방법 논문

T3-T4 비소세포폐암의 재발 패턴 분류를 위한 수술 전 컴퓨터 단층촬영 라디오믹스

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DOI:

10.3791/70929

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2026년 9월 22일

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1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

이 논문에서

요약

종양 및 종양 주변 특징을 결합한 수술 전 CT 기반 라디오믹스 모델은 T3–4 비소세포폐암의 완전 절제술 후, 원격 전이 진행으로 인한 수술 후 국소 재발을 효과적으로 예측한다.

초록

T3 및 T4 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 있어 수술 후 국소 재발은 여전히 주요한 임상적 과제로 남아 있습니다. 국소 재발의 특성을 규명하기 위한 표준화된 수술 전 영상 기반 전략의 부재를 해결하기 위해, 종양 내부 및 주변의 이질성을 포착하고 R0 절제술 후 국소 재발과 원격 전이를 구분하는 컴퓨터 단층촬영(CT) 기반의 라디오믹스 프레임워크를 제시합니다. 제안된 프로토콜은 수술 전 조영 증강 CT 영상의 종양 및 종양 주변 영역에서 추출한 라디오믹스 특징을 통합합니다. 적용 코호트는 2013년 1월부터 2020년 12월 사이에 R0 절제술을 포함한 수술을 받은, 병리학적으로 확진된 T3–T4, N0–2, M0 NSCLC 환자 103명으로 구성되었습니다. 이 중 33명은 국소 재발이 발생했고, 70명은 원격 전이가 발생했습니다. 모든 전처리, 특징 선택, 정규화, 하이퍼파라미터 튜닝, 모델 피팅 및 임계값 결정은 훈련 코호트로 제한되었습니다. 종양 단독, 종양 주변, 그리고 결합 라디오믹스 모델을 별도의 검증 코호트에서 평가했습니다. 임상적 특성, 종양 위치, 수술 전 실험실 파라미터 및 치료 정보가 수집되었습니다. 제안된 프레임워크의 거동을 규명하기 위해 종양 특이적 및 종양-종양 주변 결합 라디오믹스 표현을 구축하고 평가했습니다. 검증 코호트에서 종양 주변 라디오믹스 표현은 종양 단독 특징에 비해 향상된 판별력을 보였으며, 결합된 종양-종양 주변 프레임워크가 가장 안정적이고 일관된 성능(AUC = 0.80)을 나타냈습니다. 본 프로토콜은 R0 절제술 후 수술 후 실패 패턴을 구분하기 위한 표준화된 CT 라디오믹스 워크플로우의 예비 입증 단계이며, 임상 적용 전 다기관 외부 검증이 필요합니다.

서론

완전 외과적 절제술은 국소 진행성 비소세포폐암(LA-NSCLC) 환자를 포함하여 절제 가능한 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 여전히 표준 치료법으로 적용되고 있습니다. 병리학적 절제연 상태는 즉각적인 예후 및 치료적 영향을 미칩니다. R0는 잔존 종양이 없는 상태를, R1은 미세 잔존 종양이 있는 상태를, R2는 육안적 잔존 종양이 있는 상태를 의미합니다. 불완전 절제는 부정적인 결과와 연관이 있으며 수술 후 치료에 영향을 줄 수 있습니다1,2,3,4. 따라서 국소 재발 위험을 정확하게 규명하는 것은 국소 진행성 비소세포폐암 치료 계획 수립의 핵심적인 요소입니다.

현재의 임상 실무에서 병리 검사는 병리학적 절제연을 결정하는 표준 참조 방법으로 간주됩니다. 그러나 종양의 이질적인 특성으로 인해 샘플링 편향이 존재합니다. 결과적으로, 작지만 유의미한 위음성률이 나타나기 때문에 이 방법은 불완전한 것으로 널리 인식되고 있습니다5. 또한, 조직학적 검사로는 절제된 종양의 수술 절제연의 모든 측면을 조사할 수 없으므로, 절제연 주변의 폐 조직에 악성 세포가 없다고 보장할 수 없습니다. 이러한 한계점은 미세 샘플링을 넘어 잔존 위험의 거시적 및 공간적 패턴을 포착할 수 있는 보완적인 비침습적 전략의 필요성을 강조합니다.

라디오믹스는 일반적인 의료 영상에서 정량적 특징을 고효율로 추출할 수 있게 하며, 병변 전체 및 병변 주변 수준에서 종양의 이질성을 특성화하는 체계적인 접근 방식을 제공합니다6. 폐암에 관한 기존의 라디오믹스 연구들은 초기 단계 NSCLC의 수술7, 정위적 방사선 치료8, 선행 보조 요법9, EGFR-TKI 치료10, 그리고 PD-(L)1 면역 요법1 및 전신 요법을 포함한 다양한 치료 상황에서 결과 층화에 유용함을 입증했습니다. 종양 주변 라디오믹스는 3, 6, 9-mm 확장 기반 분석을 포함하여, 종양과 폐의 직접적인 접촉면을 정량화하는 데에도 사용되어 왔습니다12. 하지만 R0 절제 후 국소 재발과 원격 전이를 비교하기 위한 표준화된 워크플로우는 여전히 제한적인 실정입니다.

본 프로토콜은 수술 전 조영 증강 흉부 CT 박절 영상과 완전한 병리학적 절제연 기록이 포함된 연구 데이터셋을 대상으로 합니다. 이는 R0 절제 후 국소 재발과 원격 전이 진행을 비교하는 것이 연구 목적인 경우에 적합합니다. 따라서 T3–T4 NSCLC에서 종양 내 및 종양 주변 3-mm 라디오믹스를 통합한 표준화된 워크플로우가 제시되었습니다.

프로토콜

제안된 CT 기반 라디오믹스 프로토콜은 T3-T4 NSCLC 환자에서 국소 재발과 원격 전이를 수술 전에 감별하기 위해 설계되었습니다. 워크플로우는 환자 선정, CT 영상 획득 및 전처리, 관심 영역 분할, 라디오믹스 특징 추출 및 축소, 모델 구축, 그리고 성능 평가로 구성됩니다 (그림 1A–C). 진링 병원 윤리 위원회는 이 회고적 연구를 승인하였으며(승인 번호 2023DZKY-089-01), 서면 동의서 요구 사항을 면제했습니다. 본 연구에 사용된 모든 소프트웨어와 도구는 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 환자 선정 및 임상 데이터 수집

  1. 병리학적으로 확진된 T3–T4 NSCLC 환자를 연속적으로 식별합니다.
    참고: 본 연구에서 저자들은 2013년 1월부터 2020년 12월 사이에 진링 병원에서 외과적 절제술을 받은 환자들을 선정하였습니다(부록 그림 1).
  2. 다음 기준을 모두 충족하는 환자를 포함합니다: NSCLC의 병리학적 확진; 미국암연합위원회(AJCC) 제8판에 따른 T3 또는 T4 종양 병기; 수술 전 2주 이내에 획득한 조영 증강 흉부 CT 영상 보유; 재발 위치와 시기가 기록된 완전한 수술 후 추적 관찰 데이터.
  3. 다음 환자는 제외합니다: R1 및 R2 절제술을 받은 경우; 움직임 아티팩트 또는 불완전한 촬영 범위로 인해 CT 이미지 품질이 부적절한 경우; 재발 패턴에 관한 추적 관찰 정보가 누락되었거나 불완전한 경우.

2. 레이블 및 임상 종점의 정의

  1. 수술 후 첫 2년 동안은 3~6개월마다, 그 이후에는 6개월마다 혈청 종양 표지자 검사와 흉부 CT를 사용하여 추적 관찰을 수행합니다.
  2. 재발 패턴을 일차 평가변수로 정의합니다. 두 명의 전문의 자격증을 보유한 흉부 영상의학 전문의가 라디오믹스 점수를 모르는 맹검 상태에서 추적 영상물을 독립적으로 검토하게 합니다. 의견이 불일치할 경우 합의를 통해 결정합니다.
  3. 가능한 경우 병리학적 확인 또는 양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영(PET/CT)을 사용합니다.
  4. Martini–Melamed 기준을 사용하여 제2차 원발성 폐암 사례를 구분하고, 이를 국소 재발 사례에서 제외합니다.
  5. 환자를 다음과 같이 그룹으로 배정합니다:
    1. 국소 재발 그룹: R0 절제 후 추적 관찰 기간 동안 미리 지정된 국소 부위에서 재발이 발생한 환자.
      참고: 국소 재발은 기관지 단단(stump) 또는 폐실질 절제연, 원발 종양이나 절제 부위와 인접한 동측 폐문 또는 종격동 림프절에서 발생하는 재발을 의미합니다.
    2. 국소 재발과 원격 재발이 동시에 발생한 경우는 국소 재발 그룹으로 산정합니다.
    3. 원격 전이 그룹(대조군): R0 절제 후 국소 재발 없이 원격 전이가 발생한 환자.
  6. 국소 성분 없이 원격 장기 또는 반대측 흉곽에만 국한된 재발은 원격 전이로 분류합니다.

3. 임상 및 의미론적 특징 수집

  1. 수술 전 실험실 매개변수, 병리학적 소견 및 치료 정보를 포함하여 전자 의료 기록 시스템에서 임상 변수를 추출합니다.
  2. 각 환자에 대해 연령, 성별, 흡연 상태, 혈청 종양 표지자, 병리학적 단계, 조직학적 하위 유형 및 수술 절차 등의 변수를 수집합니다.
  3. 수술 전 CT 영상을 사용하여 종양의 위치와 인접 해부학적 구조의 침범을 반영하는 의미론적 영상 특징을 독립적으로 평가합니다.
  4. 두 명의 전문의 자격을 갖춘 흉부 영상의학과 전문의를 배정하여 모든 사례를 독립적으로 검토하게 합니다. 의미론적 특징 평가에서 발생한 불일치는 합의 토론을 통해 해결합니다.

4. CT 영상 획득

  1. 다중검출기 CT 스캐너를 사용하여 조영제 투여 전, 동맥기 및 문맥기를 포함한 횡단면 흉부 CT 영상을 획득하십시오.
    참고: 조영 증강 흉부 CT 검사는 Siemens Healthineers 사의 SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion, SOMATOM Perspective 등 4대의 다중 검출기 CT 스캐너를 사용하여 수행되었습니다. 스캐너 및 기관 프로토콜에 따라 검출기 구성은 16... × 0.6 mm, 64 × 0.6 mm 또는 2 × 64 × 0.6 mm. 영상은 자동 관전류 변조(약 62–63 mA)를 사용하여 120–130 kVp에서 획득하였으며, 피치는 0.5–0.8, 회전 시간은 0.5 s, 시야(field of view)는 약 30–40 mm, 매트릭스는 512로 설정하였다. × 512. 영상 획득 단면 두께는 1.0~1.5mm였다. 라디오믹스 분석에 사용된 영상은 medium-smooth 커널(B30f 또는 B31f)을 사용하여 1.0~1.5mm의 간격과 1.0~1.5mm의 단면 두께로 재구성되었다. 비이온성 요오드성 조영제(30~370 mg I/mL)를 약 1.0~1.5 mL/kg의 용량으로 2.5~3.5 mL/s의 속도로 정맥 투여한 후, 30~40 mL의 식염수로 플러싱하였다.
  2. 획득 파라미터와 재구성 파라미터를 설정하십시오. 동맥기의 시작 시점에 게이트 자동 스캔을 수행하십시오.
  3. 대동맥궁을 관심 영역으로 선택하고 트리거 임계값을 60 HU로 설정하십시오.
    모든 이미지 시리즈에 대해 얇은 단면 재구성(thin-slice reconstruction)을 사용하십시오.
  4. 후속 전처리와 분석을 위해 동맥기 CT 영상을 DICOM(Digital Imaging and Communications in Medicine) 형식으로 내보냅니다. 상세한 획득 매개변수는 다음의 표에 요약되어 있습니다. 보충 표 1.

5. 이미지 전처리 및 익명화

  1. 보건 의료 정보 보호법(HIPAA) 세이프 하버(Safe Harbor) 가이드라인에 따라 모든 CT 영상을 익명화합니다.
  2. 익명화된 동맥기 CT 영상을 Pyradiomics(버전 3.0.1) 및 Scikit-learn(버전 0.22)이 통합된 Deepwise Multimodal Research Platform 버전 3.1.3에 업로드합니다13,14.
  3. 라디오믹스 플랫폼에서 “Sample”을 선택하고, DICOM 시리즈를 입력값으로 지정한 뒤 해당 세그멘테이션 마스크를 불러옵니다.

6. 종양 및 종양 주변부 분할

  1. 동맥기 CT 영상에서 원발성 폐종양의 반자동 분할13을 수행한다.
    해부학적 정확성을 보장하기 위해 흉부 영상 분야에서 9년의 경력을 가진 영상의학과 전문의가 분할 결과를 수동으로 검토하고 조정한다.
  2. 축상면, 관상면 및 시상면에서 마스크를 검토한다. 생존 가능한 종양은 포함하고, 종양에 의해 직접 침범되지 않은 인접 무기폐, 혈관, 기도, 흉수 및 흉벽은 제외하도록 경계를 수동으로 수정한다. 최종 마스크를 연구 식별자를 사용하여 저장한다.
  3. 해당하는 경우 비폐 구조물을 제외하고, 모든 방향으로 종양 경계를 1 mm, 3 mm, 5 mm씩 외부로 확장하여 종양 주변 영역을 자동으로 생성한다.
  4. 특징 추출 전, CT 영상을 1 × 1 × 1 mm3의 등방성 복셀 간격으로 리샘플링했다. 영상 강도는 B-spline 알고리즘을 사용하여 보간하였으며, 분할 마스크는 이진 레이블을 유지하기 위해 최근접 이웃 보간법을 사용하여 리샘플링했다.

7. 라디오믹스 특징 추출

  1. Image Biomarker Standardization Initiative 가이드라인에 따라 모양, 1차 강도 및 텍스처 특징 등을 포함한 라디오믹스 특징을 종양 영역에서 추출합니다.
  2. 종양 주변 영역에서 동일한 범주의 라디오믹스 특징을 추출합니다.

8. 데이터셋 분할 및 라디오믹스 특징 감소

  1. 전처리, 특성 감소 또는 모델 개발을 수행하기 전, 고정된 랜덤 시드 1을 사용하여 재발 패턴에 따른 층화 추출법으로 전체 데이터셋을 훈련 코호트와 독립 검증 코호트로 7:3 비율로 무작위 분할하십시오.
  2. 검증 코호트를 고정하고, 이를 특성 선택, 하이퍼파라미터 튜닝 또는 임계값 결정에 사용하지 마십시오.
    ​참고: 훈련 코호트 내에서 결측값 및 무한값을 확인하였습니다. 결측값이나 무한값이 발견되지 않았으므로, 대체법(imputation)은 수행하지 않았습니다. 분할(segmentation) 재현성을 평가하십시오.
    1. 훈련 세트 랜덤 시드 1을 사용하여 재발 패턴에 따라 층화 무작위 추출법으로 코호트의 20%를 선택하십시오. 선택된 하위 집합이 국소 재발 및 원격 전이 분포를 유지하는지 확인하십시오.
    2. 첫 번째 판독자로 하여금 2주의 간격을 두고 분할을 반복하게 하고, 두 번째 판독자(흉부 영상 진단 경험 6년의 방사선 전문의)가 동일한 케이스를 독립적으로 분할하도록 합니다.
    3. 두 판독자 모두에게 임상 정보, 병리 소견, 재발 양상 및 모델 출력값을 블라인드 처리하십시오.
    4. 판독자 간 및 판독자 내 단일 측정치, 절대 일치 급내 상관계수(ICC)를 산출하십시오. 판독자 간 및 판독자 내 ICC가 모두 최소 다음 값 이상인 경우에만 특성을 유지하십시오. > 0.8.
  3. 쌍별 상관관계 분석을 수행하고, 상관계수가 0.90을 초과하는 상관관계가 높은 각 쌍에서 하나의 특성을 제거하십시오.
  4. 규제 매개변수로 특성 희소성을 제어하는 L1 규제 선형 모델을 적용하여 유의미한 특성을 선택하십시오.

9. 모델 구축 및 평가

  1. 최종 확정된 특성 집합을 사용하여, 훈련 코호트 내에서 종양 내부, 3-mm 종양 주변 및 통합 Linear SVC 모델을 구축합니다.
  2. 훈련 코호트로 제한된 층화 10-겹 교차 검증을 통해 모델 하이퍼파라미터를 튜닝합니다.
    참고: Linear SVC 모델은 scikit-learn 버전 0.2를 사용하여 구현되었으며, L1 페널티, squared-hinge 손실, dual = False, 1 × 10⁻4의 수렴 허용 오차, 최대 1,00회 반복 및 절편 피팅 활성화를 적용했습니다. 규제 매개변수 C는 랜덤 시드 1을 사용한 층화 10-겹 교차 검증을 통해 훈련 코호트에서 최적화되었습니다. 하이퍼파라미터 선택 후, 각 모델은 전체 훈련 코호트를 사용하여 다시 피팅되었으며, 별도로 분리된 검증 코호트에 직접 적용되었습니다. 재표집이나 클래스 가중치 조정은 사용되지 않았습니다.
  3. 재피팅, 특성 재선택, 재보정 또는 임계값 최적화 없이, 고정된 각 모델을 별도로 분리된 검증 코호트에 직접 적용합니다.
  4. 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(AUC), 민감도, 특이도 및 정확도를 사용하여 모델 성능을 평가합니다.

10. 통계 분석

  1. 데이터 분포에 따라 적절한 모수 또는 비모수 검정을 사용하여 연속 변수를 비교하십시오.
  2. 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여 범주형 변수를 비교하십시오.
  3. 훈련 코호트에서만 Youden 지수를 최대화하여 분류 임계값을 결정하고, 고정된 임계값을 분리된 검증 코호트에 변경 없이 적용하십시오. 부트스트랩 신뢰 구간을 계산하십시오.
  4. 모든 통계 분석은 SPSS(버전 25)를 사용하여 양측 검정으로 수행하십시오. p 값 < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결과

적용 코호트 특성
초기 적격 환자 중 R1 절제술을 받은 환자 12명이 제외되었으며, R2 절제 사례는 확인되지 않았다. 결과적으로, 최종 코호트는 R0 절제술을 받은 환자 103명으로 구성되었다. 제안된 라디오믹스 프로토콜은 외과적으로 치료된 T3–T4 NSCLC 환자 103명(60.6 ± 8.6세; 남성 82.5%)의 코호트에 적용되었으며, 여기에는 수술 후 국소 재발 환자 33명과 원격 전이 환자 70명이 포함되었다. 국소 재발 환자 33명 중 17명(51.5%)은 병리학적 확진을 받았으며, 나머지 16명(48.5%)은 연속적인 추적 CT 소견과 임상적 합의를 바탕으로 진단되었다. PET/CT만으로 국소 재발이 확인된 경우는 없었다. 61명(59.2%)의 환자는 병리학적 T3 단계였으며, 42명(40.8%)은 T4 단계였다. 표 1의 임상적 또는 병리학적 변수 중 국소 재발 그룹과 원격 전이 그룹 간에 유의미한 차이를 보이는 항목은 없었다(모두 p ≥ 0.064).

의미론적 영상 및 치료 관련 변수의 평가
종양 엽, 중앙 및 주변부 위치, 주기관지 침범 및 대혈관 침범은 국소 재발군과 원격 전이군 사이에 유의미한 차이가 없었습니다 (모두 p ≥ 0.272; 표 2). 선행 보조 요법, 면역 요법 및 방사선 요법의 분포는 두 R0 진행 패턴 그룹 간에 유사했다(모든 p ≥ 0.742; 표 3). 표적 치료는 원격 전이군보다 국소 재발군에서 더 적게 시행되었습니다 (2/3 [6.1%] 대 15/70 [21.4%]; raw p = 0.049). 술 후 치료가 재발 패턴에 영향을 미칠 수 있으므로, 이러한 불균형은 인과 관계의 증거라기보다 잠재적 교란 변수로 취급해야 한다.

추적 관찰 패턴 및 종점 분포
절제연 음성 판정을 받은 103명의 환자 중 3명에서 국소 재발이 나타났으며(평균 무진행 생존 기간(PFS) 16.36 ± 14.741개월), 70명에서 원격 전이가 나타났다(평균 PFS 1.39 ± 1.38개월). 국소 재발 그룹과 원격 전이 그룹 간에 통계적 차이는 없었다(p = 0.131). 두 가지 재발 패턴 사이에서 무진행 생존 기간의 유의미한 차이는 관찰되지 않았으나, 본 접근법의 목적은 수술 전 영상 촬영을 통해 R0 절제 후 첫 질병 진행의 해부학적 패턴을 구분할 수 있는지 조사하는 것이다. 이러한 수술 전 위험 층화는 국소 재발 위험이 높은 환자에게 적절한 국소 치료를 적용하는 것을 용이하게 하여 잠재적으로 치료 결과를 개선할 수 있으나, 이러한 임상적 유용성은 향후 전향적 연구를 통한 추가 검증이 필요하다.

종양 및 종양 주변 라디오믹스 특징의 거동
재현성은 25명의 환자 서브셋에서 평가되었다. ICC 기반 필터링 후, 종양 내부 라디오믹스 특징 2,207개 중 1,820개와 3-mm 종양 주변 라디오믹스 특징 2,21개 중 1,856개가 후속 분석을 위해 유지되었다. 분산 필터링을 통해 종양 내부 특징 124개와 3-mm 종양 주변 특징 120개가 제거되었다. 이후, 0.90의 임계값으로 쌍별 상관관계 필터링을 수행하여 남은 종양 내부 특징 중 1,357개와 남은 종양 주변 특징 중 1,395개를 제거하였으며, L1 정규화 특징 선택을 위해 각각 339개와 341개의 특징이 남았다. L1 절차를 통해 최종적으로 모델 구축을 위한 9개의 종양 내부 특징과 12개의 종양 주변 특징이 선택되었다. 종양, 종양 주변 및 결합 영역에서 추출된 라디오믹스 특징들은 서로 다른 예측 거동을 보였다. 검증 코호트에서 종양, 3-mm 종양 주변 및 결합 모델은 각각 0.71 (95% CI, 0.61–0.81), 0.75 (95% CI, 0.65–0.85), 0.80 (95% CI, 0.71–0.89)의 AUC를 달성하였다(표 4 및 그림 2A). 종양 주변 거리 민감도 분석에서 1-, 3-, 5-mm 모델은 각각 0.62, 0.75, 0.59의 겉보기 AUC를 달성하였다. 3-mm 모델과 비교했을 때, 1 mm의 경우 AUC 차이가 통계적으로 유의하지 않았으나(ΔAUC = −0.13, p = 0.078), 5 mm의 경우 유의미하였다(ΔAUC = −0.16, p = 0.040) (보충 표 1).

첫 번째 질병 진행 전에 표적 치료를 받은 환자 17명을 제외한 후, 국소 재발 환자 31명과 원격 전이만 진행된 환자 5명을 포함하여 총 86명의 환자가 남았습니다. 융합 모델은 0.80(95% CI, 0.70–0.89)의 AUC를 달성했으며, 이는 1차 분석 결과(AUC, 0.80)와 일치했습니다. ΔAUC, −0.01; 95% 신뢰구간, −0.034 ~ 0.03; p = 0.948). 이러한 결과는 질병 진행 전에 투여된 표적 치료가 융합 모델의 성능에 실질적인 영향을 미치지 않았음을 시사한다.

프로토콜의 비교 평가 및 임상적 유용성
쌍별 DeLong 테스트 결과, 종양 모델과 3-mm 주변부 모델(p = 0.53), 종양 모델과 결합 모델(p = 0.168), 또는 3-mm 주변부 모델과 결합 모델(p = 0.439) 사이에서 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다. 결정 곡선 분석에서 종양, 3-mm 주변부 및 결합 모델은 각각 0.19–0.51, 0.18–0.56, 0.17–0.59의 임계 확률 범위에서 '모두 치료(treat-all)' 및 '모두 치료하지 않음(treat-none)' 기준 전략보다 더 큰 순 이익(net benefit)을 나타냈습니다(그림 2B). 예측 확률 임계값 0.20에서 결합 모델은 민감도 6.7%와 특이도 7.1%를 달성했습니다. 이러한 범위는 선택된 진행 코호트에서의 겉보기 유용성을 설명하는 것이며, 검증된 치료 임계값은 아닙니다. 그림 3A–D에서 보듯이, A와 B의 두 고형 병변은 모델에 의해 정확하게 분류되었으나, C와 D의 병변은 잘못 분류되었습니다. 오분류된 두 병변 모두 종양 내 괴사 영역을 포함하고 있었으며, 이는 라디오믹스 특성으로 포착된 감쇠 분포와 텍스처 이질성을 변화시켜 불일치하는 예측 결과에 기여했을 수 있습니다.

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그림 1: 종양 분할, 라디오믹스 특징 선택 및 모델 개발 워크플로우. (A) 원발성 종양을 반자동으로 분할하였다. 종양 내부 관심 영역(Intratumoral region of interest)은 종양 조직으로 정의하였으며, 종양 주변 영역(Peritumoral region)은 종양 경계를 바깥쪽으로 3 mm 확장하고 종양 자체를 제외하여 생성하였다. (B) 종양 내부 및 주변의 라디오믹스 특징을 추출하고, 판독자 내 및 판독자 간 재현성을 평가한 후, 상관관계 분석 및 L1-정규화 특징 선택을 통해 특징 수를 줄였다. (C) 적격 환자들을 훈련 코호트(70%)와 내부 검증 코호트(30%)로 무작위 배정하였다. 종양 및 종양 주변 라디오믹스 모델을 각각 구축한 후 이를 결합 모델로 통합하였다. 약어: CT = 컴퓨터 단층촬영; L1 = lasso(least absolute shrinkage and selection operator) 기반 정규화. 그림 1은 저자들이 Microsoft PowerPoint를 사용하여 작성하였으며, 저작권 허가가 필요하지 않았다. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

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그림 2: 라디오믹스 모델의 수신기 작동 특성 곡선 및 결정 곡선 분석. (A) 검증 코호트에서 국소 재발과 원격 전이를 구분하기 위한 종양, 3-mm 주변부 및 결합 모델의 수신기 작동 특성 곡선. 각각의 AUC는 0.71 (95% CI, 0.61–0.81), 0.75 (95% CI, 0.65–0.85), 0.80 (95% CI, 0.71–0.89)였으며, 95% CI는 1,0회의 부트스트랩 재표본 추출을 사용하여 추정되었다. (B) 0.01–0.80의 임계 확률 범위에서 세 가지 모델에 대한 결정 곡선 분석. 참조를 위해 모든 환자 치료(Treat-all) 및 치료하지 않음(treat-none) 전략이 표시되어 있다. 약어: AUC = 수신기 작동 특성 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; DCA = 결정 곡선 분석; ROC = 수신기 작동 특성. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 3: 결합 라디오믹스 모델의 정분류 및 오분류 사례 대표 이미지. (A) 4개월 만에 국소 재발이 발생한 좌측 폐 편평세포암 환자인 50세 남성의 정분류된 국소 재발 사례. (B) 국소 재발 없이 31개월 만에 뼈 전이가 발생한 좌하엽 선암 환자인 4세 여성의 정분류된 원격 전이 단독 진행 사례. (C) 국소 재발이 원격 전이 단독 진행으로 분류된 위음성 사례. (D) 원격 전이 단독 진행이 국소 재발로 분류된 위양성 사례. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

표 1: 국소 재발 및 원격 전이 환자의 임상적 및 병리학적 특성. 분석에는 국소 재발 환자 3명과 원격 전이 환자 70명을 포함하여 총 103명의 환자가 포함되었다. 데이터는 평균으로 나타냈다. ± 표준편차 또는 n (열 %). 연령은 독립표본 Student's t-검정을 사용하여 비교하였다. 범주형 변수는 Pearson 카이제곱 검정을 사용하여 비교하였으며, 기대 세포 수가 [특정 수치] 미만인 경우에는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. <5. *원시 데이터 p < 0.05. 약어: ADC = 선암; SCC = 편평세포암; SD = 표준편차; TNM = 종양-림프절-전이. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 2: 국소 재발 및 원격 전이 환자의 발생 위치 및 침범 특성 분석에는 국소 재발 환자 3명과 원격 전이 환자 70명을 포함하여 총 103명의 환자가 포함되었습니다. 데이터는 n(열 백분율)으로 표시하였습니다. 범주형 변수는 피어슨 카이제곱 검정을 사용하여 비교하였으며, 기대 세포 수가 어느 하나라도 [기준치 미만인] 경우에는 피셔의 정확 검정을 사용하였습니다. <5. 누락된 데이터는 없었다. *원시 데이터 p < 0.05. 약어: CT = 컴퓨터 단층촬영. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 3: 국소 재발 및 원격 전이 환자의 수술 전후 및 수술 후 치료 전략. 분석에는 국소 재발 환자 3명과 원격 전이 환자 70명을 포함한 총 103명의 환자가 포함되었다. 데이터는 n(열 백분율)으로 표시하였다. 범주형 변수는 피어슨 카이제곱 검정(Pearson chi-square test)으로 비교하였으며, 기대 세포 수가 어느 하나라도 <5. 누락된 데이터는 없었다. *원시 데이터 p < 0.05. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 4: 국소 재발과 원격 전이를 구분하기 위한 라디오믹스, 종양 주변 및 결합 모델의 성능. 분석에는 103명의 환자가 포함되었으며, 이 중 3명은 국소 재발, 70명은 원격 전이 사례였습니다. 95% CI는 1,0회의 부트스트랩 재표본 추출을 사용하여 추정되었습니다. 약어: AUC = 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간. 여기를 클릭하여 이 표를 다운로드하십시오.

부록 그림 1: 환자 선정 흐름도. 2013년에서 2020년 사이에 최소 1회의 흉부 CT 검사를 받았으며, 병리 보고서에 “lung” 및 “cancer”라는 용어가 포함된 환자들을 스크리닝하였다. 병리 보고서와 병원 정보 시스템 기록을 바탕으로 제외한 후, 238명의 환자가 남았다. 치료 전 CT 영상을 사용할 수 없거나(n = 39), 염증성 암(n = 4), 또는 영상 분석에 영향을 주는 CT 아티팩트(n = 2)가 있는 환자 45명이 추가로 제외되었다. 마지막으로, R1 절제(n = 12), 추적 관찰 실패(n = 43), 또는 추적 관찰 종료 시까지 진행이 없었던 환자(n = 35)를 제외하여, 훈련 및 검증 세트를 위해 최종 103명의 환자를 선정하였다. CT, 컴퓨터 단층촬영; HIS, 병원 정보 시스템; R1, 현미경적 절제연 양성 절제. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 1: 서로 다른 종양 주변 확장 거리에 따른 모델 성능의 민감도 분석.검증 코호트에서 1, 3, 5 mm의 종양 주변 영역을 사용하여 모델의 판별력을 평가하였다. 3-mm 종양 주변 모델을 대조군으로 설정하였다. ΔAUC는 3-mm 모델 대비 AUC의 차이를 나타내며, p 값은 양측 DeLong 검정을 사용하여 산출하였다. AUC, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적; CI, 신뢰 구간. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

본 연구는 T3–T4 NSCLC 환자에서 R0 절제술 후 국소 재발과 원격 전이를 수술 전 단계에서 구별하기 위한 CT 기반의 라디오믹스 프로토콜을 제시합니다. 제안된 프레임워크는 단순히 결과 예측에만 집중하는 대신, 일반적인 조영 증강 CT 영상에서 도출된 종양 내 및 종양 주변 라디오믹스 표현을 통합함으로써 국소 재발 위험을 구체화합니다. 이 프로토콜은 대표적인 수술 코호트에서 안정적인 성능을 보였으며, 종양-종양 주변 통합 모델이 가장 높은 AUC를 달성했습니다. NSCLC의 수술 후 재발 위험을 추정하기 위해 임상방사선학적 모델, 18F-FDG PET/CT 유래 대사 파라미터, 수작업 CT 라디오믹스 및 딥러닝을 포함한 여러 수술 전 접근 방식이 연구되어 왔습니다. PET/CT 유래 대사 종양 부피 및 총 병변 당분해는 수술적 절제 후 예후 정보를 제공하지만, 추가적인 분자 영상 검사가 필요하며 획득 및 재구성 프로토콜의 영향을 받습니다15. CT 기반 라디오믹스 및 딥러닝 모델은 재발 위험이나 무병 생존율을 비침습적으로 추정할 수 있으며16, 기존 연구들은 종양 주변 정보를 통합하거나 영상 정보를 임상 변수와 결합하는 것의 가치를 입증했습니다17,18. 그러나 이러한 기존의 접근 방식들은 특히 초기 단계의 폐선암에서 첫 질환 진행의 해부학적 패턴보다는 재발 여부나 발생 시점에 주로 집중했습니다. 본 프레임워크의 잠재적 장점은 일상적으로 획득하는 수술 전 조영 증강 CT를 사용하고, 종양 내 정보와 바로 인접한 종양 주변 정보를 통합하여 T3–T4 NSCLC 환자의 R0 절제 후 국소 재발과 원격 전이 진행을 구별한다는 점에 있습니다.

방법론적 관점에서, 본 프로토콜의 임상적 동기는 병리적 절제연 평가의 본질적인 한계에서 비롯됩니다. 조직병리학이 여전히 표준 기준으로 남아 있으나, 이는 샘플링 편향과 수술 절제연의 불완전한 공간적 범위라는 내재적 제약이 있습니다. 연구에 따르면 stage IA NSCLC의 경우, 쐐기 절제술 후의 국소 재발률이 엽 절제술 후보다 유의하게 높은 것으로 나타났습니다19. 이는 주로 수술 절제연 내 잔존 종양 세포의 진단 누락과 불완전한 절제로 인한 높은 국소 재발률 때문인 것으로 생각됩니다. 또한, 국소 재발성 NSCLC 환자의 병리 단면을 재검토함으로써 수술 절제연에서 종양 세포를 관찰하는 것이 가능합니다20. 이전의 수술 사례들은 불완전한 절제와 잠복 잔존 질환이 국소 재발 위험을 상당히 증가시키고 장기 생존에 부정적인 영향을 미치는 반면, 영상 진단은 수술 전 거시적 및 공간적 종양 특성을 조사할 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 본 프로토콜은 병리적 절제연 검사를 대체하는 것이 아니라, 재발 패턴을 특성화하기 위한 보완적인 연구 방법론으로 간주되어야 합니다. 이러한 구분은 R0 국소 재발을 절제연 양성 또는 본질적인 고위험 절제연의 증거로 소급하여 명명하는 것을 방지합니다.

제안된 프레임워크의 핵심 설계 요소는 종양 주변 방사선 특징(peritumoral radiomic features)을 명시적으로 통합하는 것입니다. 미리 지정된 3-mm 링은 종양과 폐의 즉각적인 접경 부위를 샘플링하며, 이곳의 영상 패턴은 침범, 결합조직형질 반응, 부종, 혈관 변화 또는 종양-숙주 상호작용을 반영할 수 있습니다. 민감도 분석에서 1-, 3-, 5-mm 모델의 겉보기 AUC는 각각 0.62, 0.75, 0.59였습니다. 1-mm 모델은 수치상으로 3-mm 모델보다 낮았으나 두 모델 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었던 반면, 5-mm 모델의 성능은 유의하게 더 낮았습니다. 이러한 결과는 본 코호트에서 미리 지정한 3-mm 정의를 뒷받침하지만, 3 mm가 보편적으로 최적의 거리임을 입증하는 것은 아닙니다. T3–T4 종양의 경우, 링의 너비가 더 넓어지면 폐 실질이 아닌 부위나 인접한 해부학적 구조가 포함될 수 있습니다.

수술 후 치료는 재발 위치와 시기를 변화시킬 수 있으며, 따라서 잠재적인 교란 변수의 원인이 될 수 있다. 표적 치료는 원격 전이군보다 국소 재발군에서 더 적게 나타났다(6.1% 대 21.4%; 원시 p = 0.049), 반면 다른 치료군의 분포는 유의미한 차이를 보이지 않았다. 질병 진행 전 표적 치료를 받은 환자 17명을 제외한 민감도 분석에서, 융합 모델은 0.80(95% CI, 0.70–0.89)의 AUC를 유지했으며, 이는 일차 분석 결과와 거의 동일했다.ΔAUC = −0.01; 95% 신뢰구간(CI), −0.034 ~ 0.03; p = 0.948). 이러한 결과는 퓨전 모델의 판별 성능이 진행 전 표적 치료에 의해 실질적으로 유도된 것이 아니라는 점을 시사한다.

특징의 안정성과 재현성은 라디오믹스 방법론에서 매우 중요한 고려 사항입니다. 본 프로토콜에서는 Image Biomarker Standardization Initiative 가이드라인21에 따라 특징 추출을 수행하였습니다. 강건성은 판독자 간 및 판독자 내 재현성 테스트를 통해 체계적으로 평가되었습니다. 결합 모델에서 가장 영향력 있는 특징들은 주로 종양 주변 영역에서 도출되었으며, 이는 표준화된 종양 주변 구획 설정의 방법론적 중요성을 뒷받침합니다. 이러한 단계들은 종합적으로 제안된 프로토콜의 신뢰성과 전이성을 향상시킵니다.

본 프로토콜의 몇 가지 한계점을 인지해야 합니다. 첫째, 해당 프레임워크는 단일 기관의 데이터를 사용하여 개발 및 검증되었으므로, 환자 선택이 해당 기관의 수술 관행을 반영했을 수 있습니다. 둘째, 추적 관찰 간격이 일정하지 않았으며, 추적 관찰 소실이 재발 특성 분석에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 셋째, 본 프로토콜은 절제연 관련 재발 위험과 연관된 라디오믹스 특징을 식별하지만, 그 기저에 있는 병리학적 메커니즘을 직접적으로 규명하지는 않습니다. 향후 연구는 다기관 검증, 영상 플랫폼 간의 조화, 그리고 병리학적 및 분자적 상관관계와의 통합에 집중하여 라디오믹스 특징의 생물학적 해석 가능성을 더욱 정밀하게 다듬어야 합니다. 결론적으로, 본 연구는 T3-T4 NSCLC의 재발 패턴을 수술 전 특성화하기 위한 표준화된 CT 기반 라디오믹스 프로토콜을 소개합니다. 종양 주변 라디오믹스 정보를 명시적으로 통합함으로써, 본 프레임워크는 재현 가능한 연구 프로토콜로 의도되었습니다. 임상 적용 또는 치료 결정 단계에 앞서 다기관 외부 검증 및 선택되지 않은 수술 후 코호트에 대한 평가가 필요합니다.

공개 사항

저자들은 이해관계의 충돌이 없습니다. 본 원고의 그림을 생성하거나 수정하기 위해 생성형 인공지능 도구를 사용하지 않았습니다.

감사의 글

본 원고의 작성 과정에서 언어적 도움을 준 LetPub(www.letpub.com.cn)에 감사드립니다. 본 연구는 과학기술혁신 2030-주요 프로젝트(2020AAA010950)의 지원을 받아 수행되었습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
Deepwise Multimodal Research PlatformDeepwiseversion 3.1.3분할, 라디오믹스 특징 추출 및 모델 구축에 사용됨
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgversion 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgversion 4.3.2
Somatom DefinitionSimensnoneCT 영상 획득에 사용됨
Somatom Definition FlashSimensnoneCT 영상 획득에 사용됨
Somatom EmotionSimensnoneCT 영상 획득에 사용됨
Somatom PerspectiveSimensnoneCT 영상 획득에 사용됨

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