주요 관절 수술 후 심부정맥혈전증에 대한 다요인 위험 평가 및 항응고 전략 최적화: 후향적 연구

Summary

이 다기관 후향적 코호트 연구는 전고관절 관절 성형술 및 전무릎 관절 접별술 후 심부정맥혈전증(DVT) 예방을 위해 리바록사반과 저분자량 헤파린을 비교합니다. 리바록사반은 DVT 위험을 줄였지만 출혈을 증가시켜 개별 예방과 환자별 의사결정의 중요성을 강조했습니다.

Abstract

심부정맥혈전증(DVT)은 전고관절 관절 성형술(THA)과 무릎 전관절 성형술(TKA) 이후 주요 우려 사항이며, 예방적 항응고 치료가 수술 후 관리의 핵심입니다. 이 다기관 후향적 코호트 연구는 관절 치환 수술 후 DVT 예방에 있어 리바록사반과 저분자량 헤파린(LMWH)의 상대적 효과와 안전성을 평가하였습니다. 또한 혈전성 및 출혈성 사건의 환자 관련 위험 인자를 규명하는 것도 목표로 했습니다. 리바록사반이 LMWH에 비해 DVT 발생률을 줄이지만, 출혈 위험을 증가시킬 수 있으며, 환자별 요인이 이러한 결과에 영향을 미칠 것이라고 가설이 세워졌습니다. 이 연구에는 선택적 TKA 또는 THA를 받는 32,512명의 환자가 포함되었습니다. 환자 분류는 수술 후 항응고 전략을 기반으로 했으며, 연령, 성별, 체질량지수, 흡연 여부, 동반 질환(예: 당뇨병, 기존 정맥혈전색전증[VTE]), 미국 마취과학회(ASA) 분류, 수술 유형(THA/TKA) 등 기저 공변량을 기반으로 한 근접 이웃 경향 점수 매칭을 사용하여 환자들을 매칭하였습니다. 모든 환자는 DVT를 발견하기 위해 표준화된 이중초음파 검사를 받았습니다. 결과는 리바록사반이 30일 후 LMWH보다 DVT와 연관될 가능성이 낮았으며(2.3% 대 3.6%), 조정 오즈비는 0.62(p < 0.001)였습니다. 이 값들은 수술 후 30일 이내의 누적 DVT 발생률을 나타냅니다. 그러나 리바록사반 사용은 주요 출혈 발생률이 더 높고(1.48% 대 1.08%)와 수술 후 헤모글로빈 감소와 관련이 있었습니다. 30일 폐색전증(PE), 재입원, 사망률에서는 두 그룹 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 하위 그룹 분석은 비만, 노인, 당뇨병, TKA 환자 등 주요 환자군에서 효과를 입증했습니다. 다변수 모델링을 통해 기존 VTE, 비만, 75세 이상 연령이 DVT의 예측 요인인 반면, 기초 빈혈과 리바록사반 사용은 주요 출혈의 독립 예측 요인임이 밝혀졌습니다. 이러한 발견은 주요 관절 관절 성형술을 받는 환자에서 혈전성 및 출혈성 위험을 균형 있게 조절하는 개별화된 예방 전략의 필요성을 강조합니다.

Introduction

심부정맥혈전증(DVT)은 전고관절 관절 성형술(THA)과 무릎 전관절 성형술(TKA) 이후 가장 중요한 수술 후 합병증 중 하나로 남아 있습니다. 폐색전증(PE)과 함께 수술 후 이환율, 사망률, 의료 이용에 크게 기여합니다. 하체 관절 성형술을 받는 환자는 정맥 정체, 내피 손상, 수술 후 과응고로 인해 정맥 혈전색전증(VTE)에 특히 취약합니다. 현대의 예방 조치에도 불구하고, 증상이 있는 VTE는 수술 후 30일 이내에 약 0.6–1.5%의 환자에서^{발생합니다.} 미국에서 매년 100만 건 이상의 THA 및 TKA가 시행되는 높은 시술량을 고려할 때, 이는 상당한 임상 부담을 의미합니다². 역사적으로 DVT 발생률은 40%에서 50%를 넘었는데, 이는 주로 영상 선별 검사로 발견된 무증상 혈전증^{때문입니다.} 이 결과는 주요 관절 수술의 혈전 생성성 특성과 효과적인 예방 조치의 중요성을 시사합니다.

주요 관절 수술 후 VTE는 장기간 입원, 지연된 회복, 재입원, 의료비 증가와 관련이 있습니다. 선택적 관절 성형술에서 VTE 사망률은 비교적 낮지만, PE는 특히 노인과 다성 기존질환 환자에서 치명적인 합병증이 될 수 있습니다. 지난 10년간 조기 동원, 기계적 압박 장치, 일상적인 항응고제 예방 등 수술 전후 치료의 발전으로 THA 및 TKA 후 증상성 VTE 사건이 감소했습니다. 현대 연구에서는 가이드라인에 권장된 예방요법을 사용할 경우 VTE 발생률이 약 1% 이하로 보고되어 있습니다^{. 4}. 그러나 최적의 약리학적 약물 선택은 여전히 논쟁의 대상입니다.

저분자량 헤파린(LMWH)은 입증된 효능과 안전성을 가진 잘 알려진 표준 예방 약물입니다. 최근에는 리바록사반과 같은 직접 경구 항응고제(DOAC)가 대안으로 등장하고 있습니다. 리바록사반과 같은 DOAC가 실질적인 선택지가 되었습니다. 리바록사반은 경구 투여의 실용적 이점이 있는 직접적인 인자 Xa 억제제이며, 여러 무작위 임상시험과 메타분석에서 LMWH와 동등하거나 더 우수한 효능을 보였습니다 ^5,6. 그러나 실제 환경에서 출혈 위험, 상처 합병증, 복용 순응에 대한 우려가 여전히 존재하며, 모든 환자군에서 명확한 우수성을 입증한 단일 약물은 없습니다. 더불어, 아스피린은 선택된 저위험 관절 성형술 환자에서 VTE 예방요법의 저비용 대체 수단으로 점점 더 고려되고 있습니다. 최근 연구와 지침 업데이트는 신중하게 선별된 환자 그룹에서 아스피린과 항응고제의 효능이 유사함을 보여주었으며, 이는 균일한 치료 접근법보다 위험층별 예방요법이 선호되어야 한다는 이해를 더욱 높였습니다 ^7,8. 그 결과, 최근 VTE 예방 접근법에서는 혈전성 위험과 출혈 위험을 균형 있게 고려하여 환자별 및 절차적 요인을 점점 더 고려하고 있습니다.

점점 더 많은 증거가 THA와 TKA 이후 VTE 위험이 이질적임을 시사합니다. 고령, 비만, 흡연, 당뇨병, VTE 병력, 고응고 상태, 양측 수술, 장기간 수술 등이 모두 수술 후 혈전증 위험 증가의 원인으로 지목되었습니다 ^9,10,11. 그러나 다양한 환자 집단에서의 리바록사반과 LMWH에 대한 비교 데이터는 실제 환경에서 제한적입니다.

리바록사반과 LMWH의 광범위한 사용에도 불구하고, 특히 환자 이질성과 위험 계층화가 충분히 다루지 않는 대규모 실제 환경에서 이들의 일상 임상 실무에서의 비교적 효과성과 안전성은 불확실합니다. 무작위 대조 시험은 엄격한 환자 선정 기준을 가지고 있어 동반질환, 순응도, 수술 전후 치료의 실제 차이를 완전히 반영하지 못할 수 있습니다. 더욱이, 조기 퇴원 및 외래 관절 성형술에 대한 관심이 높아지면서 투여 경로와 환자 순응률과 같은 실용적 요소의 가치도 높아졌습니다. 중요한 점은, 환자 특이적 위험 요인과 예방 전략 간의 상호작용이 아직 충분히 정의되지 않았다는 것입니다. 본 연구는 대규모 다기관 실제 데이터와 포괄적인 다요인 위험 모델링을 통합하여 이러한 격차를 해소하여, 보다 정밀하고 임상적으로 실행 가능한 맞춤형 혈전예방 전략을 가능하게 합니다. 이러한 격차를 해결하는 것은 임상 의사결정을 정교하게 하고 현대 관절 성형술에서 VTE 예방을 최적화하는 데 필수적입니다. 중요한 점은 이전의 무작위 임상시험과 메타분석과 달리, 이 연구는 대규모 실세계 데이터를 환자 수준 다요인 위험 평가와 통합하여 균일한 치료 비교보다는 임상적으로 적용 가능한 위험 계층화를 가능하게 한다는 것입니다.

본 연구의 주요 목적은 전고관절 및 무릎 관절 성형술을 받는 환자에서 수술 후 혈전염 예방로서 리바록사반과 저분자량 헤파린의 비교 효능과 안전성을 평가하는 것이었으며, 특히 수술 후 DVT 및 주요 출혈 합병증의 발생률에 중점을 두었습니다. 부차적 목표로는 수술 후 DVT와 관련된 주요 인구통계학적, 생활습관적, 동반질환 및 외과적 위험 요인을 식별하고 정량화하는 것; 이러한 요인들이 다양한 예방 요법의 효과를 어떻게 변화시키는지 살펴보고; 경구 항응고 치료와 주사 항응고제의 실제 준수 및 실용적 고려사항 평가; 주요 관절 치상술 후 개별적이고 근거 기반의 VTE 예방을 지원하기 위한 위험 계층화 프레임워크를 개발했습니다.

Protocol

이 연구는 비식별화된 일상적으로 수집된 임상 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 기관 정책과 국가 규정에 따라, 식별 가능한 환자 정보가 사용되지 않고 개입이 이루어지지 않았으므로 공식적인 윤리적 승인과 사전 동의가 포기되었습니다. 이 연구는 헬싱키 선언의 원칙을 준수했다.

연구 설계

이 다기관 후향적 코호트 연구는 여러 대용량 정형외과 센터의 기관 관절 치환 등록부와 전자 건강 기록 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 연구는 전향적으로 수집된 등록 데이터를 후향적 차트 검토와 함께 활용하였습니다. 연구는 관찰 코호트 연구에 대한 역학 관찰 연구 보고 강화(STROBE) 지침을 준수했습니다¹². 데이터 품질은 내부 검증 점검과 선별적 감사를 통해 보장되었습니다. 환자 선정, 그룹화 및 결과 평가를 포함한 연구 설계의 개요는 그림 1에 제공되어 있습니다.

그림 1: 연구 흐름도와 연구 설계의 개요. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하세요.

연구 대상

골관절염으로 선택적 1차 THA 또는 TKA를 받는 성인(≥18세)을 포함하였습니다. 제외 기준에는 수술 전 항응고 치료, 알려진 응고병증, 재수술 또는 외상 관련 관절 성형술이 포함되었습니다. 양측 관절 성형술의 경우, 중복을 방지하기 위해 첫 번째 수술만 분석했습니다. 일반화 가능성을 높이기 위해 여러 3차 정형외과 센터에서 환자를 확인하였습니다.

자료 수집

데이터는 표준화된 데이터 수집 양식을 사용하여 전자 의무기록 및 기관 데이터베이스에서 추출되었습니다. 변수에는 인구통계학적 요인(연령, 성별, 체질량지수[BMI]), 생활습관 요인(흡연 상태 및 음주), 동반 질환(VTE 병력, 당뇨병, 고혈압, 지질이상증, 만성 신장 질환, 활동성 암, 혈전필증), 수술 변수(시술 유형, 수술 기간, 트라넥사믹산 투여)가 포함되었습니다. 미국 마취학회(ASA) 분류와 찰슨 동반 질환 지수가 계산되었습니다. 수술 전후 치료 변수에는 약물학적 및 기계적 예방, 조기 동원(수술 후 0–1일), 입원 기간이 포함되었습니다.

혈전예방군

환자는 수술 후 항응고 전략에 따라 분류되었습니다. 리바록사반 그룹은 수술 후 6–10시간부터 하루 1회 경구로 리바록사반 10mg을 투여하여 14일(TKA) 또는 35일(THA)까지 투여했으며, 이는 임상 지침¹³에 따른 것입니다. LMWH 그룹은 저분자량 헤파린(예: 에녹사파린 40mg 하루 1회 또는 30mg 하루 2회 기관 프로토콜 기준)을 투여받고, 수술 후 12–24시간 동안 시작하여 같은 기간 동안 계속했습니다. 순응도를 처방 기록과 환자 자기 보고를 통해 평가하였습니다. 리바록사반의 경구 투여 경로는 경경 투여 LMWH¹⁴에 비해 순응률을 잠재적으로 개선할 수 있는 것으로 관찰되었습니다.

영상 및 DVT/PE 진단 프로토콜

모든 환자는 수술 후 7일째에서 10일째 또는 퇴원 시점에 증상 상태와 관계없이 표준 양측 하체 이중초음파 검사를 받아 DVT 선별을 받았습니다. DVT 진단에는 증상이 있는 환자와 무증상 환자가 모두 포함되었으며, 연구 프로토콜에 따라 시행된 일상적인 양측 하체 이중초음파 검사를 통해 확인되었습니다. 듀플렉스 연구는 인증된 혈관 기술자가 압축 및 도플러 유동 기준을 사용하여 수행했습니다. 증상성 DVT는 임상 증상과 확인 영상 검사를 바탕으로 정의되었으며, 무증상 DVT는 예정된 초음파 선별 검사를 통해 발견되었습니다. 증상성 폐색전증은 임상적 의심에 근거하여 진단되었으며, 컴퓨터 단층촬영 폐혈관조영술을 통해 확인되었습니다. 진단 기준과 시기의 일관성을 보장하기 위해 참여 센터 간 영상 프로토콜이 조화를 이루었습니다.

준수 및 노출 평가

혈전예방 노출은 전자 처방전, 약국 재조제 문서, 그리고 수술 후 추적 방문 중 체계적인 환자 자기보고를 포함한 삼각측량 접근법을 통해 검증되었습니다. 순응은 예방 기간 동안 처방 용량의 80% 이상을 확인한 환자로 정의되었습니다. 프로토콜별 민감도 분석에서는 조기 중단, 불순응, 항응고제 치료 간 교차 환자를 제외하였습니다.

결과 측정

주요 평가 변수는 복합 초음파로 확인된 수술 후 30일 발생률이었습니다. 모든 환자는 증상과 관계없이 수술 후 7일에서 10일째 또는 퇴원 시 표준화된 초음파 선별검사를 받았습니다. 부차적 결과로는 폐색전증, 주요 출혈, 경미한 출혈, 실험실 지표, 상처 합병증, 재입원 및 사망률이 포함되었습니다.

주요 출혈은 국제혈전증 및 혈전止혈학회(ISTH)^{기준 15}에 따라 정의되었으며, 재수술로 이어지는 출혈, 2단위≥ 수혈, 수술 후 첫 5일 내 ≥2 g/dL 감소, 또는 중대한 장기 침범 등이 포함된다. 경미한 출혈로는 상처 진출, 혈종, 장기간 배액이 있었습니다. D-다이머, 헤모글로빈(Hb), 혈당 수치를 포함한 실험실 지표는 수술 전과 수술 후 1일, 3일, 5일차에 기록되었습니다. D-다이머 상승은 수술 후 DVT와 연관되어 있으나 특이성은 제한적입니다. 상처 합병증으로는 장기간 배액, 표면 감염, 또는 열개가 포함되었습니다.

위험 요인 평가

나이, 비만, 흡연, 당뇨병, 이전 VTE, 수술 특이적 변수 등 알려진 또는 의심되는 DVT 위험 인자를 포괄적으로 기록하였습니다. 고령, 비만, VTE의 병력이 확립된 위험 요인입니다¹⁶. 당뇨병은 관절 치환술에서 DVT 위험 증가와 연관되어 있어 조사^{되었습니다.} 양측 시술, 연장 수술 시간¹⁶, TXA 사용¹⁸ 이 혈전 및 출혈 결과에 미치는 영향도 비교하였다.

중심 수준 변동 처리

무작위 효과 모델링을 사용해 치료 센터를 군집 변수로 포함시켜 참여 기관 간에 발생할 수 있는 이질성을 검증하였습니다. 다단계 혼합 효과 로지스틱 회귀 모델을 적용하여 수술 부피, 수술 전후 실무, 영상 실무의 중심 수준 변동을 제거하였습니다. 1차 및 2차 결과 추정치의 견고성을 보장하기 위해 중심 특이적 무작위 인터셉트를 포함한 민감도 분석이 수행되었습니다.

통계 분석

기초 특성은 연속 변수에 대해서는 학생 t-검정 또는 Mann–Whitney U 검정을, 범주 변수에 대해서는 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용해 비교하였습니다. 다변수 로지스틱 회귀 분석은 DVT와 출혈의 독립적인 예측 인자를 확인하였습니다. 단변량 분석(p < 0.10)에서 유의미하거나 문헌에 의해 강력히 뒷받침된 변수들이 포함되었으며, 여기에는 수술 이전에 심부정맥혈전증 또는 폐색전증이 기록된 병력이 있는 기존 정맥색전증(VTE)과 세계보건기구(WHO) 기준에 따라 남성의 수술 전 헤모글로빈 수치< 13 g/dL, 여성의 <12 g/dL로 정의된 기초 빈혈이 포함된다. 수술 전 헤모글로빈 수치는 수술 48시간 전 정기 실험실 검사에서 얻었습니다.

예방제가 DVT 발생에 미치는 영향은 다변량 조정을 통해 평가되었으며, 95% 신뢰구간(CI)이 포함된 조정 오즈비(OR)가 보고되었습니다; 성향 점수 매칭(가장 근접 이웃 매칭, 캘리퍼 제한 포함)으로, 환자를 연령, 성별, 체질량지수(BMI), 흡연 여부, 동반 질환(예: 당뇨병, 이전 VTE), ASA 분류, 수술 유형(THA/TKA) 등 주요 기초 공변량으로 매칭하여 교란 요소를 최소화한 후 쌍으로 통계 검정을 시행했습니다. 그룹 간 균형은 표준화된 평균 차이를 사용하여 평가되었으며, 값 <0.1은 적절한 공변량 균형을 나타냅니다.

생존 분석은 Kaplan-Meier 곡선과 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 30일 이내 DVT 없는 생존 여부를 평가하였습니다. 민감도 분석에는 무증상 DVT 사례 제외, 프로토콜별 분석(조기 중단 또는 교차 환자 제외), 그리고 센터 수준 군집화를 고려한 무작위 효과 모델링이 포함되었습니다. 통계적 유의성은 양측 p < 0.05로 설정되었으며, 적절한 통계 소프트웨어를 사용하여 분석이 수행되었습니다.

Results

환자 집단 및 기저 특성

참여 센터에서 총 38,745명의 환자가 선별검사를 받았습니다. 이 중 6,233명은 수술 전 항응고요법, 알려진 응고병증, 외상 관련 관절 성형술, 재수술 또는 불완전한 데이터 때문에 제외되었습니다. 이로 인해 최종 코호트인 32,512명이 비교 성향 점수 조정 분석에 포함되었습니다. 환자 선택 과정은 그림 2에 나와 있습니다.

그림 2: CONSORT 스타일의 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하세요.

성향 점수 조정 후 16,210명이 리바록사반을, 16,302명이 LMWH를 받았습니다. 그룹 간 균형은 표준화된 평균 차이(SMD)를 사용하여 평가되었으며, 값 <0.1은 적절한 공변량 균형을 나타냅니다. 리바록사반군의 평균 연령은 66.8세± 8.9세였고, LMWH 그룹은 67.1세± 9.0세였으며, 환자의 평균 연령은 각각 58.8%와 58.4%가 여성이었습니다. 리바록사반군의 평균 BMI는 29.3± 4.5 kg/^{m 2} 였고, LMWH 그룹은 29.0 ± 4.6 kg/^m2 였습니다. 기저 특성은 연령, 성별, BMI, 흡연력, ASA 등급, 찰슨 동반 질환 지수, 이전 VTE, 시행된 관절 성형술 유형 등 그룹 간 유사하였으며(모두 p > 0.05), 인구통계학, 동반질환, 수술 전후 특성에 대한 자세한 요약은 표 1에 제공되어 있습니다.

주요 결과: 30일 만에 발생한 DVT

수술 후 30일 이내에 948명(2.92%)이 DVT를 발병했습니다. 리바록사반 그룹의 비율은 LMWH 그룹(3.6%)보다 낮았으며(조정 OR 0.62, 95% 신뢰구간: 0.55–0.70, 파 < 0.001), 임상 및 외과적 변수를 조정한 후에도 리바록사반은 독립적으로 위험 감소와 연관되어 있었습니다. 전체 결과율과 비교는 표 2에 자세히 나와 있습니다.

폐색전증

증상성 PE는 184명(0.57%)에서 30일 이내에 발생하였습니다. 비율은 그룹 간 유의미한 차이가 없었다: 리바록사반 그룹은 0.53%, LMWH 그룹은 0.60%였다(조정 OR 0.88, 95% 신뢰구간: 0.69–1.13, p = 0.31). 이 결과들은 표 2에도 요약되어 있습니다.

출혈 결과

총 416명(1.28%)이 30일 이내에 주요 출혈을 경험했습니다. 리바록사반 그룹은 LMWH 그룹(1.08%)보다 유의하게 높은 주요 출혈률(1.48%)을 보였으며, 조정 후 OR은 1.36(95% 신뢰구간: 1.14–1.62, p = 0.001)이었습니다. 경미한 출혈도 리바록사반군에서 더 흔했습니다(4.5% 대 3.2%, p < 0.001). 실험실 지표는 리바록사반군(2.0 g/dL)이 LMWH 그룹(1.6 g/dL, p < 0.01)에 비해 유의하게 더 큰 수술 후 헤모글로빈 감소를 보였다. VTE와 출혈 결과에 대한 조정 오즈비는 그림 3의 숲 도면에 시각적으로 요약되어 있습니다.

그림 3: DVT, PE, 출혈 결과 바이오마커 추세에 대한 조정 오즈비의 숲 플롯. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하세요.

수술 후 D-다이머 수치는 사건이 있는 환자에서 더 높았으며(3.1 ± 1.2 μg/mL 대 1.7 ± 0.9 μg/mL, p < 0.001). 수술 후 첫 5일 동안 헤모글로빈 수치는 하락 추세였으며, 리바록사반군에서는 더 큰 감소가 나타났습니다. 수술 후 바이오마커 경로는 그림 4A (D-다이머)와 그림 4B (헤모글로빈)에 나타난다.

그림 4: 수술 후 실험실 바이오마커. (A) D-다이머 수치 (1일차부터 5일차까지). (B) 헤모글로빈(g/dL) 수치(1일차부터 5일째까지). 오류 바는 표준오차를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

재입원, 사망률, 90일 결과

30일 재입원율은 전체 5.6%였으며, 그룹 간 유의한 차이는 없었습니다(5.8% 리바록사반 대 5.5% LMWH, p = 0.26). 전원인 30일 사망률은 0.42%였으며, 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다. 90일 시점에 누적 VTE 발생률은 리바록사반군에서 유의하게 낮았으며(2.7% 대 4.1%, p < 0.001), 출혈과 사망률을 포함한 연장 90일 결과는 표 3에 제시되어 있습니다. 예방 유형별로 계층화된 30일 DVT 무사망 생존 기간의 Kaplan-Meier 곡선은 그림 5A에 표시되어 있으며, 90일 누적 VTE 자유 생존율은 그림 5B에 나타났습니다.

그림 5: Kaplan-Meier 곡선. (A) 30일 무심실증 생존율과 (B) 그룹 간 누적 VTE 무생존율 90일. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

누적 90일 주요 출혈 및 재입원 위험

늦은 부작용의 시간적 패턴을 시각화하기 위해, Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 90일 동안 주요 출혈과 병원 재입원 누적 발생률을 분석하였습니다. 리바록사반 그룹에서는 수술 후 추적 관찰 기간 동안 누적 주요 출혈 사건이 LMWH 그룹보다 일관되게 높았으며, 리바록사반과 LMWH 그룹 간의 격차는 수술 후 초기 기간부터 시작되었습니다. 90일 시점에 리바록사반군 환자의 약 1.8%–1.9%, LMWH 군의 약 1.6%–1.7%가 주요 출혈을 경험했으며, 이는 이전 조정 위험 추정치(p < 0.001)와 일치합니다(그림 6A). 그림 6B에서 리바록사반 누적 90일 재입원율은 약 8.8%–9.0%, LMWH에서는 약 8.0%–8.2%였으며, 추적 관찰 기간 동안 누적 재입원율에는 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다(p = 0.26). 곡선은 평행하게 유지되어 그룹 간 재입원 경로가 유사함을 나타냈다. 이러한 추세는 그림 6에 잘 나타난다.

그림 6: 90일 결과의 누적 발생률. (A) 심한 출혈. (B) 병원 재입원. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

민감도 분석

주요 발견의 견고성을 평가하기 위해 여러 민감도 분석이 수행되었습니다. 첫째, 정기 수술 후 선별검사에서만 발견된 무증상 DVT를 제외하였습니다. 30일 증상이 있는 DVT 발생률은 리바록사반군에서 유의하게 낮았으며(1.7% 대 2.6%, 조정 OR 0.64, 95% 신뢰구간: 0.55–0.75, p < 0.001), 주요 분석과 일치하였다. 둘째, 지정된 예방약제 순응이 확인된 환자(교차 중단 또는 조기 중단 없이 ≥80% 사용 기록됨)를 포함한 프로토콜별 분석을 수행하였습니다. 리바록사반의 DVT에 대한 보호 효과는 유지되었으나(조정 OR 0.59, 95% 신뢰구간: 0.51–0.68, p, < 0.001), 주요 출혈 위험도 높게 유지되었습니다(조정 OR 1.41, 95% 신뢰구간: 1.16–1.72, p = 0.001). 마지막으로, 중심별 군집화를 설명하기 위해 무작위효과 로지스틱 회귀를 사용하였다. 심맥 발생률의 중심 수준 변동은 1.8%에서 4.5% 사이였고, 주요 출혈률은 0.9%에서 2.1% 사이였습니다. 이러한 이질성을 조정한 후에도 리바록사반은 DVT 발생 확률 감소(조정 OR 0.66, 95% 신뢰구간: 0.57–0.76, p < 0.001)와 주요 출혈 위험 증가(조정 OR 1.33, 95% 신뢰구간: 1.12–1.58, p = 0.002)와 연관되어 있었습니다. 이 결과들은 주요 결과가 사건의 서로 다른 정의, 치료 순응도, 센터 간 변동에 관한 서로 다른 방법론적 가정 전제에서 견고함을 확인시켜 줍니다.

위험 요인 분석

다변수 로지스틱 회귀분석은 여러 독립 예측 변수를 확인했습니다. DVT, 이전 VTE: 조정 OR 4.25, p < 0.001; 비만: (BMI ≥ 30 kg/m²) OR 1.78, P < 0.01, 75세 연령: OR 1.56, < 0.01>. 주요 출혈의 경우 리바록사반 사용: OR 1.36, p = 0.001, 기저 빈혈: OR 1.42, p < 0.01. 조정된 오즈비 및 신뢰구간을 포함한 전체 다변수 모델 결과는 표 4에 제공되어 있습니다.

하위 그룹 분석

하위 그룹 분석 결과, 리바록사반의 DVT 위험 보호 효과는 다양한 환자 특성에서 일관된 것으로 나타났습니다. 가장 큰 이점은 75세 ≥환자(조정 OR 0.54, 95% 신뢰구간: 0.44–0.66; p = 0.01), 비만 환자(BMI ≥ 30 kg/m²; 조정 OR 0.58, 95% 신뢰구간: 0.48–0.71; p = 0.02), 당뇨병 환자(조정 OR 0.61, 95% 신뢰구간: 0.49–0.76; p = 0.03), 그리고 TKA 시술을 받는 환자(조정 OR 0.60, 95% 신뢰구간: 0.51–0.71; p = 0.04). 상호작용 분석을 수행하여 하위 그룹 간 효과 수정을 평가했으며, 통계적으로 유의미한 상호작용은 관찰되지 않았습니다(상호작용 p는 > 0.05). 하위 그룹 분석 결과는 표 5에 제시되어 있습니다.

데이터 가용성:

이 연구는 기관 기록에서 수집된 사후 분석되고 식별이 해제된 임상 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 이 연구 결과를 뒷받침하는 모든 관련 집계 데이터는 원고에 포함되어 있습니다. 연구 어느 단계에서도 식별 가능한 환자 정보는 사용되지 않았습니다.

가변	리바록사반 (n = 16,210)	저분자량 헤파린(LMWH) (n = 16,302)	p-값
나이(연도), 평균 ± SD	66.8 ± 8.9	67.1 ± 9.0	0.12
여성, n(%)	9,533 (58.8%)	9,521 (58.4%)	0.48
BMI (kg/m²), 평균 ± SD	29.3 ± 4.5	29.0 ± 4.6	0.06
흡연(팩 연도), 평균 ± 표준불량	12.5 ± 7.1	12.8 ± 7.3	0.21
음주 비율, n (%)	5,011 (30.9%)	5,127 (31.5%)	0.32
당뇨병, n(%)	2,942 (18.2%)	2,889 (17.7%)	0.27
고혈압, n (%)	8,944 (55.2%)	8,998 (55.2%)	0.94
CKD, n(%)	834 (5.1%)	816 (5.0%)	0.72
이전 VTE, n (%)	321 (2.0%)	342 (2.1%)	0.59
ASA 클래스 III/IV, n (%)	6,107 (37.7%)	6,233 (38.2%)	0.37
찰슨 지수, 중앙값 (IQR)	2 (1–3)	2 (1–3)	0.88
THA, n (%)	7,980 (49.2%)	7,914 (48.5%)	0.42
TKA, n (%)	8,230 (50.8%)	8,388 (51.5%)	0.42
양측 수술, n (%)	1,142 (7.0%)	1,179 (7.2%)	0.49
수술 시간(최소 시간), 평균 ± 표준편지	94.2 ± 21.4	95.1 ± 21.0	0.08
사용된 TXA, n (%)	14,622 (90.3%)	14,599 (89.5%)	0.09

표 1: 연구 코호트의 기초 특성.

결과	리바록사반	저분자량 헤파린(LMWH)	조정 수술(OR) (95% CI)	p-값
DVT	2.30%	3.60%	0.62 (0.55–0.70)	<0.001
PE(증상)	0.53%	0.60%	0.88 (0.69–1.13)	0.31
심한 출혈	1.48%	1.08%	1.36 (1.14–1.62)	0.001
경미한 출혈	4.50%	3.20%	1.44 (1.29–1.61)	<0.001
헤모글로빈 > 2 g/dL 감소	11.30%	8.60%	1.37 (1.28–1.47)	<0.001
재입원 (30일)	5.80%	5.50%	1.05 (0.96–1.14)	0.26
사망률 (30일)	0.41%	0.44%	0.93 (0.66–1.31)	0.68

표 2: 혈전예방 그룹별 30일 결과.

결과	리바록사반	저분자량 헤파린(LMWH)	p-값
누적 DVT(증상 + 무증상)	2.70%	4.10%	<0.001
누적 PE(증상)	0.67%	0.74%	0.37
주요 출혈 (90일)	1.61%	1.24%	0.004
모든 원인 사망률 (90일)	0.69%	0.75%	0.47
재입학 (90일)	7.30%	7.50%	0.53

표 3: 90일 임상 결과.

예측 변수	심부정맥혈전증(DVT)의 aOR (95% 신뢰구간)	p-값	출혈에 대한 aOR (95% CI)	p-값
리바록사반과 저분자량 헤파린(LMWH)	0.62 (0.55–0.70)	<0.001	1.36 (1.14–1.62)	0.001
나이 > 75세	1.56 (1.30–1.88)	<0.01	1.22 (0.99–1.50)	0.06
BMI ≥ 30	1.78 (1.45–2.18)	<0.01	1.21 (1.01–1.45)	0.04
기존 정맥 혈전색전증(VTE)	4.25 (3.39–5.31)	<0.001	1.08 (0.78–1.50)	0.43
기저 빈혈	1.10 (0.92–1.33)	0.17	1.42 (1.15–1.76)	<0.01

표 4: DVT와 주요 출혈의 다변수 예측 인자.

하위 그룹	심부정맥혈전증(DVT)의 aOR (95% 신뢰구간)	p-값
나이 < 65세	0.70 (0.56–0.88)	참고 그룹
나이 ≥ 75세	0.54 (0.44–0.66)	0.01
BMI < 30 kg/m²	0.69 (0.57–0.83)	참고 그룹
BMI ≥ 30 kg/m²	0.58 (0.48–0.71)	0.02
당뇨병: 아니요	0.66 (0.55–0.79)	참고 그룹
당뇨병: 네	0.61 (0.49–0.76)	0.03
전고관절 관절 성형술 환자들	0.67 (0.55–0.81)	참고 그룹
전무릎 관절 성형술 환자들	0.60 (0.51–0.71)	0.04

표 5: 30일 DVT 위험 하위 그룹 분석 (리바록사반 대 LMWH)

Discussion

이 코호트 연구는 전부 고관절 및 무릎 관절 성형술 후 VTE 예방을 위한 리바록사반과 LMWH의 비교 효과성과 안전성을 평가하였으며, 환자 수준의 이질성과 위험 층화를 포함하여 통제 시험 결과를 보완하고 확장하는 임상적으로 중요한 실제 증거를 제공하였습니다. 본 연구 결과는 리바록사반 투여 시 LMWH에 비해 30일 내 DVT 발생률이 유의하게 낮았음을 보여주며, 이는 이전 무작위 및 관찰 연구와 일치합니다. 특히 RECORD1와 RECORD2 RECORD 시험에서 리바록사반이 에녹사파린과 비교했을 때, 전고관절 관절 성형술 환자에서 DVT 발생률을 1.1%–2.7% 감소시켰으며, LMWH 군은 각각 3.7%–4.9% 감소했다는 점이 주목할 만하다(^19,20). 관찰된 효과 크기는 이전 임상시험과 일치하며, 차이는 더 넓은 포함 기준과 실제 세계 변동성을 반영한 것으로 보입니다.

DVT와 달리, 두 그룹 간 증상성 PE에서 통계적으로 유의한 차이는 발견되지 않았습니다. 이는 Gómez-Outes 등의 메타분석과 일치하는데, 이 분석에서는 여러 임상시험에서 리바록사반과 LMWH 간 PE 발생률에 유의한 차이가 없다고 나타났다²¹. 이는 혈전성 사건 감소가 반드시 PE 발생률 차이로 이어지지 않을 수 있음을 시사합니다.

리바록사반 복용 시 출혈 합병증이 더 자주 발생했으며, 심한 출혈과 헤모글로빈 감소가 심해졌습니다. 이 연구 결과는 체계적 문헌고찰과 메타분석에서 논의된 이전 문제들을 뒷받침합니다.²². 이러한 발견은 예방약을 선택할 때 혈전성 위험과 출혈성 위험을 균형 있게 고려해야 함을 강조합니다. 이 결과는 임상 결정이 단순한 약물 비교가 아니라, 환자별 특성이 순 임상 이익을 결정하는 효능과 안전성 간의 맥락 의존적 균형임을 시사합니다.

임상적 관점에서 이 결과는 혈전예방에 '획일적' 접근법이 최적이 아니며, 개별화된 전략이 일상적인 진료에서 안전성과 효과를 향상시킬 수 있음을 보여줍니다. 30일 재입원 또는 사망률에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 이 발견은 이전 연구들과 일치합니다^. 트라넥사믹산 사용(>89%)이 출혈 위험을 완화했을 수 있습니다²⁴.

이 연구 결과는 리바록사반이 정형외과 수술 환자에서 출혈 위험이 더 높다는 이전 연구들과도 일치합니다. Eikelboom 등의 체계적 문헌고찰에서, 리바록사반은 전고관절 또는 무릎 관절 성형술을 받은 환자에서 에녹사파린에 비해 임상적으로 유의한 출혈률이 더 높다는 것이 발견되었습니다²⁵.

헤모글로빈 감소가 더 높으면 리바록사반 환자의 출혈 위험 증가를 더욱 뒷받침합니다. 이러한 패턴은 XAMOS 연구²⁶과 일치합니다. D-다이머 수치의 상승은 VTE 진단 및 모니터링에서 확립된 역할과 일치했다²⁷. 출혈 위험의 임상적 중요성은 특히 기저 빈혈이나 신장 기능 장애와 같은 소인 요인이 있는 환자에서 리바록사반군에서 헤모글로빈이 일관되고 더 크게 감소하는 점으로도 뒷받침됩니다.

90일 기준으로 리바록사반의 누적 발생률은 낮은 수준으로 유지되었으며(2.7% 대 4.1%, < 0.001), 이는 이전 임상시험^20,28과 일치합니다. 하지만 이 이점에는 더 높은 출혈률이 동반되었습니다. 누적 90일 주요 출혈은 리바록사반 사용 시 더 높았으며, 10일차 이후의 카플란-마이어 곡선은 발산을 보였습니다. 이는 항응고제 노출, 순응도, 또는 환자 위험 프로필의 차이를 반영하여 관찰된 출혈 패턴에 기여했을 수 있습니다²⁹. 90일 사망률이나 재입원율에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 리바록사반 출혈로 인한 이환율 증가에도 불구하고, 관련 합병증이 단기 생존율이나 입원 부담에 반드시 영향을 미치지 않는다는 점을 시사하며, 이는 ORTHO-TEP 등록 데이터와 일치합니다³⁰.

우리의 연구 견고성은 여러 민감도 분석을 통해 확인되었습니다. 결과는 모델 간 일관성을 유지했습니다. 이러한 발견은 방법론적 가정 전반에 걸쳐 일관되어, 발견의 타당성과 일반화 가능성을 강화합니다. 다변수 모델링 결과, 리바록사반이 주요 출혈의 독립 예측 인자임을 확인했으며(조정 OR 1.36, p = 0.001), 특히 기저 빈혈 환자에서 특히 OR 1.42, p < 0.01). 이는 특히 노인과 낮은 기저 헤모글로빈 환자에서 출혈 위험 층화와 일치하는 개별 예방의 중요성을 나타냅니다.

하위 그룹 분석 결과, 리바록사반 복용 시 DVT 위험 비교적 감소는 ≥75세 환자, 비만 환자, TKA를 받는 고위험군에서 가장 컸습니다. 이 결과들은 위험층화된 의사결정을 뒷받침합니다. 우리의 연구 결과는 미국 흉부내과 협회(ACCP)의 개별 예방 권장 지침과 일치합니다³¹. 전반적으로 본 연구는 통제된 임상시험 증거와 실제 임상 실무 간의 간극을 메우고, 개인화되고 위험 적응형 항응고 전략으로의 전환을 지지함으로써 의미 있는 임상적 통찰을 제공합니다. 이 연구는 단순한 비교 효능에서 벗어나 수술 후 혈전예방에서 임상적으로 실행 가능하고 개별화된 의사결정으로 초점을 전환합니다.

이 연구는 주요 관절 관절 성형술 후 VTE 예방에 대해 여러 임상적 시사점을 가지고 있습니다. 우선, 리바록사반은 특히 비만, 고령, 당뇨병 환자 등 고위험 환자 사이에서 DVT 예방에 더 효율적인 LMWH의 효과적이고 편리한 경구 대안을 제공합니다. 또한 투여가 용이하여 외래 진료 환경과 같이 주사 치료가 물리적으로 어려운 상황에서 순응도를 높일 수 있습니다. 그러나 리바록사반과 관련된 출혈 위험 증가는 특히 기저 빈혈이 평가되었거나 고위험 환자가 있는 상황에서 신중히 고려해야 합니다. 이러한 발견은 특히 고위험군에서 균일한 접근법보다 개별화된 예방 전략의 필요성을 강화합니다. 치료제를 선택할 때, 임상의는 리바록사반의 혈전적 이점과 출혈 위험 사이의 균형을 맞추기 위해 포괄적인 위험 평가 도구를 사용해야 합니다. 또한 TXA 사용이 두 그룹 모두에서 매우 높았으며, 출혈 위험을 예방하는 데 도움이 되었을 수 있으며, 외과 수술에 귀중한 추가 요소로 간주되어야 합니다. 이 결과들은 임상의가 혈전예방을 최적화하고 환자 결과를 개선할 수 있도록 근거 기반의 지침을 제공합니다.

이 연구는 장점에도 불구하고 몇 가지 한계가 있습니다. 이 연구는 사후적 관찰 연구이므로 교란 및 선택 편향이 발생할 가능성이 있으나, 성향 점수 매칭과 다변수 조정이 사용되었습니다. 또한 혈전성 사건의 임상적 영향을 과대평가했을 수 있으나, 무증상 환자(일상 초음파로 발견됨)를 포함시켰으나, 이들 사례를 제외한 민감도 분석에서도 유사한 결과가 나왔다. 또한, 준수 정보는 부분적으로 환자 자기 보고에 기반하여 리콜 편향과 과소 신고 위험이 발생했습니다. 연구의 모집단은 대용량 3차 진료 센터로 사용되었으며, 이는 결과가 소규모이거나 자원이 제한된 환경으로의 일반화가 제한될 수 있습니다. 또한, 상처 치유 과정, 퇴원 후 추적 관찰의 시기와 철저성에 대한 정보가 제한적일 수 있습니다. 우리가 무작위 효과 모델로 센터 간 변동성을 고려한 반면, 측정되지 않은 기관 관행이 결과에 영향을 미칠 가능성도 있습니다. 마지막으로, 90일 후에 추적 관찰이 이루어지지 않았으며, 예방 중단 후 발생할 수 있는 후기 혈전색전증 또는 출혈 사건에 대한 결론을 내릴 가능성을 제외하였습니다.

다양한 임상, 외과, 실험실 변수를 결합한 개별화된 혈전예방 알고리즘을 개발하고 검증하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 머신러닝과 인공지능 기법은 위험 요인 간의 복잡한 상호관계를 밝혀내어 이러한 모델의 정확도를 향상시킬 잠재력을 가지고 있습니다. 향후 리바록사반, LMWH, 아스피린, 하이브리드 예방 요법을 층별 환자 하위군과 비교하는 무작위 임상시험도 이들 약물의 실제 효과와 안전성을 입증하는 데 유용할 것입니다. 또한, 후기 DVT, 만성 정맥부전증, 혈전후 증후군 등 90일 이상의 장기 추적 관찰을 통해 장기적인 위험과 이익에 대한 보다 상세한 분석을 얻을 수 있습니다. 다양한 항응고제의 비용 효율성, 약물 비용, 부작용, 항응고제 준수도를 검토하여 정책 및 보험 보장 범위를 결정할 수 있습니다. 더불어, 경구 및 주사 예방과 관련된 환자 선호도와 경험에 대한 질적 연구는 순응 패턴에 대한 이해를 높이고 임상 실무에서 공동 의사결정을 지원할 수 있습니다.

이 다기관 코호트 연구는 리바록사반이 전무릎 또는 고관절 관절 성형술을 받는 환자에서 LMWH에 비해 수술 후 DVT 발생률이 낮았음을 입증했습니다. 하지만 이러한 이점은 출혈 위험 증가로 상쇄되어, 항응고제를 선택할 때 환자별 위험 평가의 중요성을 강조합니다. 사건 발생률이 감소했음에도 불구하고, PE나 사망률에서는 차이가 관찰되지 않아 주로 비치명적 결과에서 이익이 있음을 시사하였다. 출혈률이 높다고 해서 재입원이나 사망률이 증가하지는 않았습니다. 이 결과는 두 병원체 모두를 지지하는 현재 지침과 일치하면서도 위험 계층화를 강조합니다. 항응고 최적화는 혈전성 위험과 출혈 위험을 균형 있게 조절하는 맞춤형 접근법이 필요합니다.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
자동 혈액학 분석기	시스멕스 코퍼레이션	XN 시리즈	헤모글로빈과 헤마토크릿 모니터링이 수술 전후(POD 1, 3, 5).
CT 폐 혈관조영 시스템	지멘스 헬시니어스 AG	소마톰 힘	증상이 있는 PE 사건에 대한 확인 영상 검사.
D-다이머 ELISA 키트	바이오메디카 진단 주식회사	BI-20752	혈장 D-다이머는 POD 1, 3, 5에서 측정; 추세 분석 및 혈전성 위험 평가에 사용됩니다.
듀플렉스 초음파 기계	GE 헬스케어 테크놀로지스 주식회사	LOGIQ E9	POD 7과 ndash 간의 표준화된 DVT 선별에 사용됨; 증상과 상관없이 10명이었다.
전자 의무기록 시스템	에픽 시스템즈 코퍼레이션	해당 없음	EMR과 공동 등록부에서 표준 템플릿을 사용하여 소급적으로 추출한 데이터.
에녹사파린 (LMWH)	사노피 S.A.	기관 프로토콜	피하 주사; 부위 프로토콜에 따라 30mg 양입 또는 40mg 과복용 중 하나입니다.
리바록사반 (10mg 정제)	바이엘 액티엔젤샤프트 (바이엘 AG)	NDC 50419-576-01	경구용 Xa 인자 억제제; 수술 후 하루 한 번(TKA는 14일, THA은 35일) 투여됨.
SPSS 통계 소프트웨어	국제 비즈니스 머신 코퍼레이션(IBM)	버전 27	로지스틱 회귀, PSM, 생존 곡선을 포함한 모든 통계 분석에 사용됩니다.
트라넥사믹산 (TXA)	화이자 주식회사	NDC 0143-9684-01	출혈을 줄이기 위해 정맥주사 또는 국소 투여로 수술 중 사용.