내쉴 때 일산화질소는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화에서 글루코코르티코이드 반응을 예측합니다

요약

이 연구는 만성 폐쇄성 폐질환(AECOPD)의 급성 악화와 다양한 분별 내출 일산화질소(FeNO) 수치를 가진 환자들 사이에서 전신 글루코코르티코이드 치료에 대한 반응 차이를 조사하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구 결과는 글루코코르티코이드의 임상 적용에 귀중한 참고 자료를 제공합니다.

초록

이 후향적 연구는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화 환자에서 글루코코르티코이드 반응 예측에 있어 분별 내기 일산화질소의 임상적 가치를 평가하였습니다. 입원 시 분별적 환기 일산화질소(FeNO) 수치≥25 ppb)의 임계값을 기준으로 환자들은 고FeNO 그룹(n = 61)과 저 FeNO 그룹(n = 61)으로 분류되었습니다. 모든 환자는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 단기 작용 β2 수용체 작용제(SABA), 단기 작용 항콜린제(SAMA) 등 표준 기본 치료를 받았습니다. 치료 하위군에는 추가로 전신 글루코코르티코이드 치료가 투여되었습니다. 본 연구의 주요 결과는 1초 내 강제 호기량 개선(FEV₁% pred)과 COPD 평가 검사(CAT) 점수였습니다. 부차적 결과로는 입원 기간 및 내기되는 일산화질소 수치의 변화가 포함되었습니다. 기초 호흡 산화질소(FeNO) 수치는 혈중 호산구 수치와 양의 상관관계가 있었습니다. 고농도 FeNO 그룹에서는 치료군 환자들이 폐 기능 개선, COPD 평가 검사(CAT) 점수 감소, 호흡 중 산화질소 수치가 대조군에 비해 낮아졌습니다. 반대로, 저농도 FeNO 그룹에서는 치료 그룹과 대조군 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 기저 분량 회출 일산화질소가 호산구 기도 염증을 식별하고 글루코코르티코이드 치료에 대한 반응성을 예측하여 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화에서 맞춤형 글루코코르티코이드 치료 선택을 지원한다는 것을 나타냅니다. 이 회후적 연구는 기저 분량 회출 일산화질소가 호산구 기도 염증을 식별하고, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화에서 글루코코르티코이드 반응을 예측하여 개인 맞춤 치료를 지원하고 입원 기간을 단축함을 보여줍니다.

서론

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 지속적인 공기 흐름 제한을 특징으로 하는 흔하고 예방 가능하며 치료 가능한 상태입니다. 환자의 기도, 폐 실질, 폐혈관에서 구조적 및 염증성 변화를 포함한 병리학적 변화가 발생할 수 있습니다. 이러한 변화의 심각성은 공기 흐름 차단이 악화될수록 더욱 심각해집니다. 특히 환자가 금연 후에도 이러한 변화가 지속될 수 있습니다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서는 염증성 병리가 말위기도, 폐포 조직, 폐혈관에서 대식세포가 유의미하게 증식하고, 활성화된 호중구와 림프구가 확장되는 것이 특징입니다. 이 면역 효과 세포들은 기관지 상피세포 및 간질 세포와 상호작용하여 다양한 염증 촉진 인자를 분비합니다^. 이 인자들은 잘 알려진 염증 촉진 효과를 가지고 있습니다: 화학주성을 통해 순환계에서 염증 세포를 모집할 뿐만 아니라, 염증 촉진 사이토카인 연쇄반응을 통해 그 효과를 증폭시킵니다.

현재 염증 세포 스펙트럼을 기반으로 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 두 가지 주요 ^1,2 염증 표현형이 확인되었습니다: 호중구 표현형과 호산구 표현형입니다. 전통적인 관점은 COPD가 주로 비호산구성 질환이라고 가정하지만, 상당수의 COPD 환자들은 호산구와 제2형 염증의 특징을 보인다 ^3,4,5. 구체적으로, COPD 환자의 약 20%에서 40^%6가 혈액 및/또는 가래 내 호산구 수치가 상승한 상태를 보입니다. 이 염증 아형은 질병 진행, 급성 악화 빈도, 치료 반응에 큰 영향을 미칩니다. 따라서 이 환자들은 '호산구성 표현형 COPD' 또는 '제2형 염증성 COPD'라고 적절히 불립니다. 특히 이들 환자의 병태생리학적 기전은 천식⁷과 유사하며, 기도 호산구 침윤, 제2형 사이토카인 수치(예: 인터루킨 4, 인터루킨 5) 상승, 그리고 내쉬는 일산화질소 수치가 현저히 증가하는 것이 특징입니다.

FeNO 수치가 높거나 천식이 있는 환자는 ICS 치료의 혜택을 받을 가능성이 더 높으며, FeNO 모니터링은 ICS 용량 조정을 최적화할 수 있습니다. 하지만 COPD 환자에서 FeNO 수치는 상당히 다양합니다. COPD 환자에서 FeNO 수치 상승은 혈액 또는 가래 내 호산구 수치 증가와 유의하게 연관되어 있습니다. 예를 들어,⁸ 편 연구에서는 혈액 호산구 수가 50 세포/μL 증가할 때마다 FeNO 수치가 3.2% 증가한다는 것을 보여주었습니다. 또 다른 연구⁹ 에서는 천식-COPD 겹침 환자(ACO) 환자의 분별 배출 일산화질소(FeNO) 수치가 COPD 단독 환자보다 유의하게 높았습니다. 또한 FeNO는 유도된 가래 내 호산구 비율과 중간 정도의 양상관관계를 보였다(r = 0.521). 이는 FeNO 수치가 높으면 호산구 염증에 의해 유발되는 급성 악화가 특징인 COPD 표현형을 나타낼 수 있음을 시사합니다.

호산구 수치는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 관리에서 중요한 치료 특성 바이오마커로 인정받고 있습니다. 기저 호산구 수치(EOS)¹⁰ 이 높을수록 ICS 치료에 대한 더 나은 반응을 신뢰성 있게 예측할 수 있습니다. 따라서 EOS를 일상적인 임상 실무에서 합리적이고 적절하게 사용하는 것은 임상의들이 이 치료의 혜택을 받을 가능성이 높은 특정 환자군에 ICS를 적용할 수 있게 함으로써 이익을 줍니다.

임상 실무에서 분별 환기 일산화질소(FeNO)의 가장 두드러진 적용 가치는 염증과 제2형 면역 반응의 바이오마커로서의 역할에 있습니다. 특히, 알레르기성 천식 및 만성 부비동염과 같은 제2형 염증성 질환에서¹¹번은 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)을 포함한 사이토카인에 의해 기도 상피세포가 활성화됩니다. 이 자극은 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS)의 상향 조절을 유도하여 기도 내 일산화질소(NO) 생성이 현저히 증가합니다.

최근 몇 년간 분별 내기 질산화질소(FeNO) 검출 기술 연구에 상당한 진전이 있었습니다. 2005년, 미국 흉부학회와 유럽호흡기학회(ATS/ERS)¹² 는 함께 호흡 중 일산화질소 측정을 위한 표준화된 가이드를 개발했습니다. 2011년 ATS/ERS¹³ 은 이 바이오마커가 호산구 매개 기도 염증의 정도를 반영할 뿐만 아니라 글루코코르티코이드 치료에 대한 민감도를 예측하는 신뢰할 수 있는 도구임을 더욱 명확히 했습니다. 더 나아가, 검출 기준은 성인과 어린이 모두에 대해 명확하고 구분된 임계값을 설정했습니다: 성인의 FeNO 수치가 50 ppb(어린이>35 ppb)를 초과하면 호산구 기도 염증을 나타냅니다. 25에서 50 ppb 범위(20–35ppb 어린이)는 임상 효능과 함께 포괄적인 판단과 동적 모니터링이 필요합니다. 25 ppb 이하(소아<20 ppb) 결과는 일반적으로 호산구성 기도 염증 가능성을 배제할 수 있습니다.

FeNO 수치가 호산구 수치와 높은 상관관계를 보인다는 상당한 증거가 있으며, 이는 FeNO가 제2형 기도 염증에 매우 실용적이고 비침습적인 바이오마커임을 의미합니다.

체계적 문헌고찰 및 메타분석¹⁵ 는 ICS 치료가 COPD 환자의 분별 호흡 일산화질소(FeNO) 수치를 유의미하게 낮출 수 있음을 요약했습니다. 특히, FeNO 감소는 기저 FeNO 수치가 높은 환자에서 더 두드러지며, 이는 같은 치료 기간 동안 1초 강제 호기량(FEV₁)으로 측정된 폐 기능 개선이 더 유의미하게 나타납니다. 그러나 COPD 환자에서 FeNO 측정의 변동성과 반복성에 관한 통일된 결론은 아직 없습니다. 더불어, 기존 문헌은 주로 안정적인 COPD 환자의 ICS 치료에 대한 반응에 중점을 두고 있습니다. 따라서 AECOPD 환자에게 전신 글루코코르티코이드 투여를 유도하는 데 FeNO의 유용성에 대해서는 아직 명확한 답이 없습니다.

말초 혈액 호산구와 같은 전통적인 바이오마커보다 분별 내기 일산화질소가 글루코코르티코이드 반응 환자를 식별하는 데 있어 상대적으로 우위에 대해서는 아직 명확하지 않습니다. 따라서 본 연구는 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화 환자에서 글루코코르티코이드 치료 반응에 대한 분별 내기 일산화질소의 예측 가치를 평가하고, 말초혈 호산구와의 관계를 탐구하는 것을 목표로 했습니다. 고분획 분출 일산화질소군과 저분수 그룹 간의 임상 결과를 비교하고 치료 반응과의 연관성을 분석함으로써, 본 연구는 글루코코르티코이드 치료의 보다 정밀하고 개별화된 선택에 대한 근거를 제공하고자 합니다.

이 연구는 만성 폐쇄성 폐질환(AECOPD)의 급성 악화를 경험하는 환자들을 중심으로 합니다. 주요 목적은 FeNO 수치와 호흡기 염증 정도 및 질병의 심각도 간의 상관관계를 체계적으로 조사하는 것입니다. 또한, 이 연구는 FeNO와 호산구 수치를 잠재적 바이오마커로 비교하는 것을 목표로 합니다. 궁극적으로 목표는 글루코코르티코이드 치료 반응과 FeNO의 예측 가치를 명확히 하여, AECOPD의 진단 및 치료 전략을 최적화하는 데 과학적 기반을 제공하는 것입니다. 이 접근법은 과도한 글루코코르티코이드 사용을 최소화하고 임상 실무에서 개인 맞춤형 치료를 촉진하는 것을 목표로 합니다.

프로토콜

연구 프로토콜은 톈수이 일인민병원 윤리위원회에서 검토 및 승인되었으며(승인 번호: 2025-054; 승인일: 2025년 10월 28일), 이 연구는 후향적 연구이므로 익명화된 임상 데이터만 사용되었고, 환자에게는 중재가 적용되지 않았습니다. 환자의 사전 동의는 윤리위원회의 승인을 받아 포기되었습니다.

1. 연구 대상

이 연구는 2024년 7월부터 2025년 9월까지 천수이 인민병원 호흡기 및 중환자 치료과에 입원한 만성 폐쇄성 폐질환(AECOPD) 급성 악화 환자 122명을 대상으로 단일 기관 후향적 임상 조사입니다. 간쑤성 남동부의 중요한 지역 의료 센터로서 약 300만 명의 인구를 돌보고 있습니다.

1. 포함 기준
   '글로벌 만성 폐쇄성 폐질환 이니셔티브 2023'에서 제안한 진단 기준에 따라 다음과 같은 기준이 설정됩니다: (1) 주요 증상으로는 만성 기침, 거침, 쌕쌕거림, 가슴 답답함과 같은 만성 호흡기 증상이 있으며, 이는 주로 가을과 겨울에 계절 전환기에 자주 나타납니다; (2) 신체 검사 결과 흉부(배럴 체스트)의 전후경이 증가하고, 호흡음 감감으로 확인된 폐기종이 발견된다; (3) 장기 흡연, 램프블랙과 같은 자극성 가스에 장기간 노출, α1-항트립신 결핍증 등 잠재적 위험 요인 병력; (4) 기관지 확장제 투여 후 폐 기능 검사 결과에서 FEV1/FVC <0.7이 나타나 지속적인 공기 흐름 제한을 시사합니다. 환자는 호흡곤란, 기침, 가래 증가를 특징으로 하는 급성 악화로 입원했습니다. 환자의 유해 가스 또는 먼지 노출 이력, 유전적 소인, 기타 위험 요인과 임상 증상, 신체 검사 결과, 실험실 검사 결과를 종합적으로 평가하였습니다. 또한, 유사한 증상과 비정상적인 폐 기능을 보일 수 있는 다른 질병들을 구분하는 것도 중요합니다.
2. 제외 기준
   (1) 폐렴, 기흉, 간질성 폐질환, 심인성 폐부종, 폐색전증 등 호흡 기능을 저해할 수 있는 동반 질환의 존재; (2) 심부전, 자가면역질환(류마티스 질환 포함), 혈액 질환, 에이즈, 장기 이식 후 환자 등 면역 기능이 저하된 환자; (3) 호흡부전으로 인해 기계적 환기가 필요한 환자 중 폐 기능 및 FeNO 검사에 협조하지 못하는 환자; (4) 호산구 비정상 증가를 초래할 수 있는 질환에는 기생충 감염, 알레르기 질환(알레르기 비염, 천식, 약물 알레르기 등), 혈액학적 질환, 약물 관련 영향 등이 포함됩니다; (5) 만성 폐쇄성 폐질환 평가 검사(CAT)에 참여할 수 없는 환자; (6) 불완전한 사례 데이터를 가진 환자; (7) 원인 불명의 호산구 수치 상승 환자.

2. 그룹 화분 및 처리 할당

입원 시 분별적 환기 일산화질소(FeNO) 수치≥25 ppb)의 임계값을 기준으로 환자들은 고FeNO 그룹(n = 61)과 저 FeNO 그룹(n = 61)으로 분류되었습니다. 각 그룹은 전신 글루코코르티코이드 치료를 받은 치료 하위군과 전신 호르몬 치료를 받지 않은 대조군으로 세분화되었으며, 각 하위군에는 각각 36명과 25명의 사례가 있었습니다. 모든 환자는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 단기 작용 β2 수용체 작용제(SABA), 단기 작용 항콜린제(SAMA) 등 표준 기본 치료를 받았습니다. 치료 하위군에는 추가로 전신 글루코코르티코이드 치료가 투여되었습니다. 전신 글루코코르티코이드 치료를 받을지 여부는 환자의 임상 증상의 심각도에 따라 달라집니다. 입원 및 퇴원 시 호산구 수치(EOS), FeNO 수치, 폐 기능 지수(FEV1, FVC, FEV1/FVC, FEV1% 예측), CAT 점수, 입원 기간을 기록하고 비교 분석하였습니다.

글루코코르티코이드 투여를 위해 부데소나이드-포모테롤 복합 흡입제는 두 가지 제형으로 사용되었습니다: (1) 각 분무에는 160 μg의 부데소나이드와 4.5 μg의 포모테롤 푸마레이트가 포함되어 있으며, 권장 용량은 하루 두 번 1–2회 분무; (2) 각 분무에는 320 μg의 부데소나이드와 9 μg의 포모테롤 푸마레이트가 포함되어 있으며, 한 번은 하루 두 번 분사합니다. 정맥 주사 시에는 메틸프레드니솔론을 하루 40–80mg 용량으로 투여했습니다. 치료 계획은 환자의 임상 증상에 맞춰 맞춤 조정되었습니다. 연구는 투여량과 치료 기간이 주요 지표에 미치는 영향을 배제하기 위해 그룹 간 기초 평형 분석을 수행했습니다. 항생제 사용 측면에서는 초기 단계에서 경험적 치료가 시작되었고, 이후 가래 배양 결과 및 약물 민감도를 바탕으로 개별화된 조정이 이루어졌습니다. 연구 중 호르몬 치료가 필요한 사례, 특히 호르몬 치료를 받지 않았고 임상 증상이 개선되지 않은 환자들은 제외되었습니다(그림 1).

3. 자료 수집

1. 기초 데이터 수집
   병원의 전자 의료 기록 시스템에서 연령, 성별, 체질량지수(BMI), 흡연 이력(팩 연도 및 팩일수), GOLD 분류, 그리고 고혈압, 당뇨병, 관상동맥 심장병, 폐질환 등 동반 질환 등이 포함되었습니다. 입원 시 CAT 점수를 기록하여 환자 증상의 심각도를 평가하였습니다.
2. 실험실 검사
   입원 후 24시간 이내에 모든 환자로부터 말초 정맥혈을 채취하였습니다. 호산구(EOS) 수, 백혈구(WBC) 수, 호중구(Neut) 수치를 포함한 일상적인 혈액 지표가 자동 혈액 분석 장치를 사용해 평가되었습니다. 혈액 검사 루틴은 전기 임피던스 방법을 통해 자동 혈액 및 체액 분석기를 사용하여 평가되었습니다. C-반응성 단백질(CRP)과 혈청 아밀로이드 A(SAA) 수치는 투과율 측정법을 가진 생화학적 분석기를 사용해 측정하였습니다. 프로칼시토닌(PCT)은 면역투구계법을 통해 검출되었습니다. 내기된 일산화질소(FeNO)는 내기된 일산화질소 검출기를 사용해 측정되었습니다.
3. 임상 결과 지표
   모든 환자의 폐 기능, 분별 환기 일산화질소(FeNO) 수치, COPD 평가 검사(CAT) 점수, 입원 기간이 치료 전후로 기록되었습니다. 이후 그룹 간 차이가 비교되었습니다. 치료 효과와 호르몬 반응성은 다양한 임상 지표의 변화를 통해 평가하였다.

4. 통계 분석

통계는 분석 소프트웨어에 의해 수행되었습니다. 누락률>35%)을 가진 변수는 제외되었습니다. 연속 변수가 결손률<5%)의 경우에는 다중 보철이 적용되었습니다; 누락률<5%)의 범주형 변수에는 모드 보정이 사용되었습니다. 측정 데이터는 정규성을 평가했으며, 정규분포 데이터는 평균 ± 표준편차(x̄ ± s)로 표현되었습니다. 정규 분포에 부합하지 않는 데이터는 중앙값(4분위 범위 ) ( M, IQR )로 제시됩니다.

1. 그룹 간 비교를 위해
   정규분포 데이터의 경우, 독립 표본 t-검정 을 사용했으며, 코헨의 d 효과 크기와 95% 신뢰구간이 보고되었습니다. 비정규 분포 데이터의 경우, Mann-Whitney U 검정을 적용하였고, 효과 크기 r (r = z / sqrt{N})가 문서화되었습니다.
2. 그룹 내 비교를 위해
   윌콕슨 부호 순위 검정을 사용해 개입 전후의 차이를 분석하고, 효과 크기 r과 95% 신뢰구간을 보고하였습니다.
3. 기밀 데이터
   데이터는 빈도(백분율) (n, % )로 표현되었으며, 그룹 간 비교에는 카이제곱 검정이 사용되어 크라메르의 V 효과 크기가 보고되었습니다.
4. 상관 분석을 위해
   스피어먼 상관계 검정은 변수 간 관계를 평가하기 위해 수행되었으며, 상관계수와 95% 신뢰구간이 보고되었습니다. 모든 통계 검정은 양측 검사였으며, p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

결과

본 연구에서는 회귀분석과 기타 다요인 방법을 사용하여 위의 요인들을 교정하지 않았습니다. 핵심 이유는 연구단이 기초 교란 요인의 균형을 달성했기 때문입니다. 이러한 요인들은 연구 결과에 통계적 간섭을 주지 않으며 추가적인 교정이 필요하지 않습니다. 구체적인 근거는 다음과 같습니다:

본 연구에서 AECOPD 환자 122명은 FeNO ≥25 ppb에 따라 고혈당과 저혈당(각각 61건)으로 나누었습니다. 통계적 검사 결과 두 그룹 간 연령, 성별, BMI, 흡연 이력/흡연 지수, 동반 질환(고혈압, 당뇨병, 관상동맥 심장병 등) 및 기타 인구통계학적 및 임상 특성에서 유의한 차이가 없었습니다(P > 0.05).

두 그룹 간 기저 폐 기능 지표(FEV1% pred, FEV1/FVC)와 질병 중증도 관련 지표(CAT 점수)에서는 유의한 차이가 없었으며(P ...

토론

본 연구에서는 만성 폐쇄성 폐질환(AECOPD)의 급성 악화가 있는 환자들을 흡입 코르티코스테로이드 ICS, SABA, SAMA 병용으로 치료하였습니다. 이 삼중 요법 내에서 환자들은 기저 FeNO 수치에 따라 고그룹과 저그룹으로 분류되었으며, 각 하위 그룹에 전신 코르티코스테로이드가 추가되었습니다. 목표는 FeNO가 AECOPD 환자 층화에서 임상 의미를 조사하고 평가하며, 코르티코스테로이드 치료의 잠재적 수혜자를 식별하고 치료 효과를 모니터링하여, 전신 코르티코스테로이드와 함께 삼중 요법을 포함하는 개별 치료 요법 최적화에 대한 근거 기반 근거를 확립하는 것이었습니다. 만성 폐쇄성 폐질환은 기도의 만성 염증성 질환으로, 상당한 이질성을 보입니다. 급성 악화는 폐 기능 저하를 가속화하고 삶의 질을 저하시키며 사망 위험을 높일 수 있습니다. 글루코코르티코이드는 AECOPD 관리에 필수적입니다; 하지만 코르티코스테로이드 치료에 대한 개인별 환자의 반응은 크게 다를 수 있...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
자동 혈액학 분석기	마인드레이	캘리포니아 8000	EOS를 포함한 완전 혈구 수치
자동 생화학 분석기	마인드레이	BS-2800M	혈청 CRP&a급성의 정량화; SAA
자동 생화학 분석기	마인드레이	CL-8000i	PCT  검출;
전자 의무기록 시스템	저장성 헤렌 테크놀로지 유한회사.	안녕하세요, 조수님	환자 임상 데이터 추출
FeNO 분석기	웨이구 메디컬	HFWG-F013	분별 호흡 일산화질소 측정
폐 기능 검사 시스템	예거	간스혼	FEV1, FVC, FEV1/FVC 평가