리뷰 논문

대장암 치료를 위한 생체고분자적 접근법: 다당류 기반 전달 시스템에 관한 종합적 검토

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DOI:

10.3791/70872

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2026년 9월 18일

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1Faculty of Pharmaceutical Sciences, UCSI University, 2Council for Research in Unani Medicine, Ministry of Ayush, 3Department of Pharmaceutics, Amity School of Pharmacy, Amity University

이 논문에서

요약

본 리뷰에서는 대장암 치료 개선을 위해 키토산, 펙틴, 알긴산 및 히알루론산을 이용한 다당류 기반의 대장 표적 전달 시스템을 탐구하며, 전임상 단계의 가능성과 과제, 그리고 향후 개인 맞춤형 접근 방식을 강조합니다.

초록

전 세계적으로 대장암은 주요 사망 원인 중 하나로 남아 있습니다. 다약제 내성, 전신 독성 및 낮은 종양 선택성은 기존 화학요법의 효율성을 크게 제한합니다. 본 리뷰에서는 효능을 높이고 전신 부작용을 최소화하기 위한 국소 치료의 필요성을 강조합니다. 이러한 과제를 해결하기 위해 대장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)이 설계 및 개발되었습니다. 천연 및 합성 다당류는 생분해성, 생체 적합성, pH 및 효소 반응성, 그리고 점막 부착 특성 덕분에 CDDS의 운반체로 사용됩니다. 키토산, 덱스트란, 펙틴, 알긴산 및 히알루론산과 같은 다당류는 나노입자, 미세입자 및 하이드로겔로 제형화되어 제어 가능하고 부위 특이적인 전달을 가능하게 합니다. 이러한 운반체는 화학요법제, 핵산, 면역치료제뿐만 아니라 영상 진단과 치료를 결합한 테라노스틱 제제를 전달합니다. 전임상 증거 는 다당류 기반 CDDS의 상당한 중개 연구 잠재력을 보여줍니다. 그러나 임상 시험은 여전히 제한적이며, 이는 실험실 결과와 임상 적용 사이의 간극을 시사합니다. 대장 표적 약물 전달의 주요 과제로는 다당류 원료 및 품질의 변동성, 대량 생산의 어려움, 그리고 규제 관련 문제가 포함됩니다. 이러한 과제를 해결하는 것은 상용화 및 임상 도입으로 나아가는 데 필수적일 것입니다. 향후에는 마이크로바이옴 프로파일링을 통한 맞춤형 치료, 나노기술 및 생물정보학과의 통합, 그리고 스마트 바이오센서 반응형 운반체에 초점이 맞춰질 것입니다. 다당류 기반 CDDS는 전달 최적화 및 기존 한계 극복을 위한 지속적인 연구를 통해 더욱 안전하고 효과적이며 개인 맞춤화된 치료를 제공할 것입니다.

서론

전 세계적으로 결장암은 여전히 심각한 공중 보건 부담을 초래하고 있으며, 암 관련 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나로 남아 있습니다. GLOBOCAN 2022(국제암연구소)의 최신 추정치에 따르면, 결장암은 전 세계적으로 약 114만 건의 신규 사례와 53만 명 이상의 사망자를 기록하며, 모든 암 중에서 발생률 4위, 사망률 5위를 차지하고 있습니다1. 글로벌 보고서에서는 흔히 대장암으로 통합하여 표기하지만, 결장암 자체가 이러한 부담의 상당 부분을 차지합니다. 발생률은 유럽 및 북미와 같은 선진 지역에서 불균형하게 높게 나타나지만, 도시화, 식단의 변화 및 생활 방식의 변화로 인해 특히 아시아를 포함한 저소득 및 중소득 국가에서 빠르게 증가하는 추세가 관찰됩니다. 전망에 따르면 전 세계 사례가 실질적으로 증가하여, 2040년까지 대장암 부담이 거의 320 만 건의 신규 사례에 달할 것으로 추정됩니다. 또한, 최근의 역학적 추세는 특히 고소득 국가의 젊은 층(<50세)에서 조기 발병 결장암이 우려스러울 정도로 증가하고 있음을 강조합니다2. 결장암은 여성보다 남성에게 더 많이 발생하며, 비만, 신체 활동 부족, 흡연, 알코올 섭취 및 식습관과 같은 교정 가능한 위험 요인들이 질병 진행에 계속해서 중요한 역할을 하고 있습니다. 이러한 진화하는 추세는 개선된 예방 전략, 조기 선별 검사 프로그램 및 더욱 효과적이고 표적화된 치료법 개발의 시급한 필요성을 뒷받침합니다3.

결장암의 역학 데이터는 흔히 직장암과 함께 대장암(CRC)이라는 더 넓은 범주로 통합되어 보고됩니다. 신체 활동 부족과 같은 수정 가능한 위험 요인과 흡연 및 음주와 같은 기타 생활 습관 요인은 결장암의 위험에 영향을 미칩니다. 신체 활동이 부족한 개인은 신체 활동이 활발한 개인보다 결장암 발생 위험이 25%–50% 더 높습니다. 신체 활동은 지방 축적을 억제하고, 염증을 억제하며, 인체 건강을 개선함으로써 결장암의 위험을 감소시킵니다4. 과체중과 비만 또한 결장암의 위험 요인입니다5,6. 정상 체중인 사람과 비교했을 때, 결장암 위험은 비만 남성(50%)과 여성(10%)에서 더 높게 나타납니다. 여성의 경우 초기 체질량 지수가, 남성의 경우 후기 체중 증가가 위험에 더 큰 영향을 미칩니다5. 만성 염증성 장질환 환자의 경우, 대장암의 위험은 질병 기간에 따라 증가합니다. 과거 추정치에 따르면 특히 광범위한 궤양성 대장염의 경우 30년 후 누적 위험이 약 15%–20%에 달하는 것으로 나타났으나, 위험도는 질병의 범위, 염증 부담, 가족력, 공존하는 원발성 경화성 담관염 및 감시 검사 관행에 따라 달라집니다6. 진단 기술의 최근 발전은 결장암의 순환 종양 세포를 조기에 검출하기 위한 고감도 전기화학 바이오센서 개발에 집중되어 있으며, 이는 스크리닝 및 질병 모니터링을 개선하기 위한 유망한 도구를 제공합니다7,8. 저소득 및 중소득 국가에서는 진단 지연과 최적의 다학제적 진료에 대한 제한된 접근성이 결장암의 위험을 증가시킵니다9. 사회적, 문화적, 구조적 요인에 이르는 다양한 요인들이 조기 질병 검출의 부족에 기여합니다. 이러한 어려움은 불충분한 의료 시설, 제한된 자원, 빈곤 및 오해를 포함한 사회경제적 제약, 그리고 원격 지역의 제한된 접근성으로 인해 발생합니다10. 진단이 지연되면 수술만으로는 불충분할 수 있어 치료가 더 어려워지고 효과가 떨어집니다. 저소득 및 중소득 국가의 사망률을 낮추기 위해서는 국가 암 검진을 실시하고 대중의 인식을 높이는 것이 시급합니다. 외과 의사나 종양 전문의와 같은 의료 전문가의 부족 또한 결장암 치료를 지연시키거나 불완전하게 만들 수 있습니다6,10. CDDS에서 다당류는 결장암 치료의 특이성과 효능을 향상시키는 데 사용됩니다. 다당류는 생체 적합성, 생분해성을 가지며 종양 선택적입니다. 이러한 특성은 부위 특이적 약물 전달을 가능하게 하고, 종양 세포 사멸을 증가시키며, 전신 부작용을 최소화하고, 환자의 복약 순응도를 높입니다11. 천연 다당류는 저비용이며 지속 가능하고 친환경적입니다12. 키토산과 셀룰로오스 같은 물질들은 식품의약국(FDA)에 의해 일반적으로 안전한 물질(GRAS)로 인정받고 있습니다13. 이들은 안전하고 독성이 없으며, 비반응성이고 안정적입니다. 생분해성의 경우, 다당류는 덱스트라나아제(dextranases)와 같이 결장 미생물군에 의해 생성되는 효소에 의해 분해되어 결장 내 표적 약물 방출을 가능하게 합니다14. 또한 다당류는 종양 특이적 특성을 선택적으로 표적하여 종양 부위로의 약물 전달을 강화하고 전신 독성을 줄입니다. 엽산 수용체는 보통 암세포 표면에는 과발현되어 있지만 건강한 세포에는 저발현되어 있습니다. 한 연구에 따르면 엽산-키토산 접합체가 종양 세포를 선택적으로 표적하는 데 더 뛰어난 성능을 보였으며 더 높은 세포 독성을 나타냈습니다15.

본 논문은 대장암을 위한 다당류 기반의 CDDS(결장 표적 약물 전달 시스템)의 최신 발전 동향에 대한 포괄적인 개요를 비판적으로 검토합니다. 대장이라는 표적 부위의 역할, 다양한 종류의 다당류 및 그 변형, 그리고 2020년부터 2026년까지의 최신 전개 과정을 설명합니다. 또한, 기존 및 고급 다당류 기반 CDDS와 대장암에서의 치료적 응용에 대해 논의하며, 이는 전임상 근거에 의해 뒷받침됩니다. 나아가, 대장암 치료를 위해 더 안전하고 효과적인 다당류 기반 CDDS를 개발하기 위한 과제, 한계점 및 향후 전망을 강조합니다. 이전의 리뷰 논문들과 달리, 본 연구는 다당류 기반 운반체 설계의 최신 발전 사항을 종양 미세환경 반응성, 하이브리드 전달 시스템 및 중개 연구의 과제와 통합하여 대장암 치료를 위한 CDDS의 임상적 잠재력에 대해 더욱 포괄적인 관점을 제공합니다.

리뷰 및 관점

기존 화학요법의 한계
화학요법은 잔류 미세 질환을 제거하고 재발 위험을 낮추기 위한 보조 요법(수술 후)으로 사용되며, 특정 사례(주로 직장암에서 사용되나, 때로는 진행성 결장암에서 종양 단계를 낮추거나 전이 부위를 표적으로 하기 위해 사용됨)에서는 선행 보조 요법(수술 전)으로 사용됩니다. 이는 주로 수술 전(선행 보조) 및 수술 후(보조)에 종양 세포 수를 줄이고, 미세 전이를 제거하며, 재발 위험을 낮추기 위해 사용됩니다. 화학요법은 약물에 민감한 암세포를 표적으로 하는 것을 목표로 합니다. 약물에 내성을 가진 세포들은 더 이상 약물에 반응하지 않으므로, 종양 세포가 다시 나타나면 화학요법은 실패할 가능성이 높습니다. 암세포가 여러 항암제에 노출되면 다제내성이 유발될 수 있으며, 결국 화학요법의 실패로 이어질 수 있습니다9. 화학요법 내성은 내재성 또는 획득성으로 나뉩니다. 획득성 내성은 치료 과정 중에 발생하여 화학요법 약물에 대한 반응성을 점진적으로 감소시키며, 종종 효능 개선 없이 독성을 증가시킬 수 있는 고용량 투여를 필요로 합니다. 내재성 내성은 약물을 처음 투여했을 때 암세포에서 관찰될 수 있습니다. 이는 개인 간의 변이로 인해 발생하며, 기존에 존재하던 내성으로 이어집니다9. 약물 내성의 다양한 기전으로는 세포 사멸 경로의 회피, 약물 수송체의 과발현, 약물 불활성화의 강화, 약물 활성 감소, 약물 표적의 변이, 그리고 종양 미세환경 구성 요소와의 상호작용 등이 있습니다9.

화학요법에서 화학치료제를 사용하는 다른 제한점으로는 낮은 수용성, 선택성 부족, 짧은 혈액 순환 시간 및 종양 부위에서의 낮은 약물 농도 등이 있습니다16. 또한, 낮은 혈청 안정성, 정상 세포에 대한 심각한 부작용, 비특이적 약물 분포, 면역 반응, 빠른 체내 소실 및 높은 치료 비용으로 인해 그 효능이 더욱 제한됩니다. 이러한 환자군은 신경병증, 탈모, 빈혈 및 체중 변화와 같은 부작용을 빈번하게 경험합니다. 따라서 암 발생률과 사망률을 모두 낮출 수 있는 고급 치료 전략의 개발이 절실히 필요합니다17.

결장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)의 장점
CDDS는 궤양성 대장염, 크론병 및 결장암과 같은 결장 질환에 국소적 치료를 제공합니다11,12. 이상적으로 이러한 시스템은 결장에서만 특이적으로 약물이 방출되도록 합니다. CDDS는 제형화, 제어 및 방출을 가능하게 하며, 위와 장내에서의 분해를 방지합니다12,17. CDDS는 위산과 효소로부터 약물을 보호하고 점액 장벽을 통한 수송을 개선해야 합니다11. 이 과정은 국소 약물 농도를 높이고 전신 노출을 줄여, 전신 부작용 및 독성 위험을 낮춥니다. 또한 결장은 효소 활성이 상대적으로 낮고 pH가 중성이며 통과 시간이 길어, 펩타이드나 단백질과 같이 민감하거나 흡수율이 낮은 분자들이 위나 소장에서 분해되는 것을 방지하는 데 도움이 됩니다. 이를 통해 이러한 약물들의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있습니다. 결장 내의 느린 통과 속도는 약물 체류 시간을 연장하여 지속적이고 제어된 약물 방출을 가능하게 함으로써 환자의 복약 순응도를 개선합니다18,19.

좌약 및 관장과 같은 직장 투여 경로의 경우, 결장에 직접 도달하지만 분포가 균일하지 않아 효능이 떨어집니다20. 따라서 사용 편의성, 경제성 및 환자의 편안함으로 인해 CDDS에는 경구 투여 경로가 더 권장됩니다21. 이는 생분해성과 생체 적합성이 높고 염증성 반응이 없어 환자의 복약 순응도를 높입니다22. 이러한 시스템은 또한 표적 부위에서 빠른 작용을 제공하고, 약물 투여량을 낮추며, 적절한 시기에 약물이 방출되도록 보장해야 합니다23. 그림 1은 부위 특이적 치료를 위한 결장 표적 약물 전달 시스템의 이상적인 약물 방출 프로파일을 보여줍니다

대장암 치료에서 효과적인 대장 표적 약물 전달의 장벽
대장 점막은 다양한 세포 유형을 가진 복잡한 구조입니다. 약물 흡수는 대장 상피에 의해 제한됩니다. 대장은 융털이 없기 때문에 소장에 비해 수동적 흡수를 위한 표면적이 더 작습니다. 대장 상피는 소장보다 전기 저항이 더 높기 때문에 세포 간 수동적 흡수가 감소하는 것이 관찰됩니다. 유출 및 흡수 수송체와 효소의 활성 또한 약물 흡수와 대사에 영향을 미칩니다. 이러한 요소들의 발현은 대장을 따라 다양하게 나타나므로 흡수 예측이 더 어렵습니다24.

또 다른 장벽은 결장에서 두 개의 두꺼운 층을 형성하는 점액입니다. 내층은 밀도가 높고 박테리아가 없습니다. 반면 외층은 더 두껍고 다공성이며 마이크로바이옴이 존재합니다. 이로 인해 약물 침투가 어려워지며 약물의 생체 이용률이 감소할 수 있습니다. 점액층을 통한 약물의 확산은 약물의 특성에 따라 달라집니다. 점액층을 통한 약물 확산은 물리화학적 특성에 영향을 받으며, 작고 친수성인 중성 분자는 더 쉽게 확산되는 반면, 지질친화성 또는 전하를 띤 화합물은 뮤신과 상호작용하여 더 천천히 확산됩니다25,26. 위장관(GIT)의 복잡하고 가변적인 조건으로 인해 약물 전달 시스템(DDS)을 구현하는 것은 매우 어렵습니다. 위 pH, 통과 시간, 액체 부피, 음식물 및 효소의 존재와 같은 위장관 변수들은 경구 약물 전달을 복잡하게 만들고 위와 소장에서의 약물 안정성을 저해합니다. 약물 용해도는 결장 pH와 물이 흡수됨에 따라 증가하는 결장 내용물의 점도에 의해 추가적인 영향을 받습니다. 이러한 점성이 높고 효소가 풍부한 환경은 약물의 안정성을 유지하고 결장에서의 제어 방출을 가능하게 하는 데 핵심적인 역할을 합니다26.

약물 전달에서의 다당류: 약물 전달 응용을 위한 다당류의 구조적 특성 및 분류 
다당류는 생체 고분자의 세 가지 주요 클래스 중 하나인 탄수화물 중 가장 흔한 형태입니다. 그 기원은 동물, 식물, 조류 및 미생물을 포함합니다. 구조적으로 이들은 글리코시드 결합으로 연결된 단당류 단위로 구성됩니다. 호모글리칸으로도 알려진 호모다당류는 단일 유형의 단당류로 형성됩니다. 헤테로다당류(헤테로그리칸)는 포도당, 갈락토스, 만노스, 자일로스 및 우론산과 같이 두 가지 이상의 서로 다른 단당류 잔기를 포함합니다. 구조 또는 기능에 따라 다당류는 구조성 다당류(셀룰로스 및 키틴 등), 저장성 다당류(전분 및 글리코겐 등), 겔 형성 다당류(알긴산 및 뮤코다당류 등)의 세 가지 주요 클래스로 분류됩니다. 다당류는 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있으며, 분지형 또는 선형 사슬 형태로 존재합니다27,28. 다당류의 서로 다른 구조는 CDDS의 안정성, 부위 특이성 및 약물 방출 거동에 기여합니다27. 친수성 그룹(예: OH, COOH 및 NH₂)과 상피 및 점막 조직 간의 상호작용을 통해 생체 접착층이 형성됩니다28. 그림 2는 다당류의 유형과 CDDS에서의 기능적 장점을 보여줍니다.

대장암을 위한 다당류 기반 전달 시스템 
다당류는 광범위한 활성 성분을 캡슐화할 수 있어 표적 약물 전달에 매우 유용합니다. 이러한 성분에는 단백질, 펩타이드, 핵산 및 저분자 화합물이 포함됩니다14. 다당류는 나노입자(NPs), 하이드로젤, 스캐폴드 및 필름을 포함하여 치료적 개입과 약물 투여를 위한 다양한 전략을 제공하는 여러 전달 시스템으로 개발되었습니다13,19.

키토산 및 유도체
키토산은 갑각류의 외골격과 균류의 세포벽에서 풍부하게 얻을 수 있으며, 최근에는 제약 응용 분야의 확장성과 환경적 이점을 높이기 위해 해산물 폐기물로부터 지속 가능하고 저렴하게 추출하는 방식이 강조되고 있습니다. 고품질의 키토산이 게(Scylla serrata)로부터 효율적으로 생산되어 왔으며,Scylla (spp.) 패각을 탈무기질화, 탈단백질화 및 탈아세틸화를 통해 처리하여 건조 중량 기준 약 26.8%의 수율을 얻었으며, 높은 지방 결합력(200%–300%) 및 수분 결합력(~680.9%), 우수한 아세트산 용해도를 포함한 뛰어난 물리화학적 특성을 나타내었고 구조적 확인을 완료하였다. ~을 통해 FT-IR, TGA 및 SEM 분석29관련 연구에서 탈아세틸화도가 약 75%로 나타난 이 폐기물 유래 키토산은 결장 표적 시스템에 필요한 생체 적합성과 생분해성을 유지하면서 친환경적 생산을 가능하게 합니다. 또한 포괄적인 리뷰 논문들은 키토산의 광범위한 생의학적 활용성을 강조하며, 대장암 모델에서 효능을 높이고 독성을 줄이는 TPGS 코팅 시스템과 같이 표적 암 치료를 위한 나노입자 제형으로의 응용 사례를 제시하고 있습니다.30또한, 플라보노이드가 탑재된 매트릭스 제조를 포함한 가교 전략을 통해 복합 재료에 대한 키토산의 적응성이 입증되었습니다. ~을 통해 ~80%의 적재 효율을 갖는 글루타르알데하이드 가교를 통해 다공성 구조를 형성하며, FT-IR, UV-vis 및 SEM으로 확인된 시너지 기능성 특성을 통해 다기능성 항균 복합체 응용을 지원함31.

키토산은 조직 공학, 다양한 상처 드레싱, 지방 흡수를 억제하는 식이 보충제 등 광범위하게 응용될 수 있습니다32,33. 용해도의 관점에서, 키토산은 중성 또는 알칼리성 pH에서 용해되지 않습니다. 그러나 아민 양성자화로 인해 산성 조건에서는 용해됩니다34. 따라서 수정되지 않은 키토산만을 CDDS에 사용하는 것은 이상적이지 않습니다. 효과적인 CDDS를 구현하기 위해서는 키토산을 가교(genipin)하거나35, 다른 폴리머(pectin)와 혼합하거나36, 마이크로입자 내 나노입자 시스템으로 사용해야 합니다37. 생물학적 활성을 높이기 위해 –NH2  및 –OH와 같은 키토산 분자의 다양한 작용기들이 화학적으로 수정됩니다. 대표적인 키토산 유도체로는 trimethyl chitosan, carboxymethyl chitosan 및 N-succinyl-chitosan 등이 있습니다38.

키틴과 키토산의 구분은 주로 아세틸화도(DA)에 근거하며, 다음을 포함하는 폴리머의 경우 >50%의 N-아세틸글루코사민 단위는 키틴으로 분류되며, 다음과 같은 단위는 <50%는 키토산에 해당함34,38분자량(MW)은 제형에 따라 달라지는 매개변수입니다. 저분자량 키토산(<(90 kDa)는 일반적으로 점도가 더 낮고 용해도가 높으며, 효소 분해 속도가 더 빠르고 가공이 더 용이한 반면, 고분자량 키토산은 더 강력한 점막 부착성, 더 높은 기계적 강도, 더 지속적인 약물 방출을 제공할 수 있으나 점도가 증가하고 용해도가 감소할 수 있습니다.36따라서, 결장 표적 약물 전달 시스템에 있어 보편적으로 최적인 단일 분자량(MW)이나 탈아세틸화도(DDA)는 존재하지 않습니다. DDA가 70%-80%이고 분자량이 다음과 같은 키토산은... >300 kDa는 특정 제형에서 우수한 성능을 보였으나, 그 적합성은 약물, 제형, 가교 방법, 원하는 방출 프로파일 및 제조 요구 사항에 따라 달라집니다.34.

연구들에 따르면 키토산은 종양 세포막을 투과하고 아포토시스를 유도함으로써 항암 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다39. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 올레산으로 수식된 키토산은 캠토테신(CPT)이 탑재된 마이셀을 형성합니다. HCT116, Caco-2 및 HT-29 대장암 세포주를 이용한 In vitro 연구에서 종양 성장을 감소시키는 강력한 항암 활성이 입증되었습니다. 또한 이 제형은 약물 용해도와 세포 표적 능력을 향상시켰으며, 정상 조직에는 안전한 것으로 나타났습니다40. 또 다른 연구에서는 PLGA로 수식된 키토산이 크랜베리 추출물이 탑재된 나노입자로 제형화되었음을 보여주었습니다. 이 제형은 투과성, 세포 표적 능력 및 항종양 효능이 증가한 것으로 나타났습니다41. 그러나 이러한 장점에도 불구하고, 키토산 기반 시스템은 pH 의존적 용해도, 탈아세틸화 수준의 가변성, 일관된 약물 방출 프로파일 달성의 어려움 등의 한계가 있으며, 이는 재현성과 임상 적용에 영향을 미칠 수 있습니다.

펙틴 및 펙티네이트 제형
펙틴은 α-1-4-글리코시드 결합으로 연결된 D-galacturonic acid 단위로 구성된 긴 사슬의 음이온성 이종다당류입니다. 이 주쇄에는 람노스가 결합되어 있으며, 갈락토스와 아라비노스와 같은 일부 중성 당이 측쇄에 결합합니다42. 상업용 펙틴은 주로 시트러스 껍질과 사과 박에서 추출합니다. 추출원과 추출 방법은 펙틴의 구조에 영향을 미칩니다. 펙틴은 일반적으로 식물 세포벽과 중층에 존재합니다17. 이는 안정제, 겔화제, 증점제 및 담체 등을 포함하여 제약 및 생의학 공학 분야에서 널리 응용됩니다. 천연 펙틴과 변성 펙틴은 각각 고분자량과 저분자량을 가집니다42. CDDS에서는 우수한 겔화 특성과 아미드기 도입을 통한 소수성 개선 능력 덕분에 저에스테르화 및 고아미드화 펙틴이 사용됩니다17.

여러 연구를 통해 펙틴 기반 제형이 조절된 대장 표적 약물 방출을 가능하게 하며 유망한 항암 활성을 나타낸다는 것이 입증되었습니다. 이러한 시스템에는 펙틴 기반 나노입자, 미세구 및 하이브리드 폴리머 제형이 포함되며, 이는 대장암에서 약물 안정성, 표적 효율 및 치료 효능을 향상시킵니다42,43,44. 펙틴 기반 미세구는 CDDS에서 효과적인 운반체 역할을 하며, 조기 팽창을 방지하고 대장 특이적 약물 방출을 보장하기 위해서는 정밀한 제형 비율이 매우 중요합니다44. 효소적으로 추출된 사과 펙틴(PC) 또한 이리노테칸 치료의 보조제로 가능성을 보여주었는데, HCT116 및 Caco-2 대장암 세포의 생존력을 감소시키고, 세포 사멸을 유도하며, ROS 수준을 증가시키고, 세균성 β-glucuronidase (GUS)를 억제함으로써 이리노테칸 관련 장 독성을 완화하는 것으로 나타났습니다45.

thymoquinone-펙틴 비즈(TQ-PB)에 관한 연구에서 약물의 조절 방출, 대장 특이적 전달 및 유의미한 항암 활성이 입증되었습니다46. 칼슘 펙티네이트 겔 비즈는 일반적으로 약물이 함유된 펙틴 용액을 교반 중인 염화칼슘 용액에 주입하여 제조하며, 약물 방출은 가교 시간, 펙틴 종류 및 효소의 존재 여부에 의해 영향을 받습니다. 펙틴 조성을 수정하면 위와 소장에서의 약물 분해를 더욱 효과적으로 방지할 수 있습니다14. 펙틴 기반 시스템은 우수한 생분해성과 대장 특이적 효소 반응성을 가지지만, 조기 팽윤, 원료 및 추출 방법에 따른 가변적인 겔 강도, 그리고 제한적인 기계적 안정성이라는 단점이 있을 수 있습니다.

알긴산 기반 담체
알긴산은 해조류에서 유래한 음전하 다당류로, 양이온성 약물 및 폴리머와 강하게 결합하여 복합체 형성 및 약물 캡슐화 효율을 높입니다. 알긴산은 친수성 및 소수성 화합물 모두와 호환되며 장내 pH47에서 생분해성이 증가하지만, 이는 약물의 급격한 방출(burst release)로 이어질 수 있습니다48. 알긴산은 나노입자, 마이크로스피어 및 하이드로겔로 제형화되었으며, 특히 마이크로스피어는 pH 민감성 덕분에 CDDS에서 더 흔하게 사용됩니다. 알긴산은 다른 폴리머와 안정적인 겔 네트워크를 형성함으로써 표적 및 지속적인 약물 전달을 가능하게 하여, 약물 방출 속도를 늦추고 제어된 전달을 유지합니다49. 구조적으로 알긴산은  β-D-mannuronic acid (M)와  α-L-gulonuronic acid (G) 잔기가  (1figure-protocol-14) 글리코시드 결합으로 연결된 선형 공중합체입니다. M 비율은 캡슐화 효율, 제형 안정성 및 약물 방출 거동에 영향을 미칩니다. M 함량이 높을수록 탄성, 수분 흡수 및 동결-해동 안정성이 향상되는 반면, G 함량이 높을수록 점도, 겔 강도 및 입자 다공성이 증가합니다. 알긴산 하이드로겔은 G-블록이 Ca2+와 같은 2가 양이온과 이온 가교 결합을 통해 형성됩니다. 특히 M/G 비율이 낮은(1:2) 에멀젼-알긴산 비드는 M/G 비율이 높은(2:1) 비드에 비해 더 높은 안정성, 강한 기계적 특성, 낮은 오일 함량 및 모사 위장관 조건에서 팽윤 및 붕괴에 대한 향상된 저항성을 나타냅니다. 이러한 가교 시스템은 제어된 약물 방출 또한 보여주어 CDDS에 더 적합합니다50.

CDDS에서 알지네이트는 나노입자51,52, 마이크로비드53,54, 비드50, 미세구(microspheres)55,56, 그리고 미세입자57 형태로 제형화됩니다. 겔 비드 형성은 알긴산(예: sodium alginate)과 Ca2+와 같은 2가 양이온 사이의 이온 상호작용을 통해 일어납니다. 칼슘 알지네이트 비드는 산성 pH에서 최소한의 팽윤과 함께 비교적 안정하게 유지되는 반면, 더 높은 pH에서는 빠르게 팽윤하고 용해되어 pH 응답성 약물 방출이 가능해집니다50,52. 칼슘 알지네이트 미세구는 종양 미세환경(TME) 응답성 CDDS로도 개발되었으며, 효과적인 항종양 활성, 표적 대장 전달 및 약물 독성 감소를 입증하였습니다56. 그림 3은 약물이 적재된 나노입자가 미세입자 내에 캡슐화되어 대장 표적 전달을 달성하는 나노입자-미세입자(NPs-in-MPs) 시스템을 보여줍니다. 그럼에도 불구하고, 알지네이트 기반 시스템은 장 pH에서의 초기 과다 방출(burst release), 약한 기계적 강도 및 환경 조건에 대한 민감성으로 인해 제한적이며, 이는 제어 방출 약물 전달 성능을 저하시킬 수 있습니다.

덱스트란, 풀루란 및 전분 유도체
덱스트란은 유산균(LAB)에 의해 세포 내 또는 세포 외에서 생성되며, 결장 미생물 유래 덱스트라나제(1,6-α-D-glucan 6-glucanohydrolase, EC 3.2.1.11)에 의해 결장에서 효소적 분해가 일어나 올리고당을 생성하며, 이는 분자량에 따라 이후 신장을 통해 배설됩니다. 나노입자 기반 시스템에서 덱스트란은 보호 및 안정화 코팅제 역할을 하여 약물의 조절 방출을 향상시키며, CDDS58에서 하이드로젤 및 나노운반체로도 널리 사용됩니다. 수용성 엑소폴리사카라이드인 덱스트란은 다량의 물을 흡수하여 하이드로젤을 형성하며, 수분 흡수와 보유를 촉진하는 무정형 영역이 증가함에 따라 분지 구조가 많아질수록 용해도가 증가합니다59. 마이크로유화된 덱스트란을 포함하는 이중 표적 지질 나노입자 탑재 마이크로젤은 종양 성장을 억제하고 복막암 전이를 감소시켜 항종양 활성을 입증했습니다60. 또한, 폴리카르복실산 덱스트란은 독성을 줄이고 생체 적합성을 향상시키기 위한 미셀 코팅제로 사용되었습니다61.

풀루란(Pullulan)은 Aureobasidium pullulans에 의해 생성되는 외다당류로, 다음과 같은 결합으로 연결된 말토트리오스(maltotriose) 단위의 반복체로 구성되어 있습니다. α-(1figure-protocol-24) 본딩 및 상호 연결 비아 α-(1figure-protocol-36) 글리코시드 결합. 이는 Bifidobacterium 종의 성장을 촉진하여 프리바이오틱스로 작용하며, 약물 방출을 조절하기 위한 효소 반응성 폴리머로 활용된다. 풀루란은 무독성, 무취, 무미이며 수용성이 매우 높고 장내 효소 분해에 저항성이 있으며, 고유의 접착 특성을 가지고 있다. 풀루란 유래 필름은 열적 안정성, 탄성 및 정전기 방지 특성이 우수하여 3D 프린팅과 열 및 습도 하에서의 직접 압착에 적합하다.62,63chenodeoxycholic acid(CDCA)를 그라프팅하여 제조한 소수성 변형 풀루란은 지속적인 약물 방출과 더불어 항암 활성을 나타냈다.63.

아밀로스와 아밀로펙틴으로 구성된 전분은 식물 유래 성분으로 정제가 용이하며, 안전성, 생체 적합성 및 접근성이 뛰어나 의약품 부형제(예: 결합제, 활택제, 붕해제 및 희석제)로 널리 사용됩니다17. 화학적으로 변형된 저항성 전분 또한 CDDS에 적용됩니다44. 히알루론산으로 변형된 다공성 전분은 핵 내 약물 축적과 유의미한 세포 사멸을 통해 입증된 암세포 표적 능력을 보여주며, 이는 결장 특이적 전달을 목적으로 하는 소수성 항암제에 적합합니다64. 카르복시메틸 전분은 조기 약물 방출을 줄이고 모사 장 및 결장 조건에서 방출을 강화하기 위한 코팅제로 사용되기도 했습니다65.

히알루론산 기반 시스템 
히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 결합된 이당류 단위체가 반복되는 구조의 선형 글리코사미노글리칸입니다. ~을 통해 β-1,3 글리코시드 결합. 이는 음전하를 띠며 황산기를 포함하지 않는다. 항염증 및 면역 억제 특성을 가진 고분자량 HA 단편이 CDDS에 더 적합하다.66HA의 공급원으로는 인체(피부, 관절, 결합 조직 및 탯줄), 동물(닭 벼슬), 재조합 DNA 기술 및 박테리아(스트렙토코쿠스). 특히, 다른 뮤코다당류와 달리 골지체는 HA를 생성하지 않습니다. HA는 친수성과 음이온성 특성 때문에 약물 독성을 줄이기 위한 나노캐리어의 코팅제로도 사용됩니다.66.

HA는 세포 표적 특성을 가지고 있습니다. HA는 종양 미세환경(TME) 내 농도를 높이기 위해 대부분의 악성 대장암 세포 유형에서 흔히 과발현되는 CD44 수용체의 리간드입니다. 전이 가능성이 높은 암세포는 HA에 대해 더 강한 결합력과 흡수력을 보입니다66,67,68. 올리고당 HA(oHA)는 내인성 HA와 경쟁하며 CD44v6 수용체를 억제함으로써 옥살리플라틴 내성을 감소시키거나 역전시킵니다. 이러한 상호작용은 암세포에 의한 나노입자의 흡수를 촉진하여 세포 내 약물 농도를 증가시킵니다. 결과적으로, oHA는 옥살리플라틴 단독 투여 또는 oHA가 없는 리포좀과 비교했을 때 더 높은 세포독성과 향상된 종양 억제 효과를 나타냅니다68.

이눌린, 구아검, 잔탄, 카라기난 및 기타 신규 다당류
이눌린은 아티초크, 마늘, 양파와 같은 다양한 식물에서 천연적으로 생성됩니다. 이눌린의 구조는 환원단에 말단 글루코실 그룹이 결합된 β-(2figure-protocol-41) 연결 D-과당 단위로 구성됩니다. 이는 소화관 분비물에 의한 가수분해에 저항성이 있어 대장에 도달할 때까지 온전한 상태를 유지합니다. 그 후 Bifidobacteria69,70와 같은 대장균에 의해 선택적으로 발효됩니다. 이눌린은 CDDS70에서 나노입자, 미세입자, 하이드로젤, 복합체, 접합체 및 고체 분산제 형태로 존재합니다. 예를 들어, 이눌린-β-시클로덱스트린 바이오접합체는 대장에서 완전한 효소 분해를 보였으며, 장벽을 모사하는 단일층을 투과하지 않고 Caco-2 세포와 높은 저온 적합성을 나타냈습니다69.

구아검(guar gum)이라 불리는 비이온성 다당류는 다음에서 얻습니다. Cyamopsis tetragonolobus 종자. 이는 (1의 선형 골격으로 구성되어 있습니다.figure-protocol-54)-β-D-만노피라노실 단위가 포함된 α결합된 D-갈락토피라노실 분지 ~을 통해 (1figure-protocol-66) 결합. 갈락토오스 측쇄는 분자 간 얽힘을 촉진하여 높은 점도에 기여합니다. 구아검은 수성 매질에서 팽창하고 결장에서 효소 분해를 거침으로써 친수성 매트릭스를 형성합니다. 또한 pH 7 부근에서 수화 및 팽창하여 점성 콜로이드 분산액인 솔(sol)을 형성합니다.71,72이 물질의 팽창 능력과 결장 미생물에 의한 분해 민감성은 이를 결장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)에 매우 적합하게 만듭니다.71,72. 유리 약물과 비교하여, 구아검 기반 하이드로겔 또한 세포 생존율을 감소시킨다.72.

잔탄검(Xanthan gum)은 다음과 같은 기전으로 생성되는 헤테로다당류(heteropolysaccharide)입니다. Xanthomonas campestris 박테리아 ~을 통해 / ~을 경유하여 발효. 이는 감작성이 없고 독성이 없으므로 FDA의 승인을 받아 식품에 적용될 수 있습니다. 또한 안전성과 물리화학적 특성 덕분에 지난 수십 년 전부터 제약 산업에서도 적용이 가능해졌습니다. 이 검은 오직 대장 내의 대장균에 의해서만 분해됩니다.73다입자 제형에서, 잔탄검 농도가 더 높은 미세구체는 더 잘 제어된 약물 방출과 더 높은 최대 약물 포집 효율을 나타냈다.73따라서 이는 CDDS에 활용될 가능성이 있습니다.

카라기난은 홍조류에서 추출한 황산화 선형 다당류입니다. 가장 널리 사용되는 유형은 κ-, ι-, 및 λ-카라기난은 주로 황산 에스테르기의 수와 위치, 그리고 3,6-안하이드로-D-갈락토스 함량에서 차이가 있습니다. 그들의 백본은 교대로 배열된 ~으로 구성됩니다. β-(1figure-protocol-73)-연결 D-갈락토오스 및 α-(1figure-protocol-84)-결합 D-갈락토오스 또는 3,6-안하이드로 D-갈락토오스 잔기. CDDS에서 카라기난은 하이드로젤, 나노입자 및 접합체로 제형화됩니다.74카라기난을 포함한 마이크로캡슐은 또한 조절 방출 프로파일, 열 안정성, 결장 pH에서의 높은 팽윤도 및 강한 내산성을 나타냈다.74.

하이브리드 다당류 블렌드
하이브리드 다당류 블렌드는 두 가지 이상의 서로 다른 다당류를 결합하여 CDDS(약물 전달 시스템)에서의 효능과 특성을 향상시킵니다. 여러 연구를 통해 약물 방출 제어 능력의 향상, 시너지 치료 효과 및 다기능성이 입증되었습니다. 예를 들어, 펙틴과 올레산으로 수식된 산화철(Fe3O4-OA)을 사용하여 자기 구동형 이중 표적 나노입자 시스템이 개발되었습니다. 이 시스템에는 클로로겐산이 적재되었습니다. 펙틴 분해 효소(pectinase)는 결장 내의 펙틴을 특이적으로 분해하며, 외부 자기장은 나노입자 시스템의 표적 국소화 및 체류를 용이하게 했습니다. 이 시스템은 우수한 약물 방출뿐만 아니라 강력한 항암 활성과 안전성을 나타냈습니다.75.

한 연구에서 펙틴-폴리(메타크릴산)/카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 조합으로 pH 감응성 생분해성 하이드로젤을 제조하였다. ~를 통해 수성 자유 라디칼 중합. 하이드로젤의 개시제와 가교제로 각각 과황산암모늄과 메틸렌 비스아크릴아마이드를 사용하였다. 해당 하이드로젤은 pH 7.4에서 24시간 동안 39의 팽윤비, 48%~82%의 약물 적재 효율, 그리고 83%~85%의 지속적인 시타라빈 방출률을 나타냈다.76파클리탁셀(paclitaxel)이 탑재된 폴리락틱산-폴리에틸렌이민(PLA-PEI) 및 히알루론산-인줄린(HA-IN)은 이중 표적 나노입자를 형성하였다. 이 나노입자는 유동 약물과 비교하여 세포 독성 및 세포 사멸 유도를 포함한 더 우수한 항종양 효과를 보였다. 또한 PLA-PEI/HA-IN은 CDDS를 위한 안전한 벡터임이 입증되었다.77.

과제 및 한계점
다당류 기반 CDDS의 임상 적용 시 직면하는 과제에는 다당류 원료의 변동성, 가공 방법의 차이, 확장성 및 재현성 확보의 어려움, 환자의 생리적 이질성, 그리고 통일된 규제 지침의 부재 등이 포함된다78,79,80. 이러한 문제를 해결하기 위해서는 배치 간 일관성과 치료적 신뢰성을 보장하기 위한 표준화된 추출 및 정제 절차, 엄격한 규제 체계, 그리고 강력한 품질 관리가 필요하다78. 동시에, 생산 변동성과 안전성 우려를 줄이기 위해 비용 효율적인 연속 제조 기술과 개선된 스케일업 전략이 도입되어야 한다79,80. 타겟팅 정확도와 환자 간 재현성을 높이기 위해서는 질병 특이적인 위장관 상태, 통과 시간의 변동성, 그리고 마이크로바이오타 다양성에 대한 더 많은 고려가 필요하다22,24,78. 또한, 임상 승인을 촉진하기 위해 장기 안전성 평가, 표준화된 in vitro 및 in vivo 평가, 그리고 FDA와 EMA의 엄격한 규제 감독이 요구된다78,79. 유망한 전임상 결과에도 불구하고 임상 적용은 여전히 제한적이며, 임상 시험까지 진행된 다당류 기반 CDDS는 소수에 불과하다. 주요 장벽으로는 규제의 불확실성, 표준화된 평가 프로토콜의 부족, 그리고 인간에서의 불충분한 장기 안전성 및 유효성 데이터 등이 있다. 이러한 중개 연구의 간극을 메우기 위해서는 상호 보완적인 전임상 모델과 환자 관련 시스템을 결합하는 것이 신뢰할 수 있고 효과적이며 임상 적용이 가능한 다당류 기반 CDDS를 개발하는 데 필수적일 것이다13,33,78.

결론

다당류 기반의 결장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)은 개인 맞춤형 정밀 치료에 있어 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 마이크로바이옴 프로파일링은 환자별 맞춤형 약물 방출, 치료 효능 향상 및 독성 감소의 기회를 제공합니다. 인공지능과 머신러닝을 포함한 나노기술 및 생물정보학과의 통합을 통해 운반체 설계의 최적화, 약물-마이크로바이옴 상호작용의 예측, 그리고 정밀 의료의 발전이 가능해집니다. 또한, 바이오센서 기반의 스마트 및 반응형 운반체는 특정 생리적 또는 병리적 자극에 반응하여 약물을 방출함으로써 표적 효율을 더욱 향상시킵니다.

이러한 진전에도 불구하고, 성공적인 임상 적용을 위해서는 확장 가능한 제조 공정, 규제 준수 및 강력한 임상 근거가 여전히 필수적입니다. 이러한 시스템의 효과적인 도입과 상용화를 지원하기 위해서는 학계, 산업계, 규제 기관, 임상의 및 환자 간의 협력이 매우 중요할 것입니다.

다당류 기반의 CDDS는 생분해성, 점막 부착 특성 및 환경 자극에 대한 반응성 덕분에 대장암 치료에 강력한 잠재력을 보여주며, 이는 약물이 상부 위장관에서 분해되는 것을 방지하고 대장에서 조절 방출이 가능하게 합니다. 미세입자와 나노입자를 이용한 연구들은 기존 시스템과 비교하여 약물 유지력, 안정성 및 흡수율이 향상됨을 입증하고 있습니다. 하지만 약물의 조기 방출 및 환자 간 편차와 같은 과제들이 여전히 남아 있습니다.

전반적으로, 다양한 다당류를 결합하고 제형 전략을 발전시킴으로써 치료의 정밀도와 임상 결과를 향상시킬 수 있습니다. 향후 연구는 새로운 다당류, 고급 전달 플랫폼, 그리고 효능과 안전성을 검증하기 위한 종합적인 in vivo 및 임상 연구에 집중해야 합니다. 지속적인 개발을 통해 이러한 시스템은 대장암에 대해 더욱 정밀하고 효과적이며 신뢰할 수 있는 치료법을 제공할 가능성이 있습니다.

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그림 1: 결장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)의 이상적인 약물 방출 프로파일. 위와 소장에서는 약물 방출을 최소화하고, 이후 결장에서 표적화된 조절 방출이 일어나는 부위 특이적 약물 방출의 모식도이다. 이 프로파일은 조기 분해로부터 약물을 보호하고 국소 전달을 보장함으로써 치료 효능을 높이고 전신 부작용을 줄이는 것의 중요성을 강조한다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

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그림 2: 결장 표적 약물 전달 시스템(CDDS)에서 다당류의 종류와 기능적 장점. 키토산, 펙틴, 알긴산, 덱스트란, 히알루론산을 포함하여 흔히 사용되는 다당류의 개요와 생분해성, 생체 적합성, 점막 부착성, pH 또는 효소 반응성 거동과 같은 주요 기능적 특성. 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.

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그림 3: 결장 표적 약물 전달을 위한 마이크로입자 내 나노입자(NPs-in-MPs) 시스템. 약물이 탑재된 나노입자가 더 큰 마이크로입자 매트릭스 내에 캡슐화된 계층적 전달 시스템의 모식도. 이 그림의 확대 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

공개 사항

저자들은 본 논문에 보고된 연구에 영향을 미칠 수 있는 상충하는 재정적 이익이나 개인적 관계가 없음을 선언합니다.

감사의 글

저자들은 UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008)의 지원에 감사드립니다. 또한, 본 연구에 귀중한 의견과 지원을 제공해주신 모든 기여자분께 감사드립니다.

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