블레오마이신 전기경화요법(BEST)을 이용한 느린 혈관 기형 치료를 위한 현재 수술 절차(COP)

요약

블레오마이신 전기경화요법(BEST)은 전기 펄스 발생기를 이용한 가역적 전기천공을 통해 병변 내 블레오마이신 활성을 증진시킵니다. 이 프로토콜은 환자 선택, 준비, 투여, 전극 배치 및 전기천공 매개변수를 설명하여 느린 혈관 기형 치료를 위한 BEST를 표준화합니다.

초록

블레오마이신 전기경화요법(BEST)은 느린 혈관 기형 치료를 위한 신생 최소 침습 치료법입니다. 블레오마이신을 병변 내 투여한 후, 혈관 폐쇄 효과와 내피 교란으로 인해 약물 흡수를 촉진하고 국소 노출을 연장하기 위해 가역적 전기천공을 적용합니다. 이 절차는 전기화학요법 원리에 기반하며, 이형성 및 증식성 내피에 대한 선택적 민감성을 입증했습니다. 임상 경험에 따르면 BEST는 기존 블레오마이신 경화요법에 비해 누적 블레오마이신 용량을 줄이고 치료 세션을 적게 사용하여 효과적인 병변 감소를 달성합니다.

이 글은 국제 전기화학요법 관행 공유 네트워크(InspECT)와 협력 센터들이 개발한 현재 운영 절차(COP)를 기반으로 한 표준화된 프로토콜을 제시합니다. 각 섹션은 환자 선택, 치료 전 영상, 마취 고려사항, 병변 접근, 약물 준비, 최적 투여, 전극 선택, 전기 매개변수, 시술 후 관리를 다룹니다. 프로토콜은 초음파 유도 중재를 지원하며, Cliniporator가 검증한 유럽 전기화학요법 표준 운영 절차(ESOPE) 펄스 매개변수를 사용합니다.

BEST는 특히 정맥, 림프, 모세혈관, 혼합성 느린 흐름 기형에 적합하며, 병변 내 주사와 안전한 전극 삽입이 가능합니다. 이 방법은 원발성 병변, 내성 병변 또는 재발성 병변에 이점을 제공하며 질병 부담을 크게 줄일 수 있습니다. 이 프로토콜은 임상 센터 전반에 걸쳐 BEST의 재현 가능한 구현을 촉진하고, 향후 완전 검증된 표준 운영 절차(SOP)를 위한 개선의 토대 역할을 합니다.

서론

느린 혈관 기형은 양성 혈관 기형으로, 보통 체성 모자이크 돌연변이가 내피 신호를 방해하여 발생합니다. 정맥 기형에서는 이러한 돌연변이가 주로 PIK3CA 또는 TEK/TIE2에 영향을 미치며 PI3K/AKT/mTOR 축의 조절 이상을 초래합니다. 이러한 돌연변이는 내피 형태형성, 혈관 성숙, 혈관 안정성을 저해하여 형성 이상, 확장된 혈관 채널을 초래합니다. 경화요법, 레이저 치료, 수술 등 기존 치료법은 반복적인 개입이 필요하며, 흉터, 불완전 반응 또는 재발 위험이 있을 수 있습니다. 1,2,3,4,5.

가역적 전기천공은 펄스 전기장이 세포막을 일시적으로 투과시켜 블레오마이신 6,7,8,9,10과 같은 화학요법의 세포내 전달을 증가시키는 종양학(전기화학요법)에서 입증된 효용이 있습니다. 전기화학요법은 두 가지 주요 혈관 효과를 유발합니다: 혈류 일시적 중단(혈관 잠금)으로 병변 내 약물 접촉 시간을 연장하고, 세포 내 약물 흡수 증가로 인한 선택적 내피 교란입니다. 종양 및 기형 혈관은 정상 혈관보다 증식 활동이 더 높아 이러한 영향에 더 취약합니다 11,12,13.

블레오마이신 전기경화요법(BEST)은 이 원리를 혈관 기형에 적용하여, 병변 내 블레오마이신과 전기 펄스 발생기 및 특정 전기 펄스 발생기를 이용한 제어된 펄스 전달을 결합합니다. BEST는 최소 침습 치료로서 유망한 효능과 안전성을 보여주었으며, 기존 치료법에 비해 낮은 블레오마이신 용량과 부작용으로 상당한 병변 감소와 증상 개선을 달성했으나, 1차 치료제로서의 역할을 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다¹⁴. 사례 시리즈는 치료 저항성 병변에서도 임상적 효과가 높고 치료 빈도 감소를 보여줍니다. 그러나 COP 개발 이전에 많은 연구가 수행되었으며, 임상 실무에 큰 차이가 있어 BEST^{15, 16, 17}의 광범위한 채택과 재현성이 제한되었습니다.

이 글은 BEST의 구조화되고 재현 가능한 프로토콜을 제시하며, 일관된 임상 적용을 가능하게 합니다.

프로토콜

이 프로토콜은 슬로베니아 공화국 국가 의료 윤리 위원회 및 의약품 및 의료기기 기관(CTIS 번호: 2025-524123-45-00)에서 승인되었습니다.

1. 환자 평가 및 준비

1. 자격 여부를 평가하세요.
   1. 성인에서 저혈관 기형(정맥, 림프, 모세혈관 또는 혼합형)을 임상 병력 및 검사, 임상 소견, 초음파 및/또는 자기공명영상(MRI)을 통해 확정합니다.
   2. 병변 내 주사 및 전극 삽입의 적합성을 평가합니다. 주요 혈관이나 신경이 없는 병변의 크기, 깊이, 기하학적 형태를 고려하세요.
2. 금기사항은 제외합니다.
   1. 임신, 수유, 블레오마이신 과민증, 과도한 사전 노출(성인 >100,000 IU; >1300 IU/kg)을 배제하세요.
   2. 임상 검사를 통해 폐 위험을 평가하세요 (필요 시 폐내과를 참조하세요):
      1. 이전에 블레오마이신 노출이 있는 성인의 누적 용량 100,000 IU를 초과하는 폐 위험을 평가합니다. 비정상적인 호흡기 소견이나 흉부 병리(이전의 중증 또는 롱코비드 포함)가 있을 경우, 폐 전문의와 상담하세요; 특별한 주의를 제공하며, 블레오마이신 노출은 금기해야 할 수도 있습니다.
      2. 급성 폐 감염 또는 심각한 폐 기능 저하 여부를 평가합니다.
      3. 블레오마이신 관련 폐 독성 또는 폐 기능 저하를 평가하여 블레오마이신 관련 폐 독성을 나타낼 수 있습니다.
3. 수술 전 영상
   1. 초음파(병변 의존 설정, 주로 선형 배열 변환기)를 사용해 병변 구조와 흐름 상태를 지도화하세요.

2. 마취 및 환자 위치

1. 마취를 선택하세요.
   1. 전기 펄스로 인한 불편함 때문에 전신마취를 선호합니다.
   2. 겨드랑이와 발에 심전도(ECG) 스티커를 붙이세요; 가능하다면 불필요한 접착제를 피하기 위해 수술용 테이프를 적게 붙여 블레오마이신 관련 과다 색소침착을 최소화하세요.
   3. 마취과 의사의 프로토콜에 따라 가능하면 블레오마이신 투여 후 FiO₂를 <30%로 줄이세요.
2. 특별한 예방 조치를 고려하세요.
   1. 왼쪽 흉벽 근처를 치료할 때는 기기에 심전도 동기화 기능을 사용하세요.
      과다 색소침착을 유발하는 신체 부위를 문지르지 마세요.

3. 블레오마이신 제제

1. 약물 용액을 준비해.
   1. 블레오마이신을 0.9% NaCl 내에서 1000 IU/mL로 재구성합니다.
   2. 투시 유도 전달 시에는 블레오마이신 1부와 조영제 3부를 희석하여 최종 블레오마이신 농도가 250 IU/mL로 확립됩니다.
2. 용량을 정하세요.
   1. 병변(가장 길은) 직경에 맞게 용량 조절:
      <1 cm: 최대 500 IU
      –3 cm: 500–1,000 IU
      –5 cm: 1000–2,000 IU
      >5 cm: 2,000–10,000 IU
      참고: 성인 세션당 10,000 IU, kg당 200 IU를 초과하지 마십시오. 평생 용량: ≤100,000 IU 성인; ≤1300 IU/kg.

4. 병변 내 주사

1. 접근 권한을 확보하세요.
   1. 기형의 모든 구획(바늘줄 또는 육각형 기하학, 병변 크기에 따라 깊이 1–3cm)에 바늘을 삽입하세요.
   2. 초음파 조영제로 시각화하기 위해 병변 내 위치를 확인합니다. 바늘 위치, 유출구, 병변 구획을 평가하고 전체 병변 부피를 추정합니다.
2. 주사 약물.
   1. 희석된 블레오마이신을 천천히 (수동으로 주입하여) 모든 구획에 충실하게 주입하세요.
   2. 거대낭성 림프관 병변의 경우, 주사 전에 주사기로 낭종을 흡인하세요.

5. 전기천공

1. 전극을 선택하세요.
   1. 표재성 병변에는 병변의 크기와 깊이에 따라 손가락, 선형(권장 전압 400V), 육각형(권장 전압 730) 전극을 사용합니다(그림 1).
   2. 더 깊고 큰 병변을 위해서는 삼각형 또는 사각형 기하학의 긴 바늘 전극을 사용하세요; 간격 ≤3 cm, 전장 ≤1000 V/cm), 또는 단일 바이폴라 전극(≤1000 V)을 선택했습니다.
2. 펄스 전달
   1. 병변 내 블레오마이신 주사 후 몇 분(1–3분) 이내에 즉시 펄스 투여를 시작하세요.
   2. 비가역적 전기천공과 괴사 또는 과다색소침착의 우발적 위험을 줄이기 위해 겹치는 전기공공 구역을 피하세요.
   3. 정맥 기형에서는 배수구에서 구멍을 뚫기 시작해 그 부위에서 멀어지게 진행하세요.
   4. 펄스 전달 후에는 출혈을 줄이기 위해 압력을 가하세요(필요 시 포함). 멸균 거즈나 면을 사용해 해당 부위에 직접 덮으세요.

6. 수술 후 관리

1. 기도 손상, 부기, 통증 모니터링(24시간).
   참고: 특히 대용량 정맥 기형에서는 국소 프로토콜에 따라 저분자량 헤파린 예방요법을 고려해 주세요. 필요하다면 진통제를 제공하세요. 시술 후 진통은 필요에 따라 정맥 주사 NSAIDs와 경구용 아세트아미노펜으로 구성되었습니다.

7. 후속 조치

1. 3개월에서 6개월에 추적 MRI 일정; 필요 시 ≥ 12주 간격으로 반복 치료를 받으세요.
2. 의심되는 급성 블레오마이신 폐렴은 일반적으로 진행성 호흡곤란, 마른 기침, 미열, 빈호흡, 저산소혈증, 피로, 폐 청진에서의 미세한 흡기 잡음을 동반한다면, 즉시 고용량 코르티코스테로이드를 투여해야 한다.

결과

22세 여성의 왼쪽 팔 삼두근 하부 혈관 기형 치료는 COP¹⁵에 따라 BEST를 사용해 시행되었습니다. 치료 전에 환자는 혈관 기형의 범위, 해부학적 위치 및 구조적 특성을 확인하기 위해 MRI를 포함한 포괄적인 임상 평가 및 영상 평가를 받았습니다(그림 2). 기형은 비교적 컸으며, 크기는 47 mm × 25 mm × 85 mm였습니다. 이 시술은 무균 상태에서 시행되었으며, COP 지침에 따라 환자의 나이에 맞춘 마취가 이루어졌습니다.

블레오마이신은 1,000 IU/mL 용량으로 준비되었고, 1부는 조영제 3부에 희석되었습니다. 이후 영상 지침 하에 블레오마이신(1mg)을 병변 내 투여하여 바늘 위치와 기형 내 약물의 균질한 분포를 보장하였습니다. 블레오마이신 주사 후, 치료 부위에 바늘 줄(N-30-4B) 전극이 삽입되었습니다. 이후 8회의 전기 펄스 적용이 이루어졌습니다.

치료 후 환자는 24시간 동안 시술 관련 부작용에 대해 특별히 주의를 기울이며 모니터링되었고, 이후 병원에서 퇴원하였습니다. 치료 3개월 후 추적 MRI가 시행되었으며, 병변 부피와 내부 구조 변화를 평가하여 치료 반응을 평가하였습니다.

BEST는 병변 부피와 관련 임상 증상의 현저한 감소로 입증되어 혈관 기형 관리에 상당한 효과를 보입니다. 왼쪽 팔에 정맥 기형이 있는 환자의 프로토콜 설명에서 치료 전 영상에서는 광범위한 병변이 보이는 반면, BEST 시술 3개월 후 실시된 추적 MRI에서는 병변 크기가 현저히 감소한 것으로 나타났습니다; 계산 결과 병변 부피가 70% 감소한 것으로 나타났다. 이 반응은 BEST가 비교적 짧은 시간 내에 혈관 기형의 퇴행을 유도하는 데 효과적임을 나타내며, 최소 침습 치료로서의 치료 잠재력을 강조합니다.

그림 1: BEST에 사용되는 전극 종류. (A) 손가락, (B) 선형, 또는 (C) 육각형 전극. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 2: 혈관 기형 관리에서 BEST의 효과. 삼두근 하부, 왼팔의 정맥 기형 치료. 왼쪽 이미지는 BEST 전의 혈관 기형을, 오른쪽 MRI 이미지는 치료 후 3개월 후의 혈관 기형을 보여줍니다. 병변 부피가 유의미하게 감소하는 것이 관찰됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

프로토콜은 전기화학요법과 영상 유도 경화요법의 원리를 통합하여 저혈관 기형 치료를 위해 BEST를 표준화하여 재현 가능한 임상 워크플로우를 만듭니다.

시술 내 핵심 단계는 일관된 치료 결과를 달성하는 데 매우 중요합니다. 초음파와 MRI를 이용한 정확한 사전 영상 촬영은 병변 범위, 구획화, 정맥 배출, 중요한 해부학적 구조와의 근접성을 정의하여 적절한 치료 계획과 안전한 전극 배치를 가능하게 하는 데 필수적입니다. 동등하게 중요한 것은 전기천공 전 모든 병변 구획에 블레오마이신이 균일하게 분포하는 점입니다. 불완전한 약물 분포는 전기장 커버리지가 불균질해지고 블레오마이신에 대한 내피 노출이 최적이 되지 않아 궁극적으로 치료 효과를 저하시킬 수 있습니다. 주사 후 즉각적 또는 거의 즉각적인 펄스 전달도 중요한 단계로, 전기천공은 일시적으로 막 투과성을 증가시켜 블레오마이신의 세포 내 흡수를 증가시키고 동시에 혈관 고정 효과를 유도하여 국소 약물 체류를 연장시킵니다. 정확한 전극 형상, 간격, 전기천공 부위 간 과도한 겹침 방지도 불가역적 전기천공, 조직 괴사, 출혈 또는 치료 후 과다색소침착 위험을 최소화하는 데 필수적입니다. 이전 전기화학요법 연구들은 전기장 분포가 치료 선택성과 조직 반응에 중요한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다 ^5,6,7,8,9.

병변 유형, 깊이, 해부학적 위치에 따라 여러 기술적 수정과 문제 해결 전략이 필요할 수 있습니다. 표면적이고 작은 기형은 일반적으로 손가락 전극이나 선형 전극으로 치료할 수 있지만, 더 깊거나 광범위한 병변은 충분한 전기장 커버리지를 보장하기 위해 삼각형 또는 육각형 형태로 긴 바늘 전극이 필요합니다. 거낭성 림프관 기형의 경우, 블레오마이신 투여 전에 낭포액을 흡인하면 약물 분포가 개선되고 낭포 구획 내 희석을 감소시킵니다. 초음파 또는 형광투시 유도 조영제 분포 시각화는 불완전한 충전으로 바늘 위치 변경이나 추가 접근점이 필요할 수 있는 복합 또는 격격 병변에서 특히 중요합니다. 시술 중 문제 해결에는 병변 내 누출, 전극 제거 후 일시적 출혈, 전기천공 범위 부족, 시술 관련 부종 관리도 포함될 수 있습니다. 맥박 투여 후 멸균 거즈로 부드럽게 수작업 압력을 가하면 천자 부위의 출혈을 줄일 수 있으며, 시술 후 부종은 병변 위치와 중증도에 따라 진통제, 코르티코스테로이드 또는 지지 치료로 일반적으로 조절할 수 있습니다^.

유망한 임상 결과에도 불구하고, BEST에는 인정해야 할 여러 한계가 있습니다. 이 시술은 혈관 이상 영상, 경피적 접근, 전기천공 기반 치료에 대한 전문 지식이 필요합니다. 크고 확산되거나 해부학적으로 접근하기 어려운 기형은 전극으로 완전히 덮기 어려워 치료 반응이 불완전할 수 있습니다. 전기천공은 기존 경화요법에 비해 누적 블레오마이신 용량을 낮출 수 있지만, 폐 독성 위험 때문에 누적 평생 노출은 여전히 중요한 안전성 고려사항입니다. 더불어, 일시적인 부종, 통증, 피부 변색, 과다 색소침착이 발생할 수 있으며, 특히 표재성 병변이나 전기장 겹침이 과도할 때 더욱 그렇습니다. 또 다른 한계는 현재 BEST와 기존 치료법을 직접 비교한 대규모 전향적 다기관 무작위 연구가 부족하다는 점입니다. 전기 펄스 커버리지 임계값, 전극 구성, 치료 간격, 최소 유효 블레오마이신 용량 등 최적 매개변수도 불완전하게 정의되어 있으며, 추가 조사가 필요합니다 4,5,6,7,8,9,10,11.

기존 경화요법과 비교할 때, BEST는 여러 가지 중요한 장점을 제공합니다. 기존 블레오마이신 경화요법은 이형성 내피로의 수동적 약물 확산이 제한될 수 있어 반복적인 치료 세션이 필요합니다. 반면, BEST는 세포 내 블레오마이신 흡수를 크게 증가시키고 일시적인 혈관 고정 효과를 통해 국소 약물 노출을 연장하여 치료 효율성을 향상시킵니다. 에탄올 경화요법과 비교할 때, BEST는 심각한 조직 괴사, 섬유화, 신경 손상 및 흉터 위험을 줄일 수 있습니다. BEST는 특히 해부학적으로 까다롭거나 미용적으로 민감한 부위의 병변에 대해 수술의 최소 침습적 대안으로서, 수술의 이환율이 상당할 수 있습니다. 중요한 점은, 초기 임상 연구들은 BEST가 기존 접근법에 반응이 좋지 않은 치료 저항성 또는 재발적 기형에서 특히 유익할 수 있음을 시사합니다 ^3,4,10,11.

BEST의 향후 발전은 치료 전달의 추가적인 최적화와 개인화에 초점을 맞출 가능성이 큽니다. 또한, 향후 내피생물학, 혈관 투과성, 전기천공에 대한 분자 반응을 조사하는 번역 연구는 치료 반응을 결정하는 메커니즘을 규명하고 예측 바이오마커 식별을 지원하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 연구들은 또한 BEST가 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로에 작용하는 표적 분자 약물과 결합될 수 있는지 명확히 할 수 있습니다. 안전성 검증, 치료 매개변수 개선, BEST를 혈관 기형에 대한 표준화된 치료 기법으로 확립하기 위해서는 궁극적으로 다기관 전향적 연구, 표준화된 치료 프로토콜, 장기 추적 분석이 필요합니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
블레오마이신 메닥	메닥		의약품
클리니포레이터 비타이	IGEA s.r.l.	IG0020B	전기 주입 장치
전극 N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	바늘 행 전극
전극 N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	육각형 전극
전극 F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	바늘 행 전극
소노부에	전극 F-20-NL	519526	황화플루오린 마이크로 버블 초음파 조영제