의 요약은 각 QUADAS-2 도메인에서 바이어스 위험 및 적용 가능성에 관한 우려에 대해 낮음, 불분명함 또는 높음 등급을 보여줍니다. 약어: QUADAS-2 = 진단 정확도 연구의 품질 평가 2. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 S8: 출판 편향 평가. Deeks의 깔때기 도표 비대칭성 검사는 ESS의 역제곱근과 DOR 사이의 관계를 보여줍니다; P = 0.42. 약어: DOR = 진단 오즈비; ESS = 유효 표본 크기. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 1: PRISMA 2020 체크리스트. 작성된 체크리스트는 체계적 문헌고찰 및 진단 메타분석의 보고 준수 사항을 기록합니다. 여기에서 파일을 다운로드하십시오.

보충 파일 2: 진단 메타분석에 사용된 추출 데이터. 해당 워크북에는 통합 분석에 사용된 환자 특성, 모델 세부 정보 및 진단 성능 값을 포함하여 추출된 연구 수준 데이터가 포함되어 있습니다. 여기를 클릭하여 파일을 다운로드하십시오.

토론

본 체계적 메타분석에서는 HCC의 Ki-67 발현을 예측하기 위한 라디오믹스 특징의 진단 성능을 평가하였다. 통합 민감도는 0.87, 통합 특이도는 0.79였으며, 요약 AUC는 0.90였다. 분석된 하위 그룹 전반에서 추정치는 대체로 유사했으나, 상당한 이질성으로 인해 통합 추정치의 일반화 가능성이 제한된다. 이러한 결과는 라디오믹스가 조직 기반 평가의 보완책이 될 수 있음을 시사하지만, 임상적 유용성에 대해서는 추가적인 검증이 필요하다.

Ki-67 발현 수준에 대한 비침습적 라디오믹스 기반 예측의 핵심적인 진단적 가치는 조직 생검의 내재적 한계를 극복하여 종양의 전반적인 생물학적 특성을 시각화하고 정량화할 수 있다는 점에 있습니다. 세포 증식의 핵심 지표인 Ki-67 발현은 흔히 HCC 종양 내부 및 서로 다른 병변 간에 상당한 이질성을 보입니다. 생검 샘플은 채취된 영역의 국소적 상태만을 반영하므로, 과소평가될 위험이 있습니다32. 종양 전체 영역에서 텍스처, 형태 및 강도 특징을 고처리량으로 추출하고 분석함으로써, 라디오믹스는 이러한 공간적 이질성을 더욱 종합적으로 포착할 수 있으며 종양의 증식 상태를 더 잘 나타낼 수 있습니다33. 또한, 본 연구에서는 초음파 양식 기반의 라디오믹스가 0.92라는 높은 통합 AUC를 보였으나, 이는 MRI보다 직접적으로 우월하다고 보기보다는 보수적으로 해석하는 것이 타당합니다. 이러한 구분은 두 양식의 CI가 겹치며, 초음파 코호트 수(n = 5)가 적어 SROC 플롯의 예측 구간이 자연스럽게 넓어지기 때문에 중요합니다.

이러한 결과는 어느 하나의 우월성을 입증하기보다, 서로 다른 영상 플랫폼이 가진 양상 특이적인 고유한 강점을 강조합니다. 초음파 기반 라디오믹스의 진단 성능은 미세혈관 관류 및 혈역학을 포착하는 조영증강 초음파의 민감도와 관련이 있을 수 있으며, 이러한 기능적 정보는 세포 증식 활성과 밀접하게 연관되어 있습니다34. 초음파와 MRI 기반 라디오믹스 모두 유망한 진단 잠재력을 보여주었으나, 각각의 임상적 위치를 완전히 정의하기 위해서는 대규모의 직접 비교 연구가 추가적으로 필요합니다. CT 기반 연구의 수가 적어 메타 분석은 수행하지 못했으나, 개별 연구들 또한 0.836에서 0.903 범위의 AUC를 보고하며 긍정적인 진단 경향을 보였습니다. 이는 서로 다른 영상 소스에서 도출된 라디오믹스 특징들의 잠재적인 임상적 가치를 시사합니다. 조영증강 CT 라디오믹스는 미세혈관 재형성 및 급격한 종양 세포 증식과 관련된 거시적 수준의 혈역학적 변화와 공간적 밀도 변화를 포착할 수 있습니다. 이러한 정성적 결과는 특히 다상 CT가 HCC 감시 및 관리의 주요 영상 양상으로 사용되는 임상 환경에서, CT 유래 질감 특징들이 비침습적인 Ki-67 프로파일링에 유용하게 활용될 가능성이 있음을 시사합니다.

본 연구에서 모델의 진단 성능에 영향을 미칠 수 있는 몇 가지 핵심 요인을 확인했다는 점은 주목할 만하다. 첫째, Ki-67 발현 컷오프 값의 변동이 이질성의 중요한 원인이 될 수 있다. 모델은 컷오프 값이 적용된 하위 그룹에서 약간 더 높은 특이도와 AUC를 나타냈으나>10%이며, 두 하위 그룹 간의 성능 차이는 유의미하지 않았고, 이러한 차이의 임상적 중요성은 여전히 불분명합니다. 현재 Ki-67 고발현에 대한 표준화된 정의는 부족한 실정입니다.35향후 연구를 통해 통일된 기준을 수립하고, 서로 다른 컷오프(cutoff) 값이 라디오믹스 모델의 예측 효능에 미치는 영향을 추가로 검증할 필요가 있다. 둘째, 영상 모달리티의 선택은 특성 추출 및 모델 구축에 상당한 영향을 미친다. MRI의 다중 파라미터 영상 능력과 초음파의 동적 조영 특성은 모델에 상호 보완적인 생물학적 정보를 제공한다. 마지막으로, 예측 모델링 알고리즘의 선택 또한 성능에 영향을 주었다. 로지스틱 회귀 모델은 해석력과 안정성 덕분에 현재 주류를 이루고 있다. 그러나 머신러닝 알고리즘(예: SVM)을 사용한 일부 연구에서는 매우 높은 AUC 값이 보고되었으며, 이는 더 복잡한 비선형 모델이 고차원 영상 특성과 Ki-67 발현 사이의 복잡한 매핑 관계를 분석하는 데 더 적합할 수 있음을 시사한다. 그럼에도 불구하고 이러한 연구의 수는 제한적이며, 그 결과에 대한 추가 검증이 필요하다.

요약된 AUC가 0.90으로 높은 통합 진단 성능을 나타내지만, 민감도와 특이도의 상당한 이질성으로 인해 주의가 필요하며, 이는 추정치가 보편적으로 재현 가능한 임상 지표보다는 평균값을 반영하기 때문입니다. 이변량 랜덤 효과 모델은 연구 간 분산을 고려하지만, 연구 간의 임상적 및 기술적 차이까지 제거하지는 않습니다. 라디오믹스 워크플로우는 영상 프로토콜, 재구성 알고리즘 및 스캐너 하드웨어의 변화에 민감하며, 자기장 강도, 슬라이스 두께 및 초음파 시스템의 차이가 관찰된 이질성에 기여했을 수 있습니다. 기술적 재현성을 향상시키기 위해서는 영상 바이오마커 표준화 이니셔티브(Image Biomarker Standardization Initiative)를 준수하는 것이 중요합니다36. 등방성 복셀 리샘플링 및 강도 정규화를 포함한 표준화된 전처리와 추출 후 특징 조화(feature harmonization)37를 통해 센터 간 일반화 가능성을 높일 수 있습니다. 향후 전향적 연구에서는 이러한 방법론적 조화 단계를 우선적으로 고려해야 합니다.

방법론적 연구와 임상적 유용성 사이의 간극을 메우기 위해서는 기존의 임상 및 영상 생체지표 대비 라디오믹스(radiomic) 모델의 증분 가치를 정의하는 것이 필수적입니다. 현재 간세포암(HCC)의 임상적 의사결정에서는 혈청 알파-태아단백질(alpha-fetoprotein) 수치와 종양 크기 및 경계 상태를 포함한 거시적 종양 형태와 같이 확립된 예측 인자들이 표준 구성 요소로 사용됩니다38. 그러나 이러한 기존 지표들은 주로 전신적인 종양 부하 또는 거시 구조적 변화를 반영합니다. 이와 대조적으로, 라디오믹스는 픽셀 수준에서 공간적 이질성을 정량화하는 고차원의 하위 시각적 디지털 특징을 추출하며, 이는 생물학적으로 세포 증식 및 조직 밀도와 연관되어 있습니다. 라디오믹스의 주요 가치는 기존의 임상 진단 표준을 대체하는 것이 아니라 시너지 효과를 내는 통합에 있습니다. 이전의 증거에 따르면, 라디오믹스 시그니처를 기존의 임상 위험 요인과 결합한 예측 모델이 임상 단독 또는 라디오믹스 단독 모델보다 일관되게 우수한 성능을 보였습니다18,22. 임상 워크플로우에서 이러한 통합적 접근 방식은 비침습적 위험 층별화 도구로 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 임상적 프로필이 모호한 환자의 경우, 임상-라디오믹스 결합 모델을 통해 Ki-67 발현에 대한 수술 전 평가를 정밀화함으로써 추가 평가 및 치료 계획 수립에 도움을 줄 수 있습니다. 다만, 이러한 모델이 임상적 의사결정을 안내하기 위해서는 전향적 검증이 필요합니다.

임상 적용은 고차원 특징 공간에서의 과적합, 제한적인 독립적 다기관 외부 검증, 그리고 제한된 모델 해석 가능성으로 인해 제약을 받습니다. 포함된 대부분의 연구에서는 로지스틱 회귀 분석을 사용한 반면, 소수의 연구에서는 비선형 머신러닝 또는 딥러닝 접근 방식을 사용했습니다. 이러한 탐색적 코호트에서 보고된 높은 AUC 값은 고도화된 모델에 대한 추가 연구가 필요함을 시사하지만, 연구 수가 제한적이어서 로지스틱 회귀 분석 대비 성능의 한계점이나 우월성을 확립하지는 못했습니다. 설명 가능한 인공지능 접근 방식은 향후 모델의 해석 가능성을 향상시킬 수 있을 것입니다. 본 메타 분석에서는 현재의 문헌을 반영하여 라디오믹스 단독 모델과 임상-라디오믹스 결합 모델을 통합하였으나, 이는 방법론적 이질성을 야기했습니다. 향후 연구에서는 이러한 접근 방식들을 별도로 보고하고 외부 검증을 수행해야 합니다.

본 연구에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 첫째, 포함된 코호트가 거의 대부분 중국 기관에서 추출되었으므로 지리적 및 병인론적 편향이 발생할 가능성이 있습니다. 동아시아의 HCC 발병 기전은 만성 B형 간염 바이러스 감염의 영향이 매우 큰 반면, 서구 인구에서는 C형 간염 바이러스, 알코올 남용 및 비알코올성 지방간염의 유병률이 더 높기 때문에, 이러한 라디오믹스 기반 모델의 임상적 일반화 가능성을 다른 글로벌 의료 환경에서 완전히 검증하는 과정이 필요합니다. 둘째, 포함된 연구들이 주로 후향적 설계였으며 대부분 단일 센터 연구였습니다. QUADAS-2 평가 결과 전반적인 편향 위험은 낮은 것으로 나타났으나, 잠재적인 선택 편향 및 측정 편향의 가능성은 여전히 남아 있습니다. Ki-67에 대한 판독 기준이 연구마다 완전히 통일되지 않았으며, 선택된 컷오프 값 또한 상당한 차이(10%에서 50%까지)를 보였습니다. 서브그룹 추정치는 유사했으나, 이러한 변동성은 여전히 결과의 비교 가능성에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 서로 다른 영상 장비 간의 스캔 파라미터, 슬라이스 두께 및 재구성 알고리즘의 차이가 표준화되거나 보정되지 않았습니다. 라디오믹스 분석 파이프라인에 일반적으로 특징 표준화 단계가 포함되지만, 일관되지 않은 스캔 프로토콜은 특징 재현성과 모델 일반화 가능성에 영향을 미치는 주요 과제로 남아 있습니다. 마지막으로, 머신러닝 모델을 사용한 연구의 수가 너무 적어 서로 다른 알고리즘의 우수성에 관한 비교 결론을 내리는 데 한계가 있었습니다. 향후 대규모의 전향적 다기관 연구가 필요합니다. 통일된 영상 획득 프로토콜과 Ki-67 검출 표준을 바탕으로, 이러한 연구들은 임상-라디오믹스 레이블을 통합한 예측 모델을 더욱 탐색하고 더 발전된 딥러닝 아키텍처를 적용하여, 라디오믹스가 방법론적 연구에서 임상적으로 유용한 도구로 전환될 수 있도록 해야 합니다.

본 메타분석은 HCC의 Ki-67 발현을 예측하기 위한 라디오믹스(radiomics)에 관한 최신 근거들을 종합하였습니다. 라디오믹스 모델은 높은 통합 진단 성능을 보였으나, 연구 간의 상당한 이질성, 주로 회고적 단일 센터 설계, 그리고 제한적인 외부 검증으로 인해 임상적 해석에 제약이 있습니다. 이러한 결과는 라디오믹스가 병리학적 평가의 잠재적 보완책이 될 수 있음을 시사하지만, 임상적 유용성을 확립하는 것은 아닙니다. 일반화 가능성과 임상 적용을 평가하기 위해서는 표준화된 영상 촬영 및 Ki-67 평가를 활용한 전향적 다기관 연구가 필요합니다.

공개 사항

저자들은 선언할 이해관계 충돌이 없음을 밝힙니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
검토 관리자Nordic Cochrane Centre버전 5.3편향 위험 평가 및 매핑
StataStataCorp버전 16.0midas 모듈을 이용한 진단 메타분석

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