방법 논문

소아 혈액투석에서 분절적 지역 구연산 항응고법의 유효성

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DOI:

10.3791/71002

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2026년 9월 3일

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1Department of Pediatric Nephrology, Guiyang Maternal and Child Health Hospital (Guiyang Children's Hospital)

이 논문에서

요약

본 프로토콜은 소아 혈액투석에서 분절적 구역성 시트르산 항응고법과 단일 구역성 시트르산 항응고법을 평가하는 방법을 설명하며, 임상 연구를 위한 표준화된 접근 방식을 제공합니다.

초록

본 연구에서는 소아 혈액투석에서 분절적 지역 구연산 항응고법(S-RCA)과 단일 분절 RCA(SS-RCA)의 효과 및 안전성을 후향적으로 비교하였습니다. 52명의 환자를 S-RCA(n = 26) 그룹과 SS-RCA(n = 26) 그룹으로 나누었습니다. 치료 매개변수, 이온화 칼슘, pH, 중탄산염, 투석기 및 정맥 공기 트랩 내 응고 상태, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(Cr), 전해질, 총 칼슘, 응고 기능 및 합병증을 평가하였습니다. 혈류량, 투석액 유량 또는 초여과율에서는 그룹 간 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다. 투석기 내 항응고 효능은 유사했으나, 정맥 공기 트랩 항응고 효과는 S-RCA에서 유의하게 더 우수하였습니다(p = 0.030). 투석 후 BUN 및 Cr 수치는 S-RCA 그룹에서 더 유의하게 감소하였습니다(p < 0.001). 전해질, 총 칼슘 및 응고 매개변수는 안정적으로 유지되었으며, 심각한 이상 반응은 나타나지 않았습니다. 결론적으로, 소아 혈액투석에서 S-RCA는 SS-RCA에 비해 우수한 항응고 효능과 투석 적절도를 제공하며, 해당 환자군을 위한 대안적인 항응고 요법이 될 수 있음을 확인하였습니다.

서론

혈액투석(HD)은 확산과 대류의 원리를 이용하여 혈액 내의 대사 폐기물, 유해 물질 및 과잉 수분을 제거하는 것으로, 말기 신질환 환자를 위한 가장 일반적인 신대체 요법 중 하나이며 급성 신손상, 약물 또는 독성 중독의 치료에도 사용됩니다1. 체외 항응고 요법의 효율성과 안전성은 안전하고 효과적인 혈액투석을 보장합니다2. 혈액투석의 주요 항응고 방법으로는 헤파린 미사용, 일반 헤파린 항응고, 저분자 헤파린 항응고, 시트르산 항응고 등이 있습니다. 현재 혈액투석에는 헤파린 항응고 요법이 가장 흔히 사용되지만, 이는 출혈 위험을 증가시키고 헤파린 유도 혈소판 감소증(HIT)을 유발할 수 있습니다3.

지역 구연산 항응고법(Regional citrate Anticoagulation, RCA)은 투석기 전단에 구연산을 주입하여 체외 순환 중 혈청 이온성 칼슘을 킬레이트화함으로써 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것을 차단해 항응고 효과를 얻는 방식이며, 동시에 구연산은 체내에서 트리카르복실산 회로를 통해 생리적 대사물로 대사되어 생체 적합성이 우수합니다4. RCA는 체외 항응고 효과가 뛰어나 출혈 합병증의 발생을 방지할 수 있으며, 여과막의 생체 적합성을 개선하는 등의 장점이 있고 환자의 체내 응고 상태에 영향을 주지 않습니다. 따라서 최근 몇 년 동안 출혈 경향이 심한 위중한 환자나 헤파린 및 기타 항응고제 사용 금기 환자들에게 널리 적용되어 왔습니다5,6. 소아 혈액투석 환자들은 주로 급성 신손상, 급성 중독 및 기타 위중한 질환을 앓고 있으며, 종종 응고 기능 장애를 동반합니다. RCA는 출혈 위험을 효과적으로 낮출 수 있으므로 소아 혈액투석 시 적용을 확대할 가치가 있습니다5,7.

RCA는 심각한 출혈 경향이 있는 환자의 혈액투석 적용에 있어 명백한 장점이 있으며, 지금까지의 대부분의 발전은 시트르산 항응고화를 위해 칼슘 함유 투석액을 사용하는 단순화된 방식을 채택해 왔습니다. 이는 조작을 단순화하고 추가적인 칼슘 보충이 필요 없게 하지만, 이러한 단순화된 RCA 방법은 항응고 효과가 만족스럽지 않은 경우가 많으며, 정맥 공기 트랩(Venous air trap)에서 응고가 자주 발생합니다8,9. 전통적인 RCA의 경우, 혈액 내의 시트르산根(citrate root)이 투석기를 통과할 때 제거되는 동시에 칼슘 함유 투석액 내의 칼슘 이온이 혈액으로 확산되어 회로 내의 칼슘 이온 농도를 증가시킵니다. 이는 항응고 효과의 감소로 이어지며, 정맥 공기 트랩에서 응고가 빈번하게 관찰됩니다. 이는 환자의 유효 치료 시간을 단축시키고 치료 비용을 증가시킬 뿐만 아니라, 더 많은 혈액 손실을 초래합니다10.

시트르산 주입 부위의 차이에 따라 지역 시트르산 항응고법은 "단일 세그먼트" 모드(SS-RCA)와 "세그먼트" 모드(S-RCA)로 분류할 수 있습니다. 문헌에 따르면 S-RCA가 더 안전하고 효능이 높은 것으로 보고되었으나11, 소아 혈액투석에서 S-RCA 기법에 대한 임상 연구 보고는 적은 실정입니다. 본 연구는 소아 혈액투석에서 S-RCA의 임상적 적용을 조사하기 위해 수행되었습니다. SS-RCA와의 비교를 통해, 이 특정 인구 집단에서의 타당성, 효능 및 안전성을 평가하고자 하였습니다. 주요 목적은 회로 항응고, 특히 정맥 공기 트랩(venous air trap)에 미치는 영향과 BUN 및 Cr과 같은 소분자의 제거도로 측정되는 투석 적절성에 미치는 영향을 평가하는 것이었습니다. S-RCA가 SS-RCA에 비해 우수한 항응고 효과와 투석 적절성을 제공함으로써, 혈액투석을 받는 소아에게 안전하고 효과적인 대안적 항응고 전략을 제공할 것이라는 가설을 세웠습니다.

따라서 본 연구의 일차적인 목적은 소아 혈액투석 환자군을 대상으로 S-RCA의 타당성, 효능 및 안전성을 SS-RCA와 비교하여 평가하는 것이었습니다. S-RCA가 특히 정맥 회로에서 더 우수한 항응고 효과를 제공하고, 부작용 위험을 증가시키지 않으면서 더 나은 투석 적절도를 달성함으로써 소아에게 최적화된 항응고 전략을 제공할 것이라는 가설을 세웠습니다. 그림 1 본 연구의 설계 흐름도를 보여줍니다.

프로토콜

회고적 비교 연구를 위한 이 프로토콜은 귀양 모자 보건 병원(귀양 어린이 병원) 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호: 2022-36). 본 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 모든 소아 참여자의 법정 대리인으로부터 서면 동의서를 얻었습니다. 사용된 시약과 장비는 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 환자 선정 및 그룹 배정

  1. 적격 환자 확인
    참고: 2023년 1월부터 2025년 2월 사이 본 기관에서 급성 신손상(AKI) 및 말기 신질환(ESRD)으로 혈액투석을 받은 모든 소아 환자를 대상으로 전자 의무 기록의 회고적 검토를 수행하였다.
    1. 다음의 선정 기준을 고려한다: (1) 혈액투석의 임상적 적응증; (2) 출혈 성향이 있으나 응고 기능은 정상인 경우; (3) 법정 대리인으로부터 서명된 고지된 동의서를 받은 경우.
    2. 다음의 제외 기준을 고려한다: 중증 간부전, 비가역적 저산소혈증(PaO2 < 60 mmHg), 저혈압성 쇼크, 중증 산-염기 불균형 장애, 고나트륨혈증, 또는 응고 이상이나 활동성 출혈의 존재12,13.
  2. 환자를 연구군으로 할당한다.
    1. 기록된 항응고 방식에 따라 적격 환자 52명을 두 그룹으로 나눈다: 분절형 지역 구연산 항응고(S-RCA) 군(n = 26)과 단일 분절 지역 구연산 항응고(SS-RCA) 군(n = 26).
      참고: 본 프로토콜은 회고적 분석을 설명한다. 항응고 방식(S-RCA 또는 SS-RCA)은 투석 당시 담당 의사에 의해 결정되었으며, 연구자에 의해 전향적으로 할당된 것이 아니다.

2. 혈액투석 준비 및 항응고 설정

  1. 혈액투석 회로를 준비합니다.
    1. 제조사 지침 및 표준 임상 프로토콜에 따라 혈액투석기, 혈액 튜브 세트, 투석기 및 정맥 공기 트랩을 설치합니다.
    2. 모든 연결 부위가 견고한지 확인합니다. 모든 투석 세션에는 칼슘 농도가 1.5 mmol/L인 시판 칼슘 함유 투석액을 사용하였습니다.
  2. 시트르산 및 칼슘 용액을 준비합니다.
    1. 항응고를 위해 시판되는 4% 트라이소듐 시트르산 용액을 사용합니다. 칼슘 함유 투석액을 사용하는 경우 일반적으로 필요하지는 않으나, 전신 칼슘 보충 가능성에 대비하여 염화칼슘 또는 글루콘산칼슘 용액을 준비합니다.
  3. 회로를 프라이밍합니다.
    1. 표준 절차에 따라 생리식염수로 체외 회로를 프라이밍하여 공기를 제거하고 환자 연결을 준비합니다.
  4. 시트르산 주입을 위해 시린지 펌프를 설정합니다. 투석기에 통합된 시린지 펌프에 시트르산 용액을 장착합니다.
    1. S-RCA 군의 경우, 두 개의 개별 시린지 펌프를 설정합니다.
      1. 펌프 1 (동맥단): 주입 속도(mL/h)를 (0.5 – 1.0) × 혈류 속도(mL/min)로 설정합니다. 이 펌프를 투석기 입구 직전의 혈액 라인에 연결합니다.
      2. 펌프 2 (정맥 챔버): 주입 속도(mL/h)를 (0.3 – 0.5) × 혈류 속도(mL/min)로 설정합니다. 이 펌프를 정맥 공기 트랩에 연결합니다.
    2. SS-RCA 군의 경우, 단일 시린지 펌프를 설정합니다.
      1. 주입 속도(mL/h)를 (0.9 – 1.13) × 혈류 속도(mL/min)로 설정합니다. 이 펌프를 투석기 입구 직전의 혈액 라인에 연결합니다.
        참고: 명시된 범위 내의 정확한 배수는 임상 의사가 환자의 특성과 기관 프로토콜을 기반으로 결정합니다. 혈류 속도(BFR)는 환자의 체격과 임상 상태에 따라 처방됩니다.

3. 혈액투석 세션 수행

  1. 투석을 시작하십시오.
    1. 프라이밍된 투석 회로를 환자에게 연결하십시오. 혈액 펌프 유량을 규정된 속도(소아의 경우 통상 3–5 mL/kg/min)까지 점진적으로 올리십시오. 규정된 대로 투석액 유량과 초여과를 시작하십시오.
  2. 시트르산 주입을 시작하십시오.
    1. 배정된 그룹에 따라 미리 설정된 시트르산 주입(들)을 즉시 시작하십시오(단계 2.4).
  3. 처리 매개변수를 모니터링하십시오.
    1. 세션 전반에 걸쳐 다음 파라미터들을 지속적으로 모니터링하고 기록하십시오.
      1. 혈류 속도(mL/min)를 모니터링하십시오. ~을 통해 / ~을 경유하여 초음파 도플러 유량계.
      2. 투석기의 내장 유량계에서 투석액 유량(mL/min)을 기록하십시오.
      3. 초여과 속도(mL/kg/h)를 모니터링하십시오. ~을 통해 투석기의 체적 제어 시스템.
      4. 각 펌프의 시트르산 주입 속도(mL/h)를 기록하십시오. ~을 통해 펌프 내장 유량 센서.
      5. 투석기에서 막간압(TMP)과 정맥압(VP)을 측정하십시오.
        주의: TMP(정수압)의 급격하고 지속적인 상승은>(250 mmHg) 또는 정맥압(VP)은 회로 응고의 위험이 높음을 시사합니다. 이러한 상황이 발생하면 즉시 투석기(dialyzer)와 정맥 챔버를 점검하십시오.

4. 시료 수집 및 현장 진단 검사

  1. 표준 4시간 혈액투석 세션 동안 다음의 시점에서 혈액 샘플을 수집하십시오: 투석 시작 직전(투석 전 기저치), 투석 2시간째(프리필터, 포스트필터 및 정맥 챔버 후 라인에서 샘플 수집), 그리고 투석 종료 직후.
  2. 각 시점마다 지정된 샘플링 포트에서 헤파린 처리된 혈액 가스 주사기로 약 0.5 mL의 혈액을 채취하십시오.
  3. 혈액 가스 분석기를 사용하여 즉시 샘플을 분석하고 다음 항목을 측정하십시오: 이온화 칼슘 (iCa)2+), pH, 이산화탄소 분압(PaCO₂). Henderson-Hasselbalch 방정식을 사용하여 중탄산염 농도를 계산합니다: HCO₃⁻ = 0.03 × PaCO2₂ × 10^(pH - 6.1). 해당 값을 기록하십시오.

5. 회로 응고 평가

  1. 체외 회로의 시각적 모니터링을 시작합니다.
    1. 투석 시작 직후부터 4시간의 세션 동안 지속적으로 투석기(dialyzer)와 정맥 공기 포집기(venous air trap)를 정기적으로 시각 검사하십시오.
  2. 투석기를 시각적으로 검사합니다.
    1. 30–60분마다 백색광 배경에서 투석기 섬유 다발을 시각적으로 검사하십시오.
    2. 섬유 색상의 어두워짐, 줄무늬 형태의 혈전 또는 전반적인 "성에 낀(frosting)" 듯한 모습과 같은 응고 징후가 있는지 확인하십시오. 모든 혈전 형성 사례를 기록하십시오.
  3. 정맥 공기 포집기를 시각적으로 검사합니다.
    1. 30–60분마다 정맥 공기 포집기 벽면의 혈전 형성 또는 혈액-공기 계면의 거품 층 두꺼워짐 여부를 검사하십시오. 모든 혈전 형성 사례를 기록하십시오.
  4. 항응고 효능을 분류합니다.
    1. 투석 세션 종료 시, 회로 구성 요소를 분류하십시오:
      1. 각 세션 종료 시 투석기와 정맥 챔버의 항응고 효능을 '효과적(Effective)'(유의미한 응고 없음, 최소한의 섬유 줄무늬 발생, 또는 회로 중재가 필요하지 않은 정맥 챔버 내의 작은 혈전) 또는 '비효과적(Ineffective)'(투석기 내 섬유의 가시적인 손실이 >1 cm 발생한 응고, 챔버 교체가 필요한 정맥 챔버 내의 큰 혈전, 또는 회로 응고로 인한 투석 세션의 조기 종료)으로 분류하십시오.
      2. 효과율을 다음과 같이 계산하십시오: (효과적 사례 수 / 전체 사례 수) × 100%.

6. 혈청 시료의 수집 및 처리

  1. 투석 전 및 투석 후 시점에 혈청 분리관(serum separator tube)에 정맥혈 3–5 mL를 채취합니다. 채취 직후 튜브를 5–8회 부드럽게 반전시킵니다. 완전한 혈액 응고를 위해 튜브를 실온에서 30분 동안 세운 채로 둡니다.
  2. 시료를 4 °C에서 1500 × g로 10분 동안 원심분리합니다. 피펫을 사용하여 백혈구층(buffy coat)이나 적혈구가 섞이지 않도록 투명한 상층액 혈청만을 조심스럽게 흡입합니다. 혈청을 미리 라벨링된 냉동 보관 튜브(cryovials)로 옮깁니다.
    참고: 여기서 실험을 일시 중단할 수 있습니다. 일괄 분석을 위해 혈청 분주액을 -80 °C에 보관하십시오.

7. 생화학 및 응고 분석

  1. 투석 적절도 지표를 분석하십시오.
    1. 냉동된 혈청 샘플을 얼음 위에서 해동하십시오. 전자동 생화학 분석기를 사용하여 혈액요소질소(BUN)와 크레아티닌(Cr)을 측정하십시오.
  2. 혈청 전해질 및 총 칼슘을 분석하십시오.
    1. 동일하거나 별도의 혈청 분주액을 사용하여, 이온 선택성 전극이 장착된 완전 자동 생화학 분석기로 다음 항목을 측정하십시오: 칼륨 (K+).⁺), 나트륨 (Na⁺), 염화물 (Cl⁻), 총 칼슘 (tCa2+) ~을 통해 비색법(예: arsenazo III).
  3. 응고 기능을 분석합니다.
    1. 혈장 샘플을 수집합니다. 투석 전과 투석 후에 3.2% 시트르산 나트륨 항응고 튜브에 정맥혈 2 mL를 채취합니다. 2500에서 원심분리합니다. × g 15분 동안 다음 온도에서 4 °C 혈소판 결핍 혈장(platelet-poor plasma)을 얻기 위해.
    2. 응고 분석을 수행합니다. 전자동 응고 분석기를 사용하여 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT), 트롬빈 시간(TT)을 측정합니다.

8. 합병증 모니터링 및 기록

  1. 임상 증상을 모니터링하십시오.
    1. 투석 세션 전반과 즉각적인 회복기 동안, 환자에게 증상을 문의하고 증상이 있는지 관찰하십시오.
    2. 다음의 발생 여부를 기록하십시오: 입술/입 또는 말단 부위의 감각 저하, 근육 경련, 오심 또는 구토.
  2. 혈역학적 상태를 모니터링하십시오.
    1. 15~30분마다 혈압을 측정하고 기록하십시오. 수축기 혈압의 저하로 정의되는 저혈압 에피소드를 기록하십시오. >기초값 대비 20 mmHg 또는 절대값 <90 mmHg.
  3. 시트르산 축적 여부를 평가하십시오.
    1. 측정된 투석 후 tCa를 사용하여2+ (단계 7.2로부터) 및 iCa2+ (단계 4.2의) 값으로부터 tCa를 계산하십시오.2+ / iCa (세포 내 칼슘 농도)2+ 비율. 비율 > 2.5는 구연산 축적 가능성을 시사합니다.14.

9. 데이터 관리 및 통계 분석

  1. 데이터를 정리합니다.
    1. 기록 및 측정된 모든 데이터를 구조화된 전자 데이터베이스로 취합합니다. 기밀 유지를 위해 환자 식별 정보를 제거하거나 코딩되었는지 확인합니다.
  2. 통계 분석을 수행합니다.
    1. 분석을 위해 통계 소프트웨어(예: SPSS 26.0)를 사용합니다. 정규성을 검정합니다. 모든 연속형 데이터에 대해 정규성 검정(예: Shapiro-Wilk)을 수행합니다. 연속형 변수를 비교합니다.
    2. 정규 분포를 따르는 데이터는 평균 ± 표준편차(x̄ ± s)로 표기합니다. 서로 다른 시점에서 S-RCA 그룹과 SS-RCA 그룹 간의 파라미터(예: iCa2+, BUN, Cr)를 비교하기 위해 독립표본 t-검정을 사용합니다. 그룹 내 비교(투석 전 vs 후)에는 대응표본 t-검정을 사용합니다. 범주형 변수를 비교합니다.
    3. 계수 데이터(예: 항응고 효능, 합병증 발생률)는 빈도(백분율)로 표기합니다. 두 그룹 간의 이러한 변수들을 비교하기 위해 카이제곱(χ2) 검정을 사용합니다. 유의 수준을 설정합니다. 모든 검정에서 P-value < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주합니다.

결과

선정 기준을 충족하는 총 52명의 소아 환자가 등록되었으며, S-RCA군(n=26)과 SS-RCA군(n=26)으로 나누어졌다. 기선 인구통계학적 및 임상적 특성은 두 군 간에 유사하였다 (P>0.05), 다음에 나타난 바와 같이 표 1.

표 2에 나타낸 바와 같이, 총 시트르산 투여량은 S-RCA 군이 SS-RCA 군보다 유의하게 높았으며(P<0.001), 이는 S-RCA 프로토콜의 추가적인 정맥실 주입이 반영된 결과이다. 동맥단 시트르산 주입 속도, 혈류 속도, 투석액 유량 및 초여과량은 군 간에 유사하였으며(P>0.05), 이를 통해 체외 회로 매개변수가 적절히 일치되었음을 확인하였다.

투석 2시간째에, iCa2+ 필터 전 측정 농도는 두 그룹 모두 투석 전 수치보다 유의하게 낮았으며, 이는 체외 회로 내에서 효과적인 국소 항응고 작용이 이루어졌음을 확인시켜 주었다. S-RCA 그룹의 필터 전 iCa²⁺ 농도는 0.43 ± 0.14 mmol/L였고, SS-RCA 그룹은 0.39 ± 0.15 mmol/L였으며, 두 그룹 모두 기저 투석 전 수준(각각 1.13 ± 0.21 mmol/L 및 1.12 ± 0.22 mmol/L)에 비해 현저히 감소하였다. 또한, 정맥실 후 iCa²⁺ 농도는 S-RCA 그룹이 SS-RCA 그룹보다 유의하게 낮았다(0.85 ± 0.11 vs. 1.03 ± 0.14 mmol/L, P < 0.001), 이는 분할 주입 전략이 정맥 구간에서 항응고 상태를 더 우수하게 유지함을 나타낸다. 두 그룹 모두에서 전신 iCa²⁺ 수치는 투석 전후로 안정적으로 유지되었다 (P>0.05), 이는 시술로 인한 저칼슘혈증이 없음을 나타낸다. 

S-RCA 군은 2시간째에 필터 전 및 정맥 챔버 후의 pH 값이 약간 더 높게 나타났으나(각각 P=0.027 및 P=0.017), 필터 후 pH 및 전신 pH 변화는 유사했다. 중탄산염(HCO₃⁻) 수치는 모든 시점에서 군 간에 유사했다(P>0.05)였으며, 두 그룹 모두 투석 전 과정에서 안정적인 산-염기 균형을 보였다. 다음을 참조하십시오. 표 3투석기 내 항응고 효능은 S-RCA 군(92.31%)과 SS-RCA 군(84.62%) 간에 유사했다(P=0.664). 그러나 정맥 공기 트랩에서의 항응고는 S-RCA 군에서 유의하게 더 효과적이었으며(100.00% 대 76.92%, P=0.030), 자세한 내용은 다음과 같다. 표 4.

투석 전 혈중 요소 질소(BUN) 및 크레아티닌(Cr) 수치는 그룹 간에 유사하였다. 투석 후, BUN과 Cr 모두 S-RCA 그룹에서 SS-RCA 그룹보다 유의하게 더 많이 감소하였다(P<두 경우 모두 0.001로) 이는 우수한 저분자 물질 제거 능력을 나타내며 (표 5).

투석 후 혈청 칼륨, 나트륨, 염화물 및 총 칼슘 수치는 그룹 간에 유사하였습니다(P>0.05). 두 그룹 모두 투석 후 HCO₃⁻ 수치가 예상대로 증가하였으며, 그룹 간 유의미한 차이는 없었습니다(표 6).

활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT) 및 트롬빈 시간(TT)은 투석 전후 모두 그룹 간에 유사하였으며(P>0.05), 이는 전신 응고에 차별적인 영향이 없음을 나타냅니다(표 7).

두 그룹 모두에서 중대한 이상 반응은 발생하지 않았다. S-RCA 그룹은 저칼슘혈증 관련 증상(입술/사지 저림, 근육 경련), 오심/구토, 저혈압 및 시트르산 축적의 발생률이 더 낮은 경향을 보였으나, 이러한 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았다(P>0.05, 표 8).

소아 혈액투석 환자 모집 흐름도; SS-RCA 치료의 안전성 및 유효성에 관한 연구.
그림 1: 설계 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

표 1: 일반 정보 비교. BMI: 체질량 지수; S-RCA: 분절형 SS-RCA; SS-RCA: 단일 분절 SS-RCA. 이하 동일. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 2: 처리 매개변수 지표 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 3: iCa2+, pH 및 HCO3- 수치 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 4: 투석기와 정맥 공기 트랩의 응고 정도 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 5: 투석 치료 전후의 BUN 및 Cr 수치 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 6: 투석 전후의 혈청 전해질 및 in vivo tCa2+ 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 7: 투석 전후 응고 기능(APTT, PT, TT) 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 8: 합병증 지표 비교. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

소아 혈액투석에서의 항응고 요법 관리는 임상 실무에서 항상 주요한 과제였습니다. 소아 환자는 성인에 비해 혈관이 가늘고 혈액량이 적으며 대사 특성에 상당한 차이가 있어, 전통적인 전신 항응고 요법(예: heparin)은 출혈성 또는 혈전성 합병증이 발생하기 쉬우며, 특히 출혈 경향이 있는 아동, 수술 전후 기간의 아동 또는 체중이 낮은 아동에서 위험성이 더 높습니다15,16. 시트르산 항응고 요법은 칼슘 이온의 국소 킬레이트화를 통해 thrombin 활성을 억제하며, 이론적으로 체외 순환에서 선택적 항응고를 가능하게 하여 전신 출혈 위험을 줄여줍니다17. 하지만 투석액이 칼슘을 함유한 투석액이기 때문에, 혈액은 필터를 통해 이온 교환을 거치게 됩니다. 킬레이트화되었던 혈액 내 이온성 칼슘이 교정되어 응고에 영향을 미치며, 소아는 혈류 속도가 느려 단일 약물 투여 구간에서 응고가 발생할 위험이 성인보다 높습니다. 소아의 생리학적 특성(예: 시트르산 존재)은 출혈 또는 혈전성 합병증으로 이어질 수 있습니다. 소아 생리학의 특이성(예: 시트르산 대사 능력의 제한, 산-염기 균형의 쉽게 교란됨)은 적용 시 기술적 복잡성을 초래합니다18. S-RCA는 시트르산 주입과 칼슘 보충을 동적으로 조절함으로써 항응고 효능과 안전성 사이의 균형을 최적화할 수 있습니다19,20. 소아 혈액투석에서 S-RCA의 효능을 탐구하는 것은 치료 결과를 개선하고 합병증을 줄이며 소아의 개별 맞춤형 항응고 요법을 촉진하는 데 중요합니다. 본 연구 결과, S-RCA와 SS-RCA 모두 소아 혈액투석에서 유의미한 전해질 불균형, 산-염기 불균형 또는 응고 기능 장애를 일으키지 않았음을 확인하였습니다. 또한, 시트르산 축적과 관련된 심각한 이상 반응은 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과는 두 가지 항응고 방법 모두 소아 인구에서 동일하게 안전하고 효과적임을 입증합니다.

시트르산 항응고 파라미터의 최적화는 혈액투석의 안전성과 유효성을 보장하기 위한 핵심 요소입니다. 최근 정밀 의료 개념이 확산됨에 따라, S-RCA는 독특한 투여 방식으로 인해 임상 적용에서 잠재적인 이점을 입증해 왔습니다. 21기존의 SS-RCA는 시트르산(citrate)을 고정 속도로 주입하며, 이는 국소 항응고 효과의 부족이나 대사성 합병증의 위험 증가로 이어질 수 있습니다.2여러 연구에 따르면 시트르산 용량과 항응고 효과 사이에는 비선형적 관계가 있으며, 용량이 임계값을 초과할 경우 대사성 알칼리증 및 저칼슘혈증의 위험이 증가할 수 있습니다.22한편, 투석 중 혈역학적 파라미터의 변화는 약물 대사 역학에 영향을 미치며, 이는 더욱 정밀한 투여 용량 설정법이 필요함을 시사합니다.23,24본 연구 결과, S-RCA 군의 총 시트르산 투여량이 SS-RCA 군보다 유의하게 더 높았습니다 (P<0.001). 특히, 유의미한 차이는 없었습니다 (P>기초 처리 매개변수(혈류량, 투석액 유량, 초여과량)에서 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었으며(p > 0.05), 이는 해당 요인들이 연구 결과에 영향을 미치지 않았음을 의미합니다. S-RCA 그룹은 차등 펌프 속도 설정을 사용하였으며, 펌프 속도의 동맥측은 68.42였습니다. ± 15.22 mL/h이며, 정맥 공기 트랩의 전위단(potentiometric end)은 50.23으로 감소하였다. ± 10.05 mL/h. 절차적 관점에서, 전신 저칼슘혈증을 유발하지 않으면서 적절한 필터 전 항응고 효과를 얻기 위해서는 동맥단에서의 시트르산 주입률이 혈류 속도(BFR)에 대비하여 정밀하게 보정되어야 하며, 통상적으로 BFR(mL/min)의 0.5~1.0배 범위 내에서 유지됩니다. 임상의는 시트르산 펌프가 다이얼라이저 전 라인에 정확하게 연결되어 있는지, 그리고 흐름을 방해할 수 있는 폐쇄나 꼬임이 없는지 확인해야 합니다. 또한, 정맥 챔버 주입 라인의 적절한 배치와 개통성을 정기적으로 점검해야 합니다. 적절한 주입률에도 불구하고 정맥 챔버에서 응고가 관찰되는 경우, 기계적 폐쇄 여부를 확인하고 정맥 챔버에 거품이나 혈전이 과도하게 쌓이지 않았는지 점검하며, 권장 범위(0.3~0.5) 내에서 정맥 시트르산 주입률을 일시적으로 높이는 방안을 고려하는 등의 문제 해결 절차를 수행해야 합니다. × BFR). 총 칼슘 대 이온화 칼슘 비율의 상승으로 시트르산 축적이 의심되는 경우 >2.5일 경우, 임상의는 즉시 시트르산 주입량을 줄이거나 중단하고, 가능하다면 투석액 유량을 늘려야 하며, 일시적인 칼슘 보충을 고려해야 합니다. 이러한 실질적인 고려 사항은 S-RCA의 안전하고 효과적인 시행, 특히 대사 변동에 더 취약한 소아 환자에게 있어 필수적입니다.

S-RCA 군의 용량 차이는 고유한 작용 기전을 반영합니다2,25: (1) 동맥단에서의 높은 용량은 필터 구간의 높은 응고 위험 특성에 맞추어 초기 항응고 상태를 보장하였고; (2) 정맥 공기 제거기 구간에서의 낮은 용량은 대사 부담을 줄이면서 기본적인 항응고 요구 사항을 유지했으며; (3) 동적으로 조정된 투여량은 시트르산의 약동학적 특성에 더 부합하여 약물 노출 시간을 최적화했을 수 있습니다. 이러한 투여 방식은 정맥 구간의 시트르산 부하를 줄임으로써 대사 합병증의 위험을 잠재적으로 낮추는 동시에 항응고 효능을 보장합니다. 또한, S-RCA 군의 pH는 2시간 다이알리시스 필터 이전과 정맥 공기 제거기 이후에서 SS-RCA 군보다 약간 더 높았으나(각각 P=0.027 및 P=0.017), 두 군 간의 HCO₃- 농도 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(모두 P>0.05). 치료 전후에 두 군 모두 Ca2⁺, pH 및 HCO₃- 수치에서 유의미한 변화가 없었으며, 이는 다단계 S-RCA 군과 SS-RCA 군 모두 전반적인 전해질 및 산-염기 균형의 안정성을 유지할 수 있었음을 시사합니다. pH의 미세한 차이는 시트르산 대사 과정에서 생성된 알칼리 부하와 관련이 있을 수 있으나, HCO₃- 농도의 안정성은 두 방법 모두 대사 변화를 완충하고 산-염기 항상성을 유지하는 데 효과적이었음을 보여줍니다26.

혈액투석을 위한 항응고 방식의 선택은 치료의 안전성 및 효능과 직결됩니다. RCA는 우수한 국소 항응고 효과와 낮은 출혈 위험 덕분에 중요한 임상적 항응고 옵션이 되었습니다27. SS-RCA와 비교하여 S-RCA는 시트르산 주입 속도를 동적으로 조절합니다. 여러 연구에 따르면 일반적인 혈액투석 환자들은 불충분한 항응고 상태로 인해 다이알라이저 응고 및 정맥 공기 포집기(air-trap) 혈전증이 빈번하게 발생하며, 이는 투석 적절성에 심각한 영향을 미칩니다1,28. 본 연구 결과, S-RCA 군은 정맥 공기 포집기 항응고 효율 면에서 SS-RCA 군보다 통계적으로 유의미하게 더 우수한 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 S-RCA가 정맥 회로의 응고 위험을 약 40% 감소시켰다고 보고한 Ting 등의 연구 결과와 부분적으로 일치합니다29. S-RCA의 유의미한 항응고 효과는 독특한 작용 기전에서 기인할 수 있습니다. 투석액에는 칼슘이 포함되어 있어, 혈액이 다이알라이저를 통과하며 칼슘 함유 투석액과 이온 교환을 일으킬 때 킬레이트화된 이온화 칼슘이 보정되어 응고에 영향을 줍니다. 또한 혈액이 다이알라이저를 통과할 때 시트르산이 제거되어 항응고 효과가 더욱 저하됩니다. 따라서 S-RCA는 시트르산 주입 후 정맥 챔버 이전 구간에서 칼슘 이온을 다시 킬레이트화함으로써 항응고를 달성합니다. 특히 어린이는 성인에 비해 혈류 속도가 낮아 본질적으로 응고 위험에 더 취약합니다. 따라서 단일 구간 투여 시의 응고 위험은 성인보다 어린이에게서 더 높게 나타납니다. 

중요한 안전성 고려 사항은 S-RCA 군에서 증가된 시트르산 부하의 대사 처리 과정입니다. 총 칼슘 대 이온화 칼슘 비율(tCa/iCa)은 시트르산 축적의 신뢰할 수 있는 대리 표지자로, 해당 비율이 >2.5는 잠재적 독성을 나타낸다. 본 연구에서는 두 그룹의 환자 중 이 임계값을 초과하는 tCa/iCa 비율을 보인 사례가 없었으며, 임상적으로 관찰된 시트르산 축적 발생률은 통계적 차이는 없었으나 S-RCA 그룹에서 더 낮게 나타났다. 투여 용량은 더 높지만 축적 위험은 더 낮다는 이 역설적인 결과는 분할 주입 전략으로 설명될 수 있다. S-RCA에서는 전체 시트르산 용량의 일부가 정맥 챔버로 직접 주입된다. 이 부분은 시트르산 제거의 대부분이 일어나는 투석기를 우회하여 전신 순환계로 진입하고 그곳에서 대사된다. 투석 후 중탄산염 수치가 안정적으로 유지되고 tCa/iCa 비율의 상승이 없었다는 점은, 중증 간부전 환자를 제외하기 위해 세심하게 선별된 본 코호트의 소아 환자들이 이 부하를 효과적으로 제거할 수 있는 충분한 대사 능력(주로 간, 그리고 신장 및 근육)을 갖추고 있었음을 시사한다. 이러한 결과는 S-RCA가 시트르산 부하를 분산시킴으로써 투석기의 제거 용량에 가해지는 급격한 요구도를 낮추고, 환자의 내인성 경로에 걸쳐 대사 과업을 더 균등하게 분산시킬 수 있음을 보여준다. 하지만 특히 간 기능 장애가 의심되거나 알려지지 않은 소아 환자의 경우, tCa/iCa 비율에 대한 세심한 모니터링이 여전히 매우 중요하다.

S-RCA를 사용한 정맥 챔버에서 관찰된 우수한 항응고 효능은 잠재적 또는 명백한 회로 응고를 방지하여 투석기 표면적을 보존하고, 중단 없는 완전한 투석 세션의 수행을 보장하는 것으로 보입니다. 이는 용질 제거에 사용할 수 있는 시간을 최대화하여 소분자의 제거율을 높입니다. 흥미롭게도 BUN 및 Cr 제거율은 유의미한 차이를 보였으나, 투석 후 혈청 칼륨(K⁺) 수치는 두 그룹 간에 비슷했습니다. 이러한 차이는 용질 제거 역학의 차이로 설명될 수 있습니다. 칼륨 제거는 막간 농도 구배의 신속한 형성에 크게 의존하며, 이는 회로 상태가 최적이 아니더라도 효과적으로 일어날 수 있습니다. 반면, BUN 및 Cr과 같은 더 큰 분자의 제거는 시간에 더 많이 의존하며, 미세한 응고 이벤트로 인한 투석 효율의 중단에 더 취약합니다. 따라서 S-RCA에 의해 제공되는 완벽하게 개통된 회로의 이점은 제거율이 지속적이고 중단 없는 투석 시간에 결정적으로 의존하는 용질에서 더 두드러질 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 소아 말기 신성 질환의 치료는 특히 혈액투석을 위한 항응고 방식의 최적화라는 중요한 과제에 직면해 왔습니다30. SS-RCA는 독특한 항응고 기전과 낮은 출혈 위험 덕분에 소아 혈액투석의 중요한 선택지가 되었습니다31. 하지만 기존의 SS-RCA는 임상 적용 시 여전히 불안정한 항응고 상태와 제한적인 투석 효율이라는 문제가 있습니다32. 본 연구에서 투석 전후의 BUN 및 Cr 수치를 비교한 결과, 이들 수치의 감소 폭은 SS-RCA 그룹보다 S-RCA 그룹에서 유의하게 더 컸습니다 (P<0.001). 이러한 실험 연구 결과는 S-RCA가 투석 중 항응고제 분포를 최적화함으로써 국소 응고를 더 효과적으로 방지하고, 결과적으로 유효 투석 시간을 연장할 수 있음을 시사합니다. Sha 등은 S-RCA가 단일 분절 방식에 비해 BUN 제거율을 18.5% 증가시키고(P<0.01), Cr 제거율을 21.3% 개선했다는(P<0.001) 것을 발견했으며33, 이는 본 연구의 결론을 더욱 뒷받침합니다. 향후 소아에서의 이러한 기전의 적용 가능성을 추가로 검증하기 위해 대규모 표본 연구가 필요합니다.

전해질 균형은 혈액투석 환자의 내부 환경 안정성을 유지하는 핵심 요인이며, 칼륨, 나트륨, 염화물, 칼슘 및 중탄산염과 같은 전해질의 동적 변화는 투석의 적절성을 반영할 뿐만 아니라 환자의 심혈관계 안정성에 직접적인 영향을 미칩니다34. 혈액투석의 중요한 항응고제인 RCA의 대사는 전해질 균형에 복잡한 영향을 미칠 수 있습니다35. Paul 등은 구연산 대사가 대사성 알칼리증을 유발할 수 있으며, 구연산 칼슘 복합체의 형성이 이온화 칼슘 농도를 일시적으로 감소시켜 저칼슘혈증 관련 합병증을 유발할 수 있다고 보고했습니다36. 구연산 칼슘 복합체의 형성은 이온화 칼슘 농도를 일시적으로 감소시키며 저칼슘혈증 관련 합병증을 유발할 수 있습니다37. 전해질 불균형은 장기 투석 환자에게서 부정맥과 근육 경련을 일으키는 중요한 원인이 됩니다38. 본 연구에서는 두 환자 군 모두 투석 후 혈청 칼륨의 유의미한 감소(P<0.05)와 HCO₃-의 증가(P<0.05)를 보였습니다. 주목할 점은 칼륨, 나트륨, 염화물 및 총 칼슘 측면에서 S-RCA 군과 SS-RCA 군 사이에 통계적 차이가 없었으나(P>0.05), S-RCA 군이 더 안정적인 칼륨 조절 및 HCO₃- 상승 경향을 보였다는 것입니다. S-RCA는 다음과 같은 메커니즘을 통해 더 안정적인 전해질 균형을 유지할 수 있습니다: (1) 단계별로 조절된 구연산 주입은 전해질 변동 폭을 줄이고 단일 단계 주입으로 인해 발생할 수 있는 급격한 변화를 방지했습니다17; (2) 더 정밀한 칼슘 킬레이션은 이차적 전해질 불균형의 위험을 낮추었습니다39; (3) 최적화된 구연산 대사는 HCO₃-의 급격한 변동을 완화했습니다. 특히 칼륨 조절의 경우, S-RCA는 더 안정적인 막관통 구배를 유지함으로써 투석 후 저칼륨혈증의 위험을 줄였을 가능성이 있습니다40.

응고 혈액학적 기능 모니터링은 혈액투석 환자의 항응고 효과를 평가하는 중요한 부분이며, 여기에서 APTT, PT 및 TT는 외인성 및 내인성 응고 경로를 반영하는 일반적인 지표로 사용됩니다41. Xiao 등은 S-RCA 또는 SS-RCA 모두에서 투석 후 APTT, PT 및 TT의 변동이 정상 참고 범위 내에 있었으며, 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았음을 발견했습니다 (P>0.05)6. S-RCA와 SS-RCA는 두 가지 일반적인 항응고 방식이며, 본 연구에서는 투석 환자의 응고 기능에 미치는 두 방식의 효과를 비교했습니다. 결과에 따르면 투석 전후 두 환자 그룹 간의 APTT, PT 및 TT 값에 유의미한 차이가 없었으며(P>0.05), 이는 두 항응고 방식이 응고 기능에 유사한 영향을 미침을 시사합니다. 이러한 결과는 시트르산 대사와 칼슘 길항 작용 측면에서 두 전략이 동등하다는 점과 관련이 있을 수 있습니다. 시트르산은 칼슘 이온을 킬레이트화하여 응고 과정을 억제하는데, S-RCA와 SS-RCA는 국소 항응고 농도와 대사 제거 효율에서 유사한 균형에 도달하여 응고 지표에 유의미한 차이를 일으키지 않았을 수 있습니다. 또한, 투석 중 신체의 보상 기전(예: 간의 시트르산 대사 능력)이 두 방법 간의 잠재적인 차이를 더욱 완화했을 수 있습니다.

RCA 관련 합병증의 예방과 조절은 혈액투석 분야에서 항상 핵심적인 관심사였습니다. 이전 연구들에 따르면 전통적인 RCA 기술은 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 그중 저칼슘혈증 관련 증상(예: 입술 및 입 주변의 저림, 사지 저림)의 발생률은 최대 15%–20%에 달할 수 있습니다. 발생률은 시트르산의 용량 및 주입 속도와 정적 상관관계를 보이며, 이러한 합병증은 환자의 편안함에 영향을 줄 뿐만 아니라  심각한 경우 치료의 안전성을 위협하기도 합니다18,42. 특히 어린이는 대사 체계가 미성숙하고 시트르산 제거 능력이 더 약하기 때문에 관련 부작용이 발생하기 더 쉽다는 점에 주목해야 합니다5. 그러나 본 연구 결과, S-RCA 군은 여러 합병증 지표에서 SS-RCA 군보다 우수한 경향을 보였습니다. 저칼슘혈증 관련 증상의 경우, S-RCA 군에서 입술 및 입 주변 저림, 사지 저림 및 근육 경련의 발생률이 더 낮았으나 통계적으로 유의미하지는 않았습니다(P>0.05). 이는 적은 표본 크기와 관련이 있을 수 있으며, 더 큰 표본 크기의 고품질 연구를 통한 추가 조사가 필요합니다.

본 파일럿 연구는 소아 혈액투석 적용 시 두 가지 항응고 방식이 모두 동등하게 안전하고 효과적이며, S-RCA 군에서 투석 적절도가 더 높다는 것을 보여주었습니다. 시트르산 용량에 관한 혈액 정화 표준 운영 절차에는 성인을 대상으로 한 S-RCA 권장 용량이 제공됩니다. 그러나 본 연구 결과에 기반하여, 분절적 시트르산 투여의 경우 필터 전 펌프 속도(mL/h) = (0.5–1.0) × 혈류 속도(mL/min)이며, 정맥 챔버 펌프 속도(mL/h) = (0.3–0.5) × 혈류 속도(mL/min)입니다. 임상 적용 관점에서는 표준화된 모니터링 프로토콜을 수립하는 것이 매우 중요합니다. 여기에는 필요한 조정을 안내하기 위해 투석 전, 세션 시작 2시간 후(필터 전, 필터 후, 정맥 챔버 후), 그리고 투석 후에 이온화 칼슘의 현장 진단 검사(POCT)가 포함되어야 합니다. 문제 해결을 위해, 항응고가 불충분함을 나타내는 필터 후 이온화 칼슘 수치가 0.40 mmol/L를 초과하는 경우, 필터 전 시트르산 주입 속도를 점진적으로 높여야 합니다. 반대로 환자에게 저칼슘혈증 징후(예: 구강 주위 감각 이상)가 나타나거나 총 칼슘/iCa2⁺ 비율이 상승하는 경우, 주입량을 줄이고 정맥 내 칼슘을 투여해야 합니다. 이러한 세부 절차 단계와 문제 해결 가이드라인은 본 연구에서 관찰된 효능을 실제 임상 진료, 특히 정밀함이 최우선인 소아 인구에 적용하는 데 매우 중요합니다.

본 연구의 결과에 따라, S-RCA는 다음과 같은 소아 혈액투석 환자군에 특히 적합합니다. 수술 전후 기간, HIT 환자 또는 응고 기능 장애와 같이 출혈 경향이 심하거나 활동성 출혈 질환이 있는 아동; 저체중 아동이나 혈류 속도가 제한되어 정맥 챔버 응고 위험이 증가하는 장시간 투석 세션이 필요한 환자; 소분자 독소의 최대 제거가 필수적인 투석 적정성에 대한 요구도가 높은 환자입니다. 임상적으로 S-RCA는 안전성과 효능을 모두 보장하기 위해 실시간 혈액 가스 모니터링이 가능하고 숙련된 간호 인력이 지원되는 환경에서 시행되어야 합니다.

공개 사항

저자들은 어떠한 재정적 이해 상충도 없음을 밝힙니다.

감사의 글

구이저우성 위생위원회 과학기술기금 프로젝트(gzwkj2023—185).

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
혈액 가스 분석기WerfenGEM Premier 5000iCa2+, pH, PaCO2 측정 및 HCO3- 산출에 사용됨.
초음파 도플러 혈류계Transonic Systems Inc.HD02투석 중 혈류량 실시간 모니터링.
전자동 생화학 분석기Roche DiagnosticsCobas 8000BUN, Cr, 전해질 (K+, Na+, Cl-), tCa2+ 및 알부민 측정에 사용됨.
전자동 응고 분석기Sysmex CorporationCS-5100APTT, PT 및 TT 측정에 사용됨.
투석기 (유량 센서 내장형 시린지 펌프 포함)GambroAK 96시트르산 주입을 위한 정확도 ±0.5 mL/h의 내장 유량 센서; 초여과액 부피 모니터링을 위한 용적 초여과 제어 시스템.
시트르산 나트륨 항응고 튜브BD Vacutainer363083응고 검사용 2.7 mL 튜브 (3.2% 시트르산 나트륨).
혈압 측정기GE HealthcareCarescape V100투석 중 비침습적 혈압 모니터링.
투석막Fresenius Medical CareFX Paed소아용으로 설계된 저용량 고효율 투석막.
정맥 기포 제거기 / 챔버Fresenius Medical CareIntegral venous chamber체외 회로의 일부로, 응고 여부를 정기적으로 확인.
칼슘 함유 투석액Fresenius Medical CareGranuPac칼슘 농도가 1.25 또는 1.5 mmol/L인 표준 중탄산 투석액.
시트르산 용액Baxter4% trisodium citrate (46.7 mmol/L)SS-RCA 및 S-RCA 모드에서 국소 시트르산 항응고 요법에 사용됨.
시트르산 주입용 시린지 펌프B. BraunPerfusor Space동맥 및 정맥 측에서 정밀한 시트르산 주입을 위해 사용되는 프로그래밍 가능 시린지 펌프.
지속 정맥압 모니터GambroAK 96회로 개통성 및 응고 위험을 평가하기 위해 정맥압 (VP)을 모니터링함.
투과막 압력 모니터GambroAK 96투석막 응고를 감지하기 위해 TMP를 모니터링함.
통계 소프트웨어IBMSPSS 26.0데이터 분석 및 통계적 비교에 사용됨.

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