뇌졸중 환자의 균형을 위한 자기공명영상 유도 시간간결핵 시간간섭자극

요약

이 프로토콜은 뇌졸중 환자의 소뇌 상속핵을 선택적으로 표적으로 삼기 위해 설계된 표준화된 자기공명영상 유도 시간 간섭 자극 접근법을 설명합니다. 해부학적으로 정밀하고 재현 가능한 심부 소뇌 신경조절을 가능하게 함으로써, 이 방법은 자세 조절과 균형 회복을 향상시키고자 합니다.

초록

하지의 운동 및 균형 장애는 뇌졸중 후 흔히 나타나는 기능장애입니다. 비침습적 뇌 자극이 신경재활의 보조 수단으로 유망한 것으로 보이긴 하지만, 자세 조절과 운동 조정에 기여하는 소뇌 연속핵과 같은 심부 뇌 표적보다는 표재성 피질 영역에 한정되어 있습니다. 시간 간섭 자극은 심부 신경 구조를 표적으로 삼기 위한 비침습적 뇌 자극의 신흥 전략입니다. 두피를 통해 약간 다른 반송파 주파수의 두 개의 고주파 전기장을 전달합니다. 계산 모델과 초기 실험 연구들은 시간 간섭 자극이 깊은 표적을 우선적으로 조절하면서 표면 조직 자극을 줄이면서 가능함을 시사합니다. 본 연구에서는 뇌졸중 환자에서 소뇌 전속핵 측두간섭자극을 위한 표준화된 영상 유도 프로토콜을 도입하였습니다. 이 프로토콜은 고해상도 구조적 자기공명영상, 개별화된 전기장 모델링, 계산 최적화를 결합하여 대뇌 연동 핵에 초점을 맞춘 피험자별 전극 몽타주를 설계합니다. 이 프로토콜은 심부 소뇌 신경조절을 연구하기 위한 재현 가능한 틀을 제공하며, 뇌졸중 후 운동 및 균형 기능 장애에 대한 향후 기전적 및 재활 연구를 지원할 수 있습니다.

서론

하지의 운동 및 균형 장애는 뇌졸중 후 가장 흔한 기능 장애 중 하나입니다. 이러한 장애는 임상 재활에 있어 여전히 주요 도전 과제로 남아 있습니다. 기존 재활 전략의 발전에도 불구하고, 자세 조절과 보행 회복은 종종 불완전합니다. 따라서 비침습적 뇌 자극(NIBS)은 뇌졸중 회복에 유망한 접근법으로 연구되고 있습니다. 무작위 대조 시험을 포함한 임상 연구들은 반복 경두개 자기 자극(rTMS)과 같은 기법이 운동 조절에 관여하는 신경망을 조절함으로써 만성 뇌졸중 환자의 하체 Fugl-Meyer 점수와 균형 척도를 향상시킬 수 있음을 시사합니다 ^1,2,3.

소뇌는 자세 조절과 균형에 중심적인 역할을 하며, 빠른 섬유핵(FN)은 중요한 심부 배출핵 역할을 합니다. FN은 전정계와 척수로부터 감각 입력을 받으며, 전정척수와 망상척수 경로를 통해 몸통과 근의 활동을 조절합니다^. 이러한 연결을 통해 FN은 걷기와 같은 정적 및 동적 상태 모두에서 신체 안정성에 기여합니다. 동물 모델에서의 전임상 연구 결과는 직접적인 FN 자극이 신경학적 회복을 촉진하고 허혈성 뇌 손상을 줄이며 신경가소성 지원에 기여할 수 있음을 보여주었습니다 5,6,7,8. 이 결과들은 FN이 생물학적으로 관련 있는 표적임을 지지하지만, 인간에서의 효능을 입증하지는 못합니다. 하지만 이 방법은 침습적이며, 인간에게는 수술이 필요하며, 출혈, 감염, 하드웨어 관련 합병증 등의 위험이 있습니다.

경두개 직류 자극(tDCS)과 rTMS와 같은 전통적인 NIBS 방법은 주로 표재 피질 영역을 조절하며 심부 소뇌 타지에 대해 제한된 공간적 선택성을^{제공합니다.} 시간 간섭(TI) 자극은 이러한 더 깊은 구조를 조절하기 위한 비침습적 대안으로 제안^{되었습니다 9.} 그로스만 그룹이 도입한 이 방법은 두피를 통해 여러 킬로헤르츠 전류를 가하여 뇌 ^9,10에서 진폭 변조된 전기장을 생성합니다. 중요한 점은, 이 변조가 깊은 부위에 국한되지 않고 머리 전체에 분포되어 있으며, 전극 구성과 개별 해부학에 따라 크기가 달라진다는 것입니다 ^9,11. 계산 연구와 초기 인간 연구는 피크 변조가 기존의 경두개신경 자극보다 더 깊은 구조로 이동할 수 있음을 시사합니다^10,12. 초기 마우스 모델들은 해마에서 직접 신경 활성화를 제안했^{지만, 9}. 이후 연구들은 TI 자극이 인간 운동 기능을 조절할 잠재력을 더욱 뒷받침했습니다 13,14,15. 이 기법의 기본 원리는 그림 1에 나와 있습니다. 그러나 구체적인 기전, 선택 가능한 수준, 그리고 시간간결 자극의 명확한 임상적 효능은 여전히 활발히 연구되고 있습니다. 인간 연구에서는 이러한 발견을 임상 환경으로 점점 더 확장하고 있습니다. 특히, TI 자극은 건강한 노인과 인지 장애 환자에서 해마를 표적으로 하여 기억력 향상에 잠재력이 있음을 보여주었습니다¹⁰. 운동 기능 장애에서는 선조체를 조절하고 운동 학습과 협응력을 향상시키는 것으로 보고되었습니다¹⁶. 이러한 결과는 고무적이지만, TI 자극의 기저 메커니즘, 선택성 정도, 장기적인 임상 효능은 여전히 명확하지 않습니다.

TI 자극은 딥 타겟에 대한 모델링 기반 접근법을 제공하지만, 인간 적용에는 여전히 몇 가지 주요 과제가 남아 있습니다. 이 프로토콜에서는 고해상도 구조 MRI를 사용하여 피험자별 머리 모델을 구축함으로써 개별 해부학적 변이를 다룹니다. 전극 배치는 계산장 모델링을 통해 최적화되어 소뇌 심부 핵의 표적화를 개선하고 표면 노출을 제한합니다. 안전성은 표준화된 영상 기반 자극, 사전 정의된 자극 매개변수, 자극 중 일상적인 모니터링으로 해결됩니다. 따라서 이 접근법은 심부 소뇌 신경조절을 위한 재현 가능하고 개별화된 틀을 제공합니다. 이는 향후 기전적 연구와 뇌졸중 후 운동 및 균형 장애의 목표 재활을 위한 기초를 제공하기 위한 것입니다.

프로토콜

연구 프로토콜에 대한 승인은 기관심사위원회(IRB) 또는 윤리 위원회로부터 받았습니다. 인간 참가자를 포함한 모든 연구 절차는 헬싱키 선언에 명시된 윤리 원칙을 엄격히 준수하였습니다.

1. 참가자 심사

1. 임신, 간질, 금속 또는 전자 기기(예: 두개내 금속 이물질, 심장 박동 조율기, 인공와우 이식 등), 두개내 고혈압, 두개내 종양, 전극 삽입 부위의 피부 병변 등 금기증을 배제하기 위해 참가자의 병력을 검토합니다. 또한, 중증 심장, 간, 신장 질환이 있어 내성이 시험에 제한될 수 있는 참가자는 제외하고; 주요 우울증이나 정신분열증과 같은 정신질환을 가진 환자들; 두개골 결함이 있는 사람은 제외된다.
2. 세션 전에 표준화된 비침습적 뇌자극 안전성 선별 설문지를 실시하여 예방 요인을 평가하며, 여기에는 최근 두부 외상이나 신경 흥분성에 영향을 줄 수 있는 약물(예: 항경련제) 사용이 포함됩니다¹⁹.
3. 연구 목적, 절차, 잠재적 위험과 이점, 대안, 참여자의 권리(자발적 참여 여부와 언제든 불이익 없이 철회할 권리 포함)에 대해 포괄적인 정보를 제공한 후, 모든 참가자로부터 서면 동의를 받으십시오.

2. 표적 지정을 위한 MRI 데이터 수집 및 처리

1. 참가자를 MRI 스캐너 내에서 누운 자세로 위치시키고, 폼 패드를 사용해 머리를 안정시키며 움직임을 최소화하세요.
   주의: MRI 위험. MRI 실에 들어가기 전에 모든 금속 물체를 반드시 제거하여 투사체 위험을 방지하세요. 폐쇄공포증 차단과 스캐너 소음을 줄이기 위한 적절한 청력 보호.
2. 두피를 포함한 머리 전체를 덮는 고해상도 T1 가중 구조 이미지를 획득합니다. 시야는 시상면, 관상면, 축면에서 머리 경계를 최소 10mm 이상 넘어야 합니다²⁰. 이미지 해상도는 1 mm 등방성으로 설정해야 하며, 신호 대 잡음비는 최소 20이어야 합니다.
   참고: 모든 참가자에게 T1 가중 MRI는 필수입니다. T1 가중 MRI가 후두주당 조직 경계, 뇌척수액 공간, 병변/강과 경계의 신뢰성 있는 시각화에 불충분할 경우 보조 T2 가중 영상을 시행해야 합니다. MRI 기반 두개골 분절이 정확한 모델 구축에 불충분한 경우에만 보조 CT를 시행해야 합니다.
3. T1 가중 MRI 데이터를 준비하려면 파일이 표준 NIfTI 형식(.nii)임을 확인하고, 지정된 업로드 인터페이스를 통해 계산 뇌 조절 플랫폼에 데이터를 가져옵니다. 우리는 Table of Materials에 상세히 나와 있는 뇌 조절 플랫폼을 사용하여 전체 뇌 조직 모델링을 수행하고 참가자들의 MRI 이미지를 기반으로 자동으로 자극 프로토콜을 결정했습니다.
4. 개별화된 머리 및 뇌 모델 생성
   1. 먼저, 계산 플랫폼 내 모델링 메뉴에서 "Build Model" 기능을 선택하세요. 소프트웨어의 기본 전처리 워크플로우를 사용하여 강도 불균일성을 자동으로 보정하고 MRI 데이터에 대해 공간 좌표 변환을 수행합니다²¹.
   2. 둘째, 참가자들의 T1 가중 MRI 영상을 표준 신경영상 분석 소프트웨어²²의 기본 조직 확률 맵을 사용해 두피, 두개골, 뇌척수액, 백질, 회백질, 공동의 여섯 가지 조직 유형으로 분할합니다.
   3. 조직 경계 구분의 정확성을 확인하기 위해 분할된 이미지를 조각별로 육안으로 검사하세요. 다음으로, 유한 요소 계산을 위해 각 조직 유형별로 다음과 같은 전도도 값을 할당합니다: 두피(0.0002 S/m), 두개골(0.0202 S/m), 뇌척수액(2 S/m), 백질(0.064 S/m), 회백질(0.103 S/m), 그리고 공동(2.5e-14 S/m)²³.
   4. 셋째, 두피 모델에 10-10 EEG 전극 시스템이 등록되었습니다. 넷째, iso2mesh²⁴를 사용해 사면체 유한 요소 메쉬를 생성했습니다.
   5. 마지막으로, 유한 요소 해석기 GetDP를 사용하여 각 자극 전극에서 단위 강도 하의 전기장 강도를 계산하여 이전의 전기장 행렬 Leadfield²⁵를 산출했습니다. 예상 출력: 분할된 조직, 전극 위치, 유한 요소 메쉬가 포함된 참가자별 3D 머리 모델.
5. 목표 좌표 정의 및 공간 등록
   1. 계산 플랫폼의 타겟팅 도구 인터페이스 내 좌표 입력 필드로 이동하세요. 소뇌 금속핵(FN)의 특정 표준 MNI 공간 좌표를 각각 X, Y, Z 텍스트 박스에 수동으로 입력하세요(예: 오른쪽 FN은 입력 [2, -55, -29], 왼쪽 FN은 [-5, -55, -30]).
   2. 플랫폼의 자동 공간 등록 모듈을 실행하세요. 이 알고리즘은 먼저 참가자의 T1 가중 MRI 이미지를 ICBM 152 비선형 아틀라스(2009) 표준 헤드 모델에 비선형적으로 등록합니다.
   3. 소프트웨어가 자동으로 역비선형 공간 변환을 적용할 수 있도록 합니다. 이 단계는 미리 정의된 MNI 표적 좌표를 참가자의 원래 T1 공간으로 다시 매핑하여, 이후 전기장 시뮬레이션을 위한 개별화된 뇌 모델 내에서 개인화된 FN 표적 좌표를 성공적으로 생성합니다.
6. 전극 몽타주와 전류 최적화
   1. 최적화 알고리즘으로 생성된 최종 모델링 결과를 평가하세요. 소프트웨어가 유효한 전극 몽타주를 반환하고, 예측된 FN 외피 진폭이 미리 정의된 모델링 기준 수준을 초과하며, 핫스팟이 개별 FN 표적에 시각적으로 중심 또는 인접해 있을 때만 모델링 결과를 받아들입니다.
   2. FN 강도가 이 기준 수준 이하로 유지되거나, 외피가 공간적으로 확산되어 보이거나, 핫스팟이 표재소뇌 또는 후두부 영역으로 이동하면 결과를 비최적으로 분류하고(필요 시 매개변수를 조정하여 재계산)²⁶.
   3. 미리 정의된 FN 타겟 좌표, 현재 제약 조건, 초점 최적화 모드를 포함한 TI 최적화 매개변수를 설정합니다. 소프트웨어가 전극 위치, 채널별 전류 진폭, 그리고 FN 표적 근처에서 최대 예측 외피 세기를 보여주는 시뮬레이션된 필드 맵이 유효한 몽타주를 반환할 때만 최적화 결과를 받아들입니다. 본 원고에서는 워크플로우 설명을 위한 대표적인 표준-헤드-모델 예시가 제시되어 있습니다(그림 2).
   4. 최적화 알고리즘으로 생성된 최종 모델링 결과를 평가하세요. 소프트웨어가 유효한 전극 몽타주를 반환하고, 예측된 FN 외피 진폭이 미리 정의된 모델링 기준 수준을 초과하며, 핫스팟이 개별 FN 표적에 시각적으로 중심 또는 인접해 있을 때만 모델링 결과를 받아들입니다.
   5. FN 강도가 이 기준 수준 이하로 유지되거나, 외피가 공간적으로 확산되어 보이거나, 핫스팟이 표재소뇌 또는 후두부 부위로 이동되면 결과를 비최적으로 분류하고(필요 시 매개변수를 조정하여 재계산).

3. 전극 캡 준비 및 배치

1. 유연한 측정자를 사용해 눈썹 능선부터 후두돌출부까지 참가자의 머리 둘레를 측정합니다.
2. 개별 전기장 모델^{링 결과에} 따라 결정된 위치에 72위치 전극 캡에 원형 고무 전극을 설치합니다.
3. 참가자를 적절한 머리 지지대와 함께 편안하게 앉혀 자극 중 움직임을 최소화하세요.
4. 국제 10–20 EEG 시스템에 따라 전극 캡을 위치시키고, 비이온선과 양측 전이온 랜드마크와 정확한 정렬을 보장합니다. 캡 장력을 조절하여 과도한 압축 없이 안전하게 맞출 수 있습니다²⁸.
5. 캡의 빈 전극 홀더를 통해 목표 전극 위치를 식별합니다. 각 부위의 머리카발을 면봉의 나무 끝으로 갈라서 두피를 완전히 노출시킵니다. 면 끝에 소량의 연마 페이스트를 바르고, 빈 홀더에 넣은 뒤 노출된 피부를 원을 그리며 부드럽게 문지르면 표면의 죽은 각질을 제거하고 임피던스를 낮춥니다.
   주의: 두피 준비 위험. 과도한 피부 마모를 피하기 위해 연마 페이스트를 조심스럽게 바르세요. 과도한 피부 손상은 자극 시 통증, 피부 화상, 감염 위험을 높일 수 있습니다.
6. 두피와 적절한 접촉이 이루어질 때까지 각 전극에 전도성 젤을 주입하세요.
7. 참가자들은 블록 무작위화를 사용하여 활성 TI 자극 그룹 또는 가짜 대조군에 무작위로 배정됩니다. 이중 맹검 방식을 도입하여, 참가자들은 활성 프로토콜을 모방한 가짜 자극을 받고, 평가를 수행하는 실험자는 그룹 배정에 대해 눈을 가리게 됩니다.

4. TI 자극 시스템 설정 및 매개변수 조정

1. 전극 캡을 TI 자극 장치에 연결하는데, TI 장치는 최소 두 개의 독립적인 자극 채널을 지원해야 합니다²⁹.
2. 장치 제어 인터페이스를 열고 자극 매개변수 설정 메뉴로 이동하세요. 캐리어 주파수를 각각의 입력 필드에 수동으로 입력하세요: 채널 1을 2.000 kHz, 채널 2를 2.005 kHz로 설정하면 5 Hz 엔벨로프 주파수가 생성됩니다.
   1. 인터페이스 내에서 현재 진폭 입력 필드를 찾으세요. 인터페이스 제어를 사용하여 계산 플랫폼에서 생성한 채널 1과 채널 2의 특정 최적화된 전류 진폭을 입력하세요.
   2. 인터페이스 화면을 내보내는 최적화 보고서와 직접 대조하여 모든 설정을 확인하세요. 진행하기 전에 두 채널 모두 "활성화"로 표시되고 모든 입력 매개변수가 메인 제어판에 올바르게 표시되어 있는지 확인하세요.
3. 자극 장치의 임피던스 모니터링을 활성화하고 전극 접촉을 조정하여 모든 채널 임피던스가 8 kΩ³⁰ 이하로 떨어질 때까지 조정하세요. 임피던스가 8 kΩ 이상으로 유지되면 스칼프 준비를 반복하고 전극 접촉을 조정한 후 계속 진행하세요.
4. 참가자의 내성을 평가하기 위해 짧은 사전 자극 단계를 제공합니다.
   주의: 전기 자극 위험. 항상 낮은 강도에서 자극을 시작하고 점진적으로 점차 증가시켜 갑작스러운 충격이나 고통을 방지하세요.
5. 필요하다면 채널 간 상대적 균형을 유지하면서 전류 진폭을 비례적으로 조절하세요. 참을 수 없는 불편함이 없다고 보고할 때만 공식 세션으로 진행하세요. 중등도 또는 심한 불편함이 발생하면 채널별로 전류를 비례적으로 줄이거나 자극을 중단하세요. 활성 및 가짜 조건에 대한 자극 설정은 표 1에 요약되어 있습니다.

5. 자극 절차

1. 자극을 시작하기 전에 참가자에게 조용히 앉아 있으면서 머리와 몸의 움직임을 최소화하라고 지시하세요. 모든 자극 매개변수를 확인한 후, 장치 인터페이스에서 "시작"을 선택하여 공식 자극 세션을 시작하세요. 사인파는 두 채널을 통해 전달되어 소뇌 FN에서 시간적 간섭을 발생시킵니다.
2. 장치 인터페이스를 통해 전극 임피던스를 지속적으로 모니터링하여 안전한 작동 한계 내에 유지되도록 하세요. 세션을 시작하기 전에, 참가자에게 자극 중 언제든지 예상치 못한 따끔거림이나 두통 같은 부작용이나 불편함을 자발적으로 보고하도록 지시하세요.
   주의: 전기 자극 위험. 전기 자극은 두피 화상이나 과도한 통증의 위험이 있습니다.
3. 전극 임피던스가 8 kΩ를 초과하거나 참가자가 심한 불편함을 보고하면 즉시 자극을 중단하거나^{종료하세요.}
4. 자극 세션이 끝나면 '멈춤'을 선택해 자극을 종료하고, 전극 캡을 조심스럽게 제거하며, 두피를 물로 세척한 후 피부에 자극 징후가 있는지 점검하세요.

결과

전기장 모델링 예시
개별화된 MRI 유도 워크플로우가 시간 간섭 자극을 소뇌 좌절핵(FN)으로 유도하는 연구 목표를 달성할 수 있는지 평가하기 위해, 모델 생성부터 현장 위치 파악까지의 논리적 순서로 대표성 결과를 분석하였다. 고해상도 T1 가중 MRI 데이터는 성공적으로 6개의 조직 구획으로 분할되어, 이후 몽타주 최적화를 위한 개별 전기장 모델링이 가능^{했습니다.}

주요 모델링 결과는 계산 최적화가 FN 표적화를 위한 유효한 2채널 전극 몽타주를 생성했다는 점입니다(그림 3A). 이 몽타주 하에서 고주파 반송파장은 표면 영역에서 가장 강하게 유지되었지만, 저주파 진폭 변조(AM) 엔벨로프는 FN 표적 중심 또는 바로 인접 위치에 위치했습니다(그림 3B<...

토론

방법론적 개요 및 주요 구현 고려사항
본 연구는 개별 TI 자극을 이용한 비침습적 소뇌 FN 조절을 위한 표준화된 프로토콜을 제시합니다. 고해상도 구조 MRI, 계산 전기장 모델링, 다중 채널 자극 인터페이스를 통합함으로써, 제안된 프로토콜은 해부학적으로 정보에 기반한 FN의 정확한 표적 지정을 가능하게 합니다. 이 접근법은 침습적 신경외과 수술에 내재된 위험 없이 심부 소뇌핵이 운동 조절과 균형에 미치는 기능적 기여를 조사할 수 있는 새로운 방법론적 틀을 확립합니다. 광범위한 원리에 초점을 맞춘 일반적인 TI 설명과 달리, 우리 프로토콜은 후포사의 특정 해부학적 제약과 FN에 도달하기 위한 개별 최적화의 필요성을 강조합니다.

이 프로토콜에서 FN 타겟팅의 성공을 결정짓는 중요한 요소는 전극 몬타주를 개별화된 전기장 모델링과 그에 따른 최적화입니다. FN은 뇌척수액 분포와 두개골 두께의 변동이 특징인 복잡한 해부학...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
72채널 전극 캡	쑤저우 신경돔 의료기술유한회사(Suzhou Neurodom Medical Technology Co., Ltd)	중국 쑤저우	뇌 자극용 72점 전극 캡
전도성 젤	해당되지 않음	해당되지 않음	전극-피부 접촉을 증진하는 젤
유연한 줄자	해당되지 않음	해당되지 않음	전극 캡 피팅용 머리 둘레 측정에 사용됨;
NervioWeb 소프트웨어 플랫폼	쑤저우 신경돔 의료기술유한회사(Suzhou Neurodom Medical Technology Co., Ltd)	중국 쑤저우	온라인 뇌 조절 실험 플랫폼
NervioX-1000 자극기	쑤저우 신경돔 의료기술유한회사(Suzhou Neurodom Medical Technology Co., Ltd)	중국 쑤저우	비침습적 심부 뇌 자극 시스템
Nuprep 스킨 프렙 젤	위버 앤 컴퍼니	미국 콜로라도주 오로라	전도성을 높이기 위한 피부 세정용 연마 페이스트