본 연구는 염증과 응고 조절 장애가 함께 신장 손상을 유발하며, IL-6와 인자 VIII가 만성 eGFR 감소 가속화와 연관되어 있으며, 퍼지는 혈관 내 응고가 중증 패혈증 관련 급성 신장 손상의 주요 결정 요인임을 밝혀냈습니다.
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이 논문에서
요약
초록
염증과 응고는 신장 손상의 상호 연관된 요인으로 점점 더 인식되고 있으나, 만성 및 급성 임상 환경에서 이들의 결합된 영향은 아직 완전히 규명되지 않았습니다. 이 연구는 일반 인구 코호트와 패혈성 쇼크 중환자실 코호트 모두에서 염증 및 응고성 바이오마커와 신장 결과 간의 연관성을 조사하였습니다. 이는 지역사회 기반 코호트와 ICU 코호트에서 수집된 데이터를 2차 분석한 것이었습니다. 인구 코호트에서는 신장 기능 측정이 반복된 3,678명의 참가자를 포함하였고, 기저 염증성 물질(C-반응성 단백질[CRP], 인터루킨-6[IL-6])과 응고 바이오마커(섬유소 원, 인자 VIII, D-다이머)를 평가하였습니다. 신장 기능 저하는 약 5년에 걸쳐 혼합 효과 모델을 사용하여 평가되었습니다. 중환자실 코호트에서는 312명의 환자가 분석되었으며; 퍼진 혈관 내 응고(DIC)는 국제 혈전증 및 혈전막정 학회 기준을 사용하여 정의되었고, 급성 신장 손상(AKI)은 KDIGO 지침에 따라 정의되었습니다. IL-6 및 인자 VIII 수치가 높을수록 연간 eGFR 감소 속도가 더 빨라진 것과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 중환자실 코호트에서는 AKI가 환자의 68.6%, DIC가 34.6%에서 발생했습니다. DIC는 중증 AKI와 신장 대체 요법의 필요성과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 입원 프로칼시토닌은 CRP에 비해 AKI에 대해 더 우수한 구별력을 보였습니다. 이 발견들은 혈전염증이 만성 신장 질환 진행과 패혈증 관련 급성 신장 손상을 연결하는 공통 기전적 경로임을 강조합니다.
서론
급성 및 만성 신장 손상은 종종 전신 염증과 응고 장애의 맥락에서 발생합니다. 점점 더 많은 증거는 염증과 응고의 장애, 그리고 비정상적인 호중구-내피 상호작용이 신장 손상의 발병 기전에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다 1,2. 진행된 신장 질환 환자에서는 염증성 사이토카인(예: IL-1, IL-6, TNF-α)이 자주 상승하며, 이 염증 매개체들은 신장 조직을 추가로 손상시키는 응고 연쇄 반응을 유발할 수 있습니다. 반대로 응고가 활성화되면 염증이 악화될 수 있습니다; 이러한 '혈전염증'은 신장6과 같은 취약한 장기의 조직 손상에 기여합니다.
예를 들어 패혈증에서는 대량의 염증 매개체 분비가 내피 기능 장애와 광범위한 응고장애를 일으켜 순환 내 미세혈관 섬유소 혈전을 유발합니다 7,8. 이 패혈성 응고장애는 비정상적인 응고 활성화, 억제된 섬유소용해, 응고인자 섭취로 인해 미세 순환 내 병리성 섬유균 침착이 특징입니다. 신장의 독특한 미세혈관 구조(밀집된 사구체 및 주변 모세혈관 네트워크)는 이러한 혈전염증성 손상에 특히 취약하게만듭니다. 실제로 심한 전신 염증에서는 활성화된 혈액세포와 신내피 간의 상호작용이 신전막으로의 관류 및 산소 공급을 감소시켜 급성 세뇨관 괴사와 사구체 손상을 유발할 수 있습니다.
임상적으로 염증 및 응고 바이오마커는 이후 신 기능 장애와 연관되어 있습니다. 예를 들어, 대규모 다민족 코호트 연구에서 인터루킨-6(IL-6, 염증성 사이토카인)와 인자 VIII(응고촉진 인자)의 기저 수치가 높을수록 시간이 지남에 따라 신장 기능 저하가 더 빨라지는 것과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 마찬가지로, C-반응성 단백질(CRP)과 피브리노겐(전신 염증과 응고의 지표)은 신장 기능이 악화될수록 증가하는 경향이 있습니다10,11. 이 결과는 IL-6가 염증 조정에 중심적이며, IL-6 수치는 사구체 여과율(GFR)과 반비례 상관관계를 보인다는 실험적 증거와 일치합니다.
급성 환자에서는 임상의들이 패혈증 환자에서 퍼진 혈관 내 응고(DIC)가 중증 급성 신장 손상(AKI)을 포함한 다장기 부전과 연관되어 있음을 관찰했습니다. 그럼에도 불구하고, 패혈증 관련 응고병증과 AKI 발생률 및 중증도를 구체적으로 연관짓는 데이터는 이전까지 드물었습니다. 최근 임상 연구는 염증에 의한 미세혈관 혈전증과 내피 손상이 패혈증 관련 AKI의 주요 원인임을 시사하고 있으며, 지속적인 저혈압이 존재하는지 여부와 관계없이12,13. 지지 치료는 발전했지만, 염증 및 응고 경로 간의 정확한 상호작용과 신장 손상 유발 수렴 현상은 완전히 밝혀지지 않았으며, 효과적인 구체적 치료법도 아직 개발되지 않았습니다. 그러나 염증 및 응고 경로가 만성 및 급성 환경 모두에서 신장 손상에 미치는 복합적 영향은 아직 충분히 규명되지 않았습니다. 이러한 지식 격차는 패혈증 유발 AKI의 지속적인 높은 사망률과 만성 신장 질환의 진행에 기여합니다. 따라서 신손상 발병 기전에서 염증 매개체와 응고 이상 간의 상호작용을 설명하고 잠재적 치료 표적을 규명하기 위한 추가 통합 연구가 필요합니다.
본 연구의 목적은 만성 및 급성 환경에서 염증 매개체, 응고 이상, 신장 손상 간의 상호작용을 조사하는 것이었습니다. 염증 지표 상승과 응고 촉진 인자가 신장 결과 악화와 연관되어 있으며, 응고장애 합병증(예: DIC)이 중증 AKI 위험 증가와 연관이 있다고 가설이 세워졌다. 이 연구는 만성 및 급성 임상 맥락 모두에서 이러한 연관성을 평가하도록 설계되었습니다.
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프로토콜
윤리적 고려사항
이 연구는 이전에 완료된 관찰 코호트 연구에서 얻은 완전히 식별 해제된 데이터를 2차 분석한 것입니다. 본 분석을 위해 신규 환자 모집, 개입 또는 식별 가능한 개인 정보 수집은 이루어지지 않았습니다. 데이터가 완전히 식별 해제되고 원래 승인된 프로토콜에 따라 수집되었기 때문에, 이 분석은 인간 대상 연구의 정의에 부합하지 않았으며, 추가적인 기관 심사위원회 검토나 윤리적 승인이 필요하지 않았습니다. 모든 원래 연구는 적절한 윤리적 승인을 받았으며, 초기 등록 시 참가자들로부터 사전 동의를 받았습니다.
연구 설계
이 연구는 만성 및 급성 임상 환경에서 염증, 응고, 신장 결과를 조사한 두 개의 이전에 완료된 관찰 코호트 연구에서 도출된 완전히 식별 해제된 데이터를 2차 후향적 분석으로 나타냅니다. 연구는 두 가지 보완적인 구성 요소로 구성되었습니다(그림 1): 장기 신장 기능 저하를 평가하는 만성 인구 기반 코호트 분석과 패혈증 관련 응고장애 및 급성 신장 손상을 평가하는 급성 중환자실 코호트 분석입니다.
연구 목적을 달성하기 위해 두 집단에서 보완 분석이 수행되었습니다: (1) 기저 염증 및 응고 바이오마커가 장기적인 신장 기능 저하를 예측하는지 조사하는 지역사회 기반 코호트, (2) 급성 응고장애가 AKI 발달에 미치는 영향을 평가하기 위한 중증 패혈증 환자 코호트. 이 두 가지 분석적 맥락을 통합함으로써, 연구는 염증 및 응고 경로가 신장 손상에 미치는 관절 영향을 포괄적으로 평가하는 것을 목표로 했습니다.
분석은 관찰 연구를 위한 STROBE 지침에 따라 수행되었습니다.
그림 1: 연구 설계와 분석 워크플로우의 도식적 표현. 이 그림은 전체 연구 설계를 보여주며, 두 개의 비식별 코호트의 워크플로우와 염증 및 응고 바이오마커를 신장 결과와 연관시키는 분석을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.
만성 코호트 (인구 연구)
만성 맥락에서는 이전에 수행된 전향적 지역사회 기반 코호트 연구의 데이터를 활용했으며, 여기서는 신부전이 없는 성인을 대상으로 한 식별 해제 데이터의 2차 분석으로 분석되었습니다. 이 코호트는 다민족 동맥경화증 연구(MESA)를 모델로 하였습니다. 총 3,678명의 참가자(45–84세; 여성 52%)가 포함되었고, 등록 시 진행된 만성 신장 질환이 없는 참가자로 분석을 제한하기 위해 기저 추정 사구체 여과율(eGFR)< 1.73 m²당 60 mL·min-1인 환자를 제외하였습니다. 원래 코호트 프로토콜의 일환으로 수집된 기초 공복 혈액 샘플을 사용하여 염증성 바이오마커인 CRP와 IL-6 및 피브리노겐, 인자 VIII 활성, D-다이머 등 응고/섬유소용해 지표를 측정하였습니다. 표준화된 실험실 검사(예: 고감도 CRP 면역nephelometry와 초민감 IL-6 ELISA)를 사용했으며, 이 기준선 바이오마커 수준을 노출 변수로 분석하여 추적 관찰 시 신장 기능의 이후 종단적 변화와의 연관성을 평가하였다; 제조사, 카탈로그 번호, RRID 등 자세한 내용은 가능한 경우 재료표에 제공되어 있습니다. 신장 기능은 기준 검사와 약 5년에 걸쳐 혈청 크레아티닌과 시스타틴 C를 사용하여 여러 차례 추적 검사를 통해 평가되었으며, 이는 모 연구에서 수집된 바 있습니다. eGFR은 CKD-EPI 방정식을 사용하여 추정되었습니다. 주요 결과는 eGFR의 연간 변화로 수치화된 종단 신기능 감소였습니다. 부차적 결과로는 1.73 m²당 3 mL·min-1 이상의 급격한 eGFR 감소와 1.73 m²당 60 mL·min-1< 신발 eGFR 감소와 연간 1.73 m²당 1 mL·min-1 감소≥ 함께 발생했습니다. 인구통계학적 특성, 동반 질환(예: 당뇨병 및 고혈압), 기저 eGFR 및 기타 임상 변수를 포함한 기저 공동 변량은 원래 연구 데이터베이스에서 얻어 통계적 조정에 사용되었습니다. 염증 또는 응고성 바이오마커에 영향을 줄 수 있는 상태나 약물을 가진 참가자들은 원래 코호트 기준을 제외하면 명시적으로 제외되지 않았다; 다변수 분석에서는 주요 동반 질환과 임상 변수를 조정하여 교란을 최소화하였습니다. 측정되지 않은 요인이나 약물 효과로 인한 잔류 교란은 완전히 배제할 수 없습니다. 본 분석을 위해 새로운 데이터 수집, 참가자 접촉 또는 개입은 이루어지지 않았습니다.
급성 코호트 (패혈증 중환자실 연구)
급성 상황에서는 3차 중환자실(ICU)에 입원한 중증 패혈성 쇼크 환자 관찰 코호트에서 도출된 데이터를 사용하여 2차 분석이 수행되었습니다. 본 분석에는 패혈성 쇼크(혈관압압 의존성 저혈압 및 락산 상승을 동반한 의심 또는 확진 감염)를 충족하는 성인 환자 312명이 포함되었습니다. 기존에 말기 신질환이 있는 환자는 원래 코호트에서 제외되었습니다. 기초 임상 특성과 실험실 측정값은 ICU 입원 시점에 수집된 기존 연구 데이터셋과 원래의 관찰 프로토콜에서 얻었습니다.
DIC를 정의하기 위해 국제 혈전증 및 혈전정성 학회(ISTH) 점수 체계가 사용되었으며, 5점 이상은 명백한 DIC14를 나타냅니다. ISTH DIC 점수는 ICU 입원 시 매일 이용 가능한 실험실 정보를 사용해 산출되었습니다. AKI의 정의 및 병기 결정은 혈청 크레아티닌 및/또는 소변 배출량 15의 변화를 기준으로 했으며, 이는 KDIGO 기준을 사용하여 정의되고 단계별로 배정되었습니다. 응고장애와 신손상 간의 시간적 관계를 평가하기 위해, 데이터셋에 기록된 일일 임상 및 실험실 평가를 바탕으로 패혈증 관련 응고장애가 발생하거나 DIC 기준을 충족한 환자를 대상으로 하위군 분석을 수행하였습니다. 분산된 혈관 내 응고와 급성 신장 손상 간의 시간적 관계를 일일 임상 및 실험실 데이터를 사용하여 DIC 발병이 AKI 발생 이전에 발생했는지 동시에 발생했는지 여부를 확인하였습니다.
염증 지표(CRP 및 프로칼시토닌 포함), 혈역학 변수, 질병 중증도 점수—SOFA(패혈증 장기 부전 평가)와 SAPS II—이 원래 코호트 기록에서 추출되었습니다16. 환자는 ICU 과정 중 어느 시점에서든 DIC의 존재 여부에 따라 계층화되었습니다. 이 분석에는 추가적인 환자 모집, 개입, 식별 가능한 정보 수집 등 식별 가능한 정보 수집이 포함되지 않았습니다.
통계 분석
모든 분석은 부모 코호트 연구에서 이전에 수집된 식별 해제 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 누락된 데이터에 대한 접근법, 제외 기준, 주요 변수 처리 방법은 보충표 S1에 자세히 설명되어 있습니다. 모집단에서는 정규분포 연속변수에 대해 Student's t-검정을 사용한 기초 신장 기능 저하가 발생한 참가자와 비정규분포 연속변수에 대해 Mann–Whitney U-검정(Wilcoxon 순위합검정)을 사용하여 기저 특성을 비교했으며, 정규성은 표준 통계 방법과 범주형 변수에 대해 카이제곱 검정을 사용하였습니다. 기저 염증 및 응고 바이오마커와 신장 기능 저하 간의 종단적 연관관계를 무작위 인터셉트와 기울기를 가진 혼합 효과 선형 회귀 모델을 사용하여, 연령, 성별, 인종/민족, 당뇨, 고혈압, 지질 수치, 기저 eGFR, 알부민뇨 등을 조정하고 추적 관찰 기간 전반에 걸쳐 모델 유도 예측값을 조정한 참가자 내 상관관계를 고려하여 평가하였다.
효과 추정치는 바이오마커 농도의 표준편차 증가 단위로 표현되었습니다. 바이오마커 수준은 연구 집단 내 분포에 따라 코호트별 25, 50, 75백분위수 기준을 사용하여 4분위수로 분류되었습니다. 이 4분위수 그룹은 잠재적 비선형 연관성을 평가하고, 혼합 효과 회귀 모델에서 모델에서 유도된 예측값을 사용하여 조정된 종단 eGFR 궤적을 산출하는 데 사용되었습니다.
로지스틱 회귀 모델을 사용하여 eGFR 급격한 감소 및 감소 eGFR과의 연관성을 평가했으며, 관찰 시간의 변동성을 고려하기 위해 추적 관찰 기간을 공변량으로 포함하였습니다. ICU 코호트에서는 DIC 환자와 없는 환자 간에 정규분포 연속변수에 대한 학생 t검정과 비정규분포 변수에 대한 Mann–Whitney U-검정(데이터 분포 평가 기반), 범주형 변수에 대한 카이제곱 검정을 사용하여 임상 특성과 결과를 비교하였다. 다변수 로지스틱 회귀 모델을 구축하여 DIC가 중증 급성 신장 손상(KDIGO 3기 AKI 또는 신장 대체 요법 필요성)과 독립적으로 연관되어 있는지 평가했으며, 나이, 기저선 SOFA 점수로 측정된 질병 중증도, 관련 동반 질환을 조정하였다; 심각도 지표 간 다중공선성은 분산 인플레이션 인플레이션 인자를 사용하여 평가하였다. ICU 코호트에서 급성 신장 손상에 대한 입원 염증성 바이오마커(CRP 및 프로칼시토닌)의 예측 성능을 평가하기 위해 수환자-운영 특성(ROC) 곡선 분석이 수행되었습니다. ROC 곡선 아래 면적(AUC)은 구별 능력을 정량화하기 위해 95% 신뢰구간으로 계산되었습니다. 모든 통계 검정은 양측 검정이었으며, p < 0.05는 통계적으로 유의미하다고 간주되었고, 분석은 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다.
민감도 분석
동일한 식별 해제 데이터셋을 사용하여 주요 발견의 견고성을 평가하기 위해 두 코호트 모두에서 사전 지정된 민감도 분석이 수행되었습니다. 인구 코호트에서는 기저 당뇨병 환자를 제외하고 추적 관찰 중 심혈관 사건을 경험한 참가자를 제외한 후 분석을 반복하였으며; 모델은 추가로 기저 알부민뇨를 연속 변수로 조정하였습니다. 크레아티닌 기반 eGFR 단독 평가나 급격한 eGFR 감소(연간 1.73 m²당 5 mL·min-1 >)와 같은 다른 결과 정의도 고려되었습니다. ICU 코호트에서의 민감도 분석은 생존자 편향을 최소화하기 위해 ICU 입원 후 48시간 이상 생존한 환자로 분석을 제한하고, 혈청 크레아티닌 기준만으로 급성 신손상을 재정의하며, 입원 락테이트 농도와 혈관 압력제 용량을 조정하기 위해 다변수 모델을 추가로 수정하는 것이 포함되었습니다.
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결과
이 집단 기반 코호트는 기저 시 진행된 만성 신장 질환이 없는 3,678명의 성인으로, 염증 및 응고 바이오마커의 기저 수준을 종단 추적 관찰 중 신장 기능 저하의 예측 변수로 평가하였습니다. 표 1에 나타난 것처럼, 신장 기능 저하가 현저한 참가자들은 그렇지 않은 참가자들에 비해 IL-6 및 인자 VIII 활성 기저 농도가 더 높았으며, C-반응성 단백질, 섬유소 원, D-다이머의 기저 농도는 그룹 간 유사했습니다. 다변수 조정 분석 결과, IL-6와 인자 VIII가 이후 종방향 신장 기능 손실과 독립적으로 연관되어 있음을 보여주었습니다. 그림 2에서 볼 수 있듯이, 1-SD가 IL-6 수치가 높을수록 eGFR이 연간 0.16 mL·min·1 감소하는 것과 연평균 증가하는 것과 연관이 있었고(p = 0.01), 1-SD 인자 VIII 활성이 높을수록...
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토론
본 연구는 염증 인자와 신장 손상에서 응고장애 간의 통합적이고 임상적으로 중요한 연관성을 두 가지 뚜렷한 시나리오에서 조사하였다: CKD 진행 위험이 있는 지역사회 거주 성인과 AKI 위험이 있는 중증 패혈증 환자. 만성 코호트에서는 IL-6 및 인자 VIII 상승이 eGFR 감소 가속화와 독립적으로 연관되어 있어, 이들 바이오마커의 기저 수준이 향후 신장 기능 저하와 연관되어 있음을 시사합니다. 이는 다민족 및 CKD 코호트에서 이 바이오마커들이 신장 기능 손실과 연관되어 있고 기저 병태생리학적 과정의 지표로 작용할 수 있다는 기존 증거와 일치합니다. 반면, CRP와 피브리노겐은 다변수 조정 후 종단적 eGFR 감소와 독립적으로 연관되지 않아, 전신 염증보다는 특정 염증 및 내피 응고 경로가 CKD 진행에 가장 관련이 있음을 시사한다. IL-6는 또한 eGFR 감소 속도 증가와 eGFR 감소 현상과 독립적으로 연관되어 있는데...
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공개 사항
전혀 없어.
데이터 가용성:
이 연구 결과를 뒷받침하는 모든 데이터는 원고와 관련 보조 파일에 포함되어 있습니다.
감사의 글
저자들은 하얼빈의과대학 제1부속병원 연구혁신기금(보조금 번호 2023B16)과 헤이룽장성 성립대학 기초 연구 기금(보조금 번호 2025-KYYWF-ZR0186)의 지원에 깊이 감사드립니다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| D-dimer 분석 | 병원 응고 검사실 | 해당 없음 | 임상 진료에서 일상적으로 사용되고 기관 검사실에서 검증된 면역 분석 기반 방법으로 측정 |
| 전자 의료 기록 데이터 추출 | 참여 병원 | 해당 없음 | 표준화된 데이터 수집 프로토콜을 사용하여 기관 전자 의료 기록(EHR) 시스템에서 추출한 인구통계학적, 검사실 및 임상 변수 |
| 추정된 사구체 여과율(eGFR) 계산 | 해당 없음 | 해당 없음 | 혈청 크레아티닌 값을 기반으로 CKD-EPI 방정식을 사용하여 계산 |
| Factor VIII 활동 분석 | 병원 응고 검사실 | 해당 없음 | 표준 임상 검사실 절차에 따라 일단계 응고 분석 또는 색소 방법을 사용하여 결정 |
| 피브리노겐 분석 | 병원 응고 검사실 | 해당 없음 | 인증된 임상 검사실에서 Clauss 방법 또는 동등한 표준화된 응고 분석을 사용하여 측정 |
| 인터루킨-6(IL-6) 분석 | 병원 중앙 검사실/상업용 면역 분석 플랫폼 | 해당 없음 | 제조사 프로토콜 및 기관 검사실 표준에 따라 검증된 ELISA 또는 발광 면역 분석을 사용하여 정량화 |
| ISTH DIC 점수 시스템 | 해당 없음 | 해당 없음 | 국제 혈전증 및 출혈 질환 학회(ISTH) 기준을 사용하여 정의된 산발성 응고 장애 |
| KDIGO AKI 분류 | 해당 없음 | 해당 없음 | 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO) 임상 실습 지침에 따라 정의 |
| 프로칼시토닌 분석 | 병원 중앙 검사실 | 해당 없음 | 제조사 지침 및 임상 검사실 프로토콜에 따라 FDA 승인된 자동 면역 분석을 사용하여 측정 |
| 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 분석 | 병원 중앙 검사실(여러 센터) | 해당 없음 | 표준화된 면역 혼탁 분석을 사용하여 일상적인 임상 생화학의 일환으로 측정; 기관 검사실 프로토콜에 따라 수행 |
| 혈청 크레아티닌 측정 | 병원 임상 화학 검사실 | 해당 없음 | 동위원소 희석 질량 분석(IDMS)으로 추적 가능한 방법을 사용하여 분석; 센터 간 표준화 보장 |
| 통계 분석 소프트웨어(R) | 통계 컴퓨팅 재단, 비엔나, 오스트리아 | 버전 4.x | 다변량 회귀, 민감도 분석 및 궤적 모델링에 사용 |
| 통계 분석 소프트웨어(SPSS) | SPSS 통계, IBM Corp., 미국 아몬크, NY | 버전 25.0 | 기술적 분석 및 모델 검증에 사용 |
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