17개 연구(간세포암 환자 1,708명)를 대상으로 한 이번 메타 분석 결과, Ki-67 고발현에 대한 라디오믹스 예측의 통합 민감도, 특이도 및 곡선하 면적(AUC) 값은 각각 0.87, 0.79, 0.90으로 나타났으며, 상당한 이질성은 표준화된 연구의 필요성을 시사합니다.
이 콘텐츠를 보려면 JoVE 구독이 필요합니다. 로그인하거나 오늘 무료 평가판을 시작하세요.
연구 논문
* These authors contributed equally
17개 연구(간세포암 환자 1,708명)를 대상으로 한 이번 메타 분석 결과, Ki-67 고발현에 대한 라디오믹스 예측의 통합 민감도, 특이도 및 곡선하 면적(AUC) 값은 각각 0.87, 0.79, 0.90으로 나타났으며, 상당한 이질성은 표준화된 연구의 필요성을 시사합니다.
본 연구는 메타 분석을 통해 간세포암(HCC)의 Ki-67 발현 수준을 예측하는 라디오믹스(radiomic) 특징의 진단적 가치를 평가하는 것을 목표로 하였다. 2025년 8월 20일까지 발표된 관련 임상 연구를 찾기 위해 PubMed, Web of Science, Cochrane Library 및 Embase를 포함한 전자 데이터베이스를 체계적으로 검색하였다. HCC 환자의 Ki-67 발현 수준을 예측하기 위해 라디오믹스 특징을 사용한 연구들이 포함되었다. 민감도, 특이도 및 요약 수신자 조작 특성 곡선을 평가하였으며, 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하였다. 총 1,708명의 HCC 환자가 포함된 17개의 연구가 분석에 사용되었다. 통합 민감도는 0.87(95% 신뢰구간 [CI], 0.81–0.91), 통합 특이도는 0.79(95% CI, 0.71–0.85)였으며, 전체 AUC는 0.90(95% CI, 0.87–0.93)였다. Ki-67 컷오프 값이 10% 및 >10%일 때의 통합 AUC 값은 각각 0.89(95% CI, 0.86–0.92)와 0.90(95% CI, 0.87–0.92)였다. 자기공명영상 및 초음파 유래 라디오믹스 특징의 AUC 값은 각각 0.88(95% CI, 0.85–0.91)와 0.92(95% CI, 0.89–0.94)였다. 로지스틱 회귀 분석 기반 예측 모델의 AUC는 0.89(95% CI, 0.86–0.92)였다. 라디오믹스 특징은 HCC의 높은 Ki-67 발현을 예측하는 데 있어 유망한 통합 진단 성능을 보였다. 그러나 포함된 연구들 사이에 상당한 이질성이 존재하였다. 이러한 결과를 검증하기 위해 향후 표준화된 연구가 필요하다.
지난 10년 동안 간암의 발생률과 유병률이 점진적으로 증가하여 전 세계적으로 중요하고 증가하는 질병 부담이 되고 있습니다. 특히, 간세포암(HCC)은 모든 원발성 간암 진단의 90%를 차지하며, 2018년에 840,000건의 신규 사례가 보고된 바와 같이 전 세계적으로 암 관련 사망의 네 번째로 흔한 원인입니다1,2. 최근 수술 기법, 국소 중재술 및 전신 요법의 발전에도 불구하고, HCC 환자의 장기 예후는 여전히 좋지 않으며, 5년 전체 생존율은 13%에서 36% 사이로 나타납니다3,4,5. 이는 주로 잠행성 발병, 조기 진단의 어려움, 그리고 높은 종양 생물학적 이질성 때문입니다. 이러한 과제들은 현재 진단 전략의 결정적인 한계를 강조하는데, 전통적인 조직병리학적 평가는 침습적이며 역동적인 종양 생물학에 대한 실시간의 포괄적인 평가를 제공할 수 없다는 점입니다. 따라서 종양의 내재적 악성 잠재력을 정확하게 정량화할 수 있는 새로운 비침습적 도구의 개발은 HCC의 정밀 의료를 발전시키는 데 중요합니다.
다양한 예후 분자 생체표지자 중에서 Ki-67은 세포 증식의 잘 알려진 지표이며 여러 악성 종양의 예후와 밀접하게 연관되어 있습니다. Ki-67은 증식 활동을 반영하며 종양 세포에서 널리 발현됩니다. Ki-67의 높은 발현은 침습성 증가 및 낮은 분화도와 강한 상관관계를 보이며, 이는 종양의 공격성을 예측하는 지표로 활용됩니다6. 간세포암(HCC)의 경우, 다수의 연구를 통해 Ki-67의 높은 발현이 더 큰 종양 크기, 혈관 침범, 더 높은 Edmondson–Steiner 등급 및 진전된 종양 림프절 전이 단계와 유의미하게 연관되어 있음이 확인되었습니다. 또한, 이는 수술 후 재발 및 낮은 전체 생존율의 독립적인 예측 인자로 작용합니다7,8,9,10. Ki-67 발현 수준은 종양 세포의 증식 상태를 반영하며, 수치가 높을수록 침습성이 더 강하고 질환 진행이 더 빠르다는 것을 의미하므로, 이 생체표지자는 간세포암의 예후 층화, 치료 결정 및 치료 모니터링에 상당한 가치를 지닙니다. 그러나 현재의 Ki-67 임상 평가는 침습적인 조직 샘플링에 의존하고 있습니다. 이러한 접근 방식은 시술상의 위험과 환자의 불편함을 초래할 뿐만 아니라, 더욱 중요한 점은 간세포암의 상당한 공간적 및 시간적 이질성으로 인해 단일 생검으로는 종양의 전반적인 증식 상태를 대표하지 못해 임상적 오판으로 이어질 가능성이 있다는 것입니다11. 따라서 Ki-67 발현의 공간적 이질성을 종합적으로 파악할 수 있는 비침습적이고 재현 가능한 방법이 임상적으로 매우 시급한 실정입니다.
라디오믹스(radiomics)의 등장은 이러한 한계를 해결하기 위한 잠재적인 접근 방식을 제공합니다. 라디오믹스는 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 같은 표준 의료 영상에서 수많은 정량적 특징을 고속으로 추출하고, 머신러닝 또는 딥러닝 알고리즘을 사용하여 예측 모델을 구축함으로써 기저의 종양 생물학을 분석하는 기술입니다12. 간세포암(HCC) 연구에서 라디오믹스는 종양 등급 결정, 미세혈관 침범 예측, 유전자 발현 평가 및 치료 반응 모니터링에 성공적으로 적용되었습니다. Ki-67 발현을 예측하기 위한 라디오믹스 모델을 개발하려는 여러 연구가 있었지만13,14, 표본 크기, 영상 양상, 특징 추출 방법 및 모델 성능 면에서 연구 간에 상당한 변동성이 남아 있습니다. 따라서 이러한 이질적인 결과들을 정량적으로 합성하고, 강력한 통합 진단 추정치를 수립하며, 임상적 및 방법론적 변동의 주요 원인을 파악하기 위해 체계적인 메타 분석이 필요하며, 이를 통해 향후 표준화와 임상 적용을 위한 근거 기반의 토대를 제공해야 합니다. 실제로 라디오믹스의 임상 적용은 특징의 재현성 문제와 더불어, 스캐닝 파라미터에 의존하는 MRI나 검사자에게 의존하는 초음파와 같은 양상별 제한 사항으로 인해 어려움을 겪고 있습니다. 결과적으로, 이러한 모델의 임상적 유용성은 방법론적 표준화와 외부 검증 상태를 바탕으로 비판적으로 평가되어야 합니다. 이러한 모델들의 임상적 적용 가능성과 견고함은 아직 체계적으로 평가되지 않았습니다. 따라서 본 연구에서는 HCC에서 Ki-67 발현 상태를 예측하는 라디오믹스 모델의 진단 성능을 종합적으로 평가하여, 향후 표준화 및 임상 적용을 위한 근거 기반의 토대를 제공하고자 합니다.
액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.
검색 전략 및 정보원
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 성명서15에 따라, 언어 제한 없이 데이터베이스 구축 시점부터 2025년 8월 20일까지 PubMed, Web of Science, Cochrane Library 및 Embase에서 체계적 검색을 수행하였습니다(Supplemental File 1 참조). 검색 전략은 Boolean 연산자인 ‘AND’와 ‘OR’를 사용하여 키워드와 주제어(PubMed의 Medical Subject Headings [MeSH] 및 Embase의 Emtree 등)를 세 개의 논리적 블록으로 그룹화하여 구성하였습니다. 이 블록들은 각 데이터베이스의 제목, 초록 또는 주제 필드에 다음과 같이 적용되었습니다: (1) radiomics, 모델 및 영상: ‘radiomics’, ‘texture analysis’, ‘image features’, ‘magnetic resonance imaging’ (또는 ‘MRI’), ‘tomography, X-ray computed’ (또는 ‘CT’), ‘ultrasonography’ (또는 ‘ultrasound’), ‘deep learning’, ‘machine learning’ 및 ‘logistic’; (2) 질환: ‘hepatocellular carcinoma’, ‘liver cancer’, ‘HCC’ 및 ‘hepatoma’; (3) 항원: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ 및 ‘proliferation index’. 정확한 검색 구문은 각 데이터베이스의 특정 규칙에 맞게 조정되었습니다(예: PubMed에서는 [Title/Abstract] 및 [MeSH] 태그를 사용하고, Embase에서는 ‘:ti,ab’ 또는 ‘/exp’ 태그를 사용). 또한, 추가적인 적격 출판물을 식별하기 위해 검색된 연구들의 참고문헌과 관련 리뷰 논문을 수동으로 검색하였습니다. 연구 프로토콜은 등록 번호 INPLASY202670061로 INPLASY 데이터베이스에 소급 등록되었습니다.
선정 기준
임상적으로 유의미한 연구 선택을 보장하기 위해, 검색된 연구의 적격성은 PICOS(대상, 중재, 비교, 결과 및 연구 설계) 프레임워크를 사용하여 결정되었습니다.
선정 기준은 다음과 같았다: (1) 절제 또는 생검 조직의 조직병리학적 검사나 확립된 임상 및 영상 진단 가이드라인에 따라 HCC로 진단된 환자로 구성된 연구 집단; (2) 종양의 Ki-67 발현 수준을 예측하기 위해 의료 영상 방식(CT, MRI 또는 초음파 포함)에서 도출된 라디오믹스, 딥러닝 또는 텍스처 특징 사용; (3) 종양 표본의 Ki-67 발현 수준에 대한 조직병리학적 평가와 환자를 고발현 및 저발현 그룹으로 분류하기 위한 명확하게 정의된 컷오프 값; (4) 검사 성능 계산이 가능한 2 × 2 분할표 형태의 진단 결과 제공; (5) 동료 심사를 거친 독창적인 임상 연구.
다음의 경우 연구 대상에서 제외하였다: (1) 학술대회 초록, 증례 보고, 체계적 문헌고찰 또는 기타 독창적 연구가 아닌 경우; (2) 정량적 분석을 위한 결과 데이터가 불충분한 경우; (3) 중복 출판된 경우; (4) 전문(full text)을 확보할 수 없는 경우.
연구 선별 및 데이터 추출 프로토콜
문헌 선별을 수행하기 위해, 전자 데이터베이스에서 검색된 모든 인용 문헌을 병합하고 중복 기록을 체계적으로 식별하여 제거하였습니다. 이후, 두 명의 연구자가 미리 정의된 선정 및 제외 기준에 따라 남은 문헌을 독립적으로 선별하였습니다. 우선 제목과 초록을 검토하였으며, 잠정적으로 적격하다고 판단된 연구에 대해 전문 평가를 진행하였습니다. 두 검토자 간의 불일치 사항은 논의를 통해 해결하거나 제3의 연구자와 상의하여 합의에 도달함으로써 해결하였습니다.
스크리닝 과정을 마친 후, 동일한 두 명의 연구자가 표준화된 사전 정의 추출 양식을 사용하여 독립적으로 데이터를 추출하였습니다. 추출된 정보에는 기본적인 연구 특성, 연구 대상군의 인구통계학적 세부 사항 및 진단 성능 데이터, 구체적으로 진양성, 위양성, 진음성 및 위음성 수가 포함되었습니다. 데이터가 누락되었거나 모호함이 해결되지 않은 연구의 경우, 해당 교신 저자에게 이메일로 연락하여 원본 데이터를 요청하였으며, 필요한 데이터를 계속해서 구할 수 없는 연구는 제외하였습니다.
품질 평가 및 편향 위험 평가
포함된 진단 연구의 품질은 요크 대학의 Whiting 등이 개발한 QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2) 도구를 사용하여 평가되었습니다16. 이 도구는 환자 선정, 색인 검사, 참조 표준, 흐름 및 시점의 네 가지 영역을 평가합니다. 각 영역의 편향 위험은 “높음”, “낮음” 또는 “불분명”으로 등급을 매겼습니다. 두 명의 연구자가 독립적으로 품질 평가를 수행하였으며, 모든 불일치 사항은 토론을 거치거나 제3의 연구자와 협의하여 합의에 도달함으로써 해결하였습니다.
통계 분석
통계 분석은 Stata 버전 16.0 및 Review Manager (RevMan) 버전 5.3을 사용하여 수행되었다. RevMan을 사용하여 방법론적 품질을 평가하고, 바이어스 위험을 산출하며, 이에 해당하는 시각적 요약 자료를 생성하였다. 진단 정확도는 Stata 16.0의 hierarchical midas 모듈로 분석하였다. 통합 민감도와 특이도 및 이에 대한 95% 신뢰 구간(CIs)은 이변량 랜덤 효과 모델을 사용하여 추정하였다. 전반적인 진단 성능은 계층적 요약 수신자 작동 특성(HSROC) 곡선을 구축하고 이에 해당하는 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 요약하였다. 연구 간 이질성은 Cochran's Q 검정과 I2 통계량으로 검토하였으며, I2 값이 50% 미만이거나 Q 검정 P 값이 0.10보다 큰 경우 허용 가능한 동질성을 갖는 것으로 간주하였다. 이질성의 잠재적 원인을 조사하기 위해 Ki-67 컷오프 값, 영상 기법 및 예측 모델에 따라 미리 지정된 하위 그룹 분석을 수행하였다. 임계값 효과의 존재 여부는 로짓 변환된 민감도와 (1 − 특이도)의 로짓 사이의 Spearman 상관관계를 결정하여 평가하였다. 잠재적인 출판 바이어스는 Deeks의 funnel plot 비대칭 검사를 사용하여 평가하였다. 별도의 언급이 없는 한 모든 통계 검정은 양측 검정으로 수행되었으며, 통계적 유의성은 P < 0.05로 정의하였다.
액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.
포함된 연구의 특성
체계적인 전자 데이터베이스 검색을 통해 초기 스크리닝 대상으로 3,923편의 연구가 식별되었습니다. 중복 기록 2,032건과 관련 없는 연구 1,719편을 제외한 후, 172편의 논문에 대해 전문 검토를 수행하였습니다. 사전 정의된 선정 및 제외 기준에 따라, 최종적으로 17편의 연구13,14,17,18,19,20,21,22,23...
액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.
본 체계적 메타분석에서는 HCC의 Ki-67 발현을 예측하기 위한 라디오믹스 특징의 진단 성능을 평가하였다. 통합 민감도는 0.87, 통합 특이도는 0.79였으며, 요약 AUC는 0.90였다. 분석된 하위 그룹 전반에서 추정치는 대체로 유사했으나, 상당한 이질성으로 인해 통합 추정치의 일반화 가능성이 제한된다. 이러한 결과는 라디오믹스가 조직 기반 평가의 보완책이 될 수 있음을 시사하지만, 임상적 유용성에 대해서는 추가적인 검증이 필요하다.
Ki-67 발현 수준에 대한 비침습적 라디오믹스 기반 예측의 핵심적인 진단적 가치는 조직 생검의 내재적 한계를 극복하여 종양의 전반적인 생물학적 특성을 시각화하고 정량화할 수 있다는 점에 있습니다. 세포 증식의 핵심 지표인 Ki-67 발현은 흔히 HCC 종양 내부 및 서로 다른 병변 간에 상당한 이질성을 보입니다. 생검 샘플은 채취된 영역의 국소적 상태만을 반영하므로, 과소평가될 위험이 있습니다32....
액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.
저자들은 선언할 이해관계 충돌이 없음을 밝힙니다.
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 검토 관리자 | Nordic Cochrane Centre | 버전 5.3 | 편향 위험 평가 및 매핑 |
| Stata | StataCorp | 버전 16.0 | midas 모듈을 이용한 진단 메타분석 |
액세스가 제한되었습니다. 이 콘텐츠를 보려면 로그인하거나 체험판을 시작하세요.