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연구 논문

비소세포폐암의 예후 표지자로서의 MiR-483-3p: KIF3B 하향조절을 통한 종양 진행 억제

148 조회수

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DOI:

10.3791/71006

⸱

2026년 6월 5일

 , 
1Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The Affiliated Taizhou People's Hospital of Nanjing Medical University, Taizhou School of Clinical Medicine, Nanjing Medical University, 2Department of Oncology, The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University

이 논문에서

요약

miR-483-3p의 하향 조절은 NSCLC에서 예후에 좋지 않은 지표입니다. miR-483-3p의 과발현은 KIF3B 과발현으로 인해 기능이 역전된 NSCLC 세포의 악성 표현형을 억제합니다.

초록

마이크로RNA는 비소세포폐암(NSCLC)에서 광범위한 역할을 합니다. 비상소장암 및 그 분자 표적에서 miR-483-3p의 임상적 가치를 조사하기 위해 본 연구에서 350명의 NSCLC 환자가 모집되었습니다. RT-qPCR 결과는 종양 결절 전이(TNM) 단계가 증가함에 따라 miR-483-3p의 종양 조직학적 발현이 점차 감소함을 보여주었습니다. 수신자 수술 특성(ROC) 곡선은 조직학적 miR-483-3p 수준이 높은 TNM 단계(III)와 저단계(I+II) 환자를 효과적으로 구분할 수 있음을 보여주었다(ROC 곡선 아래 면적 = 0.869). Kaplan-Meier 곡선은 miR-483-3p 발현이 낮은 NSCLC 환자가 5년 전체 생존율이 더 낮음을 보여주었습니다. 다른 교란 요인을 보정한 후, 다변량 Cox 분석은 miR-483-3p를 NSCLC 생존에 독립적인 보호 인자로 추가로 확인하였습니다. 기전적으로 RNA 풀다운 분석은 miR-483-3p의 상향 조절이 KIF3B mRNA와 함께 침전되어 발현을 억제하여 NSCLC 세포의 악성 표현형을 억제하고 세포자멸사를 유도함을 보여주었다. 결론적으로, miR-483-3p의 하향 조절은 NSCLC에서 예후가 좋지 않은 지표로 작용하여 KIF3B를 부정적으로 조절함으로써 암 진행에 영향을 줄 수 있습니다.

서론

암 관련 사망 사례 중에서는 비소세포폐암(NSCLC)이 주요 원인 중 하나입니다. 높은 사망률은 주로 종양의 공격적인 성장, 조기 전이, 그리고 후천성 내성 발달에 기인합니다 1,2,3. 현재 임상 전략의 발전에도 불구하고, NSCLC 환자의 전반적인 예후는 여전히 좋지 않습니다 4,5,6. 생물학적 문제 외에도, NSCLC 환자는 통증, 호흡곤란, 피로, 심리적 고통 등 무거운 증상을 겪는 경우가 많아 삶의 질이 크게 저하되고 임상 관리를 복잡하게 만듭니다. 증상 평가, 환자 교육, 심리사회적 지원, 다학제 치료 조정과 같은 효과적인 간호 치료는 환자 치료 결과 개선과 치료 순응도를 높이는 데 중요한 역할을 합니다. 따라서 NSCLC의 발달과 진행을 이끄는 주요 분자 메커니즘에 대한 심층 연구는 새로운 예후 바이오마커와 효과적인 치료 전략 개발, 그리고 질병과 환자 중심 요구를 모두 다루는 표적 간호 개입을 알리는 데 매우 중요합니다.

마이크로RNA(miRNA)는 표적 mRNA의 번역을 억제하거나 전사후 7단계에서 분해를 촉진함으로써 유전자 발현을 조절하는 것으로 널리 보고되어 왔습니다. 광범위한 연구에 따르면 miRNA는 NSCLC를 포함한 다양한 암에서 중요한 조절 역할을 합니다. 이들의 조절 장애는 종양 세포 악성 표현형 및 화학요법 저항성과 밀접한 관련이 있습니다 7,8,9,10,11. 따라서 NSCLC에서 비정상적으로 발현되고 중요한 기능적 역할을 하는 miRNA를 규명하는 것이 현재 종양 연구에서 뜨거운 주제가 되었습니다. 우리의 예비 생물정보학 분석 결과, NSCLC 환자와 약물 내성 세포주 모두에서 miR-483-3p가 지속적으로 하향 조절되어 질병 진행과 연관성이 있음을 시사하였습니다. 따라서 본 연구는 miR-483-3p를 대상으로 NSCLC에서의 기능을 탐구하는 데 중점을 둡니다. 기존 증거에 따르면 miR-483-3p는 다양한 인간 암12, 13, 14, 15에서 종양 억제 유전자로 기능하며, 이 암의 침묵이 NSCLC16에서 게피티닙 내성과 연관된 것으로 여겨집니다. 그러나 NSCLC에서의 특이적 발현 패턴, 임상 예후가치, 그리고 기저 분자 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

본 연구의 목적은 NSCLC에서 miR-483-3p의 임상적 중요성과 생물학적 기능을 체계적으로 명확히 하고, 그 하위 표적 키네신 가족 구성원 3B(KIF3B)의 역할을 명확히 하는 것이었습니다. 이를 위해 먼저 임상 조직 샘플에서의 발현과 환자의 임상병리학적 특성 및 예후와의 상관관계를 분석했습니다. 이후 miR-483-3p가 NSCLC 세포 기능에 미치는 영향을 조사하기 위해 시험관 내 기능 분석이 수행되었습니다. 더 나아가, 생물정보학 예측과 분자생물학 실험을 통해 miR-483-3p의 핵심 하위 표적 유전자인 KIF3B를 확인하고, 기능적 구조 검사를 통해 조절 관계를 검증하였습니다. KIF3B의 높은 발현은 암세포에서 증식 증가, 이동 증가, 화학요법 저항성과 관련이 있으나(17,18,19,20,21,22), NSCLC에서의 기능적 역할은 아직 명확하지 않습니다. 우리가 아는 한, 이 연구는 임상 예후, 표적 유전자 확인, 기능적 기전이라는 세 가지 관점에서 miR-483-3p/KIF3B 축의 역할과 임상적 중요성을 처음으로 특성화하여 NSCLC 예후 평가와 표적 치료 평가에 새로운 통찰을 제공할 잠재력을 제공합니다.

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프로토콜

난징 의과대학 제2부속병원 윤리위원회는 이 연구를 승인했습니다. 헬싱키 선언의 기본 원칙들은 연구 과정 전반에 걸쳐 일관되게 적용되어 왔습니다. 연구에 포함된 모든 개별 참가자로부터 서면 동의를 받았습니다. 모든 재료와 시약에 대한 자세한 정보는 재료표에 제공되었습니다.

생물정보학 분석:

유전자 발현 옴니버스 데이터베이스(www.ncbi.nlm.nih.gov)를 사용하여 NSCLC 관련 데이터셋을 검색하였습니다. GSE171517는 비암호화 RNA 분석으로, NSCLC 환자와 건강한 대조군의 혈청 샘플을 기반으로 합니다. GSE110815 게피티닙 내성 및 민감한 NSCLC 세포에 대해 수행하는 비암호화 RNA 배열 분석입니다. 이 두 데이터셋에서 차등 발현된 miRNA는 |log2FC|의 임계값을 설정하여 스크리닝되었습니다. ≥ 2, p < 0.05. 이 데이터셋들은 서로 다른 구획(혈청, 세포주)에서 유래했지만, 우리는 상호 보완적인 전략을 사용했습니다: 비침습적 바이오마커 잠재력을 위해 혈청에서 유래한 miRNA, 진행 및 내성에 대한 기능적 관련성을 위해 약물 내성 세포주 유래 miRNA를 사용했습니다. 교차 구획 조절이 NSCLC에 대한 강력한 생물학적 관련성을 의미한다고 가정하여, 조직 검증을 위해 miR-483-3p를 지명했습니다.

miR-483-3p의 잠재적 표적은 miRDB(https://mirdb.org/custom.html)와 스타베이스(https://rnasysu.com/encori/index.php) 데이터베이스에서 동시에 예측되었습니다. 이 두 데이터베이스의 선별 기준은 각각 목표점수 60≥ TDMDScore ≥ 1이었습니다. 그 후 생물정보학 분석 플랫폼(www.bioinformatics.com.cn)이 이 목표물들의 교차점을 이용한 GO 분석을 위해 사용되었습니다.

임상 샘플 포함:

이 연구는 외과적으로 절제된 NSCLC 표본을 기반으로 한 후향적 관찰 코호트 연구입니다. 이 연구에는 병원에서 수술적 치료를 받은 350명의 NSCLC 환자가 포함되었으며, 이 중 96명은 종양 림절 전이(TNM) 1기 질환, 96명은 2기 질환, 158명은 3기 질환 환자였습니다. 이들의 상세한 임상 특성은 표 1에 제시되어 있습니다. 이들 환자 모두는 조직학적 검사를 통해 NSCLC 진단을 받았습니다. 제외 기준에는 심장, 간, 신장 기능 장애, 활동성 감염 또는 자가면역 질환, 중증 정신 질환 또는 인지 장애, 누락 또는 불완전한 임상 기록, 환자로부터 사전 동의 미획득이 포함됩니다. 임상 분석은 진단 후 5년 이내에 종양 조직 샘플과 생존 상태를 수집하여 수행되었습니다. 추적 관찰 방법은 다음과 같습니다: 모든 환자는 수술 당일부터 사망, 추적 관찰 중단 또는 연구 종료 시점까지 추적 관찰을 받았습니다. 첫 해 동안은 3개월마다 추적 관찰이 실시되었습니다. 그 이후로는 6개월마다 외래 진료와 전화 면담을 통해 진행되었습니다. 각 추적 관찰에서 생존 상태, 사망 원인, 질병 재발 및 후속 치료 정보가 기록되었습니다. 전체 생존 기간은 수술 날짜부터 사망일까지의 기간으로 정의되었습니다.

셀 처리:

정상 인간 폐 상피 세포주인 BEAS-2B는 10% 태아 소 혈청(FBS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(P/S)을 포함한 DMEM에서 배양되었습니다. 모든 NSCLC 세포주(HCC827, H1299, H520, A549)는 동일한 공급업체에서 공급한 전용 배양지에서 배양되었습니다. HCC827, H1299, H520의 특수 배지의 기본 제형은 RPMI-1640 + 10% FBS + 1% P/S이며, A549의 경우 Ham's F-12K + 10% FBS + 1% P/S입니다. 냉동 세포는 37°C 수욕에서 빠르게 해동한 후 원심분리하여 냉동 보존 배지를 제거한 후 신선한 배양 배지에 재현탁합니다. 세포가 90% 합류에 도달하면 0.25% 트립신-EDTA로 소화되고 1:3 비율로 전달됩니다. 모든 세포주는 STR 분석(보충 파일 1)을 통해 검증되었으며, 마이코플라즈마 오염이 없습니다. 모든 시험관 내 실험은 4세대부터 10세대까지의 세포를 사용했습니다.

miR-483-3p 작용제와 그 음성 대조군(agonist-NC), KIF3B의 소량 간섭 RNA(si-KIF3B)와 음성 대조군(si-NC), 그리고 KIF3B 과발현 벡터(oe-KIF3B)와 그 빈 대조군(oe-NC)은 형질전환 시약을 사용하여 형질전환되었습니다. miR-483-3p 작용제 또는 agonist-NC의 작동 농도는 100 nM이었고, oe-KIF3B 플라스미드의 양은 2.5 μg(6웰 플레이트)였습니다. 세포는 형질전환 후 48시간 후에 채취하여 후속 실험을 수행했습니다.

RT-qPCR:

종양 조직 샘플과 세포 내 총 RNA는 TRIzol 시약을 사용해 추출하였습니다. 역전사 cDNA는 RT 시약 키트를 사용해 준비한 후, SYBR Green Pro Taq HS Premix를 사용한 7500 Fast RT-PCR 시스템에서 qPCR을 수행했습니다. miR-483-3p와 KIF3B의 상대적 발현은 하우스키핑 U6와 GAPDH를 이용한 2-ΔΔCT 방법으로 정규화되었습니다. 해당 프라이머 서열은 다음과 같습니다:

miR-483-3p (F), 5'-ACACTCCACCGTGGGTCACTCCTCTCCC-3'

miR-483-3p (R), 5'-CTCAACTGGTGTCGTGGAGGTCGGCAATTCAGTGAGAGAAGAGGGGG-3'

KIF3B (여자), 5'-ATCCTGGAGCAGAAACGAGG-3'

KIF3B (R), 5'-GTTCCAAGGTCTCCTCATCTCG-3'

U6 (F), 5'-ATGTTCCAGTATGACTCTA-3'

U6 (R), 5'-ATGTTCCAGTATGACTCTA-3'

GAPDH (F), 5'-GTAACCCGTGTGTGAACCCCATT-3'

GAPDH (R), 5'-CCATCCAATCGGTAGTAGGG-3'

RT-qPCR은 세 개의 독립적인 생물학적 복제체로 수행되었습니다.

세포 생존력:

HCC827(3000 세포/웰)과 A549 (2000 세포/웰) 세포는 형질전환 여부와 관계없이 96 웰 플레이트에 다양한 배양 기간을 위해 시딩되었습니다. 세포가 표면에 부착된 후, 지정된 웰에서 특정 시점에 세포 생존성을 평가했습니다. 구체적으로, 10 μL 세포 계수 키트-8(CCK-8)과 90 μL 배양지를 웰에 추가하여 37 °C에서 2시간 배양했습니다. 각 우정의 흡광도는 마이크로플레이트 리더기를 사용해 450nm 깊이에서 측정되었습니다. 세포 생존 가능성은 세 개의 독립적인 생물학적 복제체로 수행되었습니다.

트랜스웰 산법:

침입/이동 분석에는 기저막 매트릭스 코팅 또는 코팅되지 않은 트랜스웰 챔버 장치(8 μm)가 사용되었습니다. 상부 챔버에 형질전환된 NSCLC 세포(8 × 104, 500 μL)를 시딩한 후, 하부 챔버에는 700 μL DMEM(10% FBS)이 채워졌습니다. 37°C에서 24시간 배양이 이루어졌다. 챔버 막 상층 세포를 면봉으로 부드럽게 닦아낸 후, 막 하단 표면의 세포는 4% 파라포름알데히드로 상온에서 20분간 고정한 후, 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 10분간 염색한 후, 수돗물로 짧게 세척하여 과도한 얼룩을 제거했습니다. 이동한 세포들은 광학 현미경을 이용해 수동으로 집계되었습니다. 각 트랜스웰 챔버마다 겹치지 않는 세 개의 시야를 무작위로 선택하고, 각 시야에 있는 염색된 셀의 수를 세었습니다. 그 후 평균 셀 수를 계산했습니다. 이 계산은 실험 조건을 알지 못한 두 명의 독립 연구자가 수행했으며, 결과된 평균 값은 통계 분석에 사용되었습니다. 트랜스웰 분석은 세 개의 독립적인 생물학적 복제체로 수행되었습니다.

세포 세포자멸사 검출

Annexin V-FITC/PI 염색 키트가 NSCLC 세포 세포자멸사를 검출하기 위해 사용되었습니다. 간단히 말해, 195 μL Annexin V-FITC 결합 버퍼를 사용해 6× 104 셀을 포함하는 현탁액을 먼저 준비했습니다. 그 후 Annexin V-FITC(5 μL)와 PI 염색 용액(10 μL)을 차례로 첨가하여 실온에서 어두운 환경에서 20분 배양했습니다. 배양이 완료된 후, 유세포계를 사용해 검사할 세포를 즉시 검출했습니다. 각 샘플마다 10,000건의 사건이 수집되었습니다. 게이팅 전략은 다음과 같았습니다: 세포는 먼저 FSC-A 대 SSC-A에 게이팅하여 잔해를 배제하고, 이어서 FSC-A 대 FSC-H에서 싱글렛 게이팅을 했습니다. 이후 Annexin V-FITC 대 PI 점플롯에서 세포자멸사 세포가 확인되었습니다. 사분면은 스테인되지 않은 컨트롤과 단일 스테인으로 설정되었습니다. 세포자멸사 비율은 초기 세포자멸사(Annexin V⁺/PI⁻)와 후기 세포자멸사(Annexin V⁺/PI⁺) 세포의 합으로 계산되었습니다. 세포 세포자멸사 검출은 세 개의 독립적인 생물학적 복제체를 통해 수행되었습니다.

RNA 풀다운

KIF3B mRNA의 분절(KIF3B/NM004798.4/NP004789.1: 32334713–32334791, 5'-AGAAATCTGTCCTCTCTGCTGCTGCCTTGTGTGAATGAATGAATGTTGGGGTTGGTTATTTGAAGAGGAGTGATCCT-3', 78 nt)는 시험 관 내에서 합성되어 RNA 3' 엔드 데스티오비오티닐화 키트를 사용해 비오틴 표지하였습니다. 세포 추출물을 비오틴 표지된 KIF3B mRNA와 4°C에서 1.5시간 배양한 후, 스트렙타비딘 자기 구슬을 추가하여 상온에서 2시간 배양했습니다. 마지막으로, 각 반응에서 miR-483-3p 농도는 RT-qPCR로 세 개의 독립적인 생물학적 복제를 통해 검출되었습니다.

통계 분석

이 연구의 연속 변수들은 평균 ± 표준편차(평균 ± SD)로 표현되었고, 범주별 데이터는 카운트 단위로 제시되었습니다. 통계 분석에는 적절한 통계 분석 소프트웨어가 사용되었습니다. 실험 데이터 분석에는 일방향/양측 ANOVA가 사용되었고, 이어서 Tukey의 사후 검정이 적용되었습니다. p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

수신자 운행특성(ROC) 곡선 분석을 수행하여 고단계(III) NSCLC 환자와 저단계(I + II) TNM 분류 환자를 구분하는 miR-483-3p 발현 능력을 규명하였습니다. 유덴 지수(민감도 + 특이도 – 1)를 사용하여 민감도와 특이성 간의 균형을 최대화하는 컷오프 값을 식별하였습니다. 곡선 아래 면적(AUC)은 miR-483-3p 발현의 전반적인 식별 능력을 평가하기 위해 계산되었습니다. AUC > 0.7이 허용 가능한 것으로 간주되었습니다. 모든 ROC 분석은 GraphPad Prism을 사용하여 수행되었습니다.

생존 분석에는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 전체 생존 곡선을 추정하였습니다. 로그 랭크 검정은 그룹 간 생존 분포(miR-483-3p 고발현 그룹과 저발현 그룹)를 비교하기 위해 적용되었습니다. Kaplan-Meier 곡선은 95% 신뢰구간(CI)으로 그려졌습니다. 다변량 Cox 비례 위험 회귀 모델에서는 다음과 같은 변수 선택 전략이 적용되었습니다: 각 후보 변수에 대해 먼저 단변량 분석이 수행되었습니다. 단변량 분석에서 p-값이 0.10< 변수를 잠재적 예측 변수로 고려하였으며, 이후 다변량 Cox 회귀 모델에 입력되었습니다. 다변량 분석은 가능도비 검정을 기반으로 한 전방향 단계(조건부) 선정법을 사용하여 수행되었으며, 진입 기준과 제거 기준은 각각 p < 0.05와 p > 0.10으로 설정되었습니다. 각 변수에 대해 비례 위험 가정은 Schoenfeld 잔차를 사용하여 검증되었으며(p > 0.05는 위반 없음을 나타냈다). 결과는 위험비(HR)로 95% 신뢰구간으로 보고되었습니다. 모든 검사는 양측 검사였으며, 별도의 명시가 없는 한 p-값 0.05< 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었습니다.

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결과

하향 조절된 miR-483-3p는 NSCLC에서 예후가 좋지 않음을 나타냅니다

벤 다이어그램(보충 그림 1)은 miR-483-3p가 NSCLC 환자의 혈청 샘플과 화학요법 내성 NSCLC 세포주 모두에서 하향 조절된 것으로 나타난 것을 나타냅니다. 일원 ANOVA 분석 결과, 종양 내 miR-483-3p 발현은 TNM 단계 증가에 따라 점차 감소하는 것으로 나타났습니다(그림 1A). ROC 곡선 분석을 수행하여 고단계 (III) 환자와 저단계 (I + II) TNM 환자를 구분하는 miR-483-3p 발현의 정확도를 평가하였습니다. AUC는 0.869(95% 신뢰구간: 0.833–0.905)로, 우수한 구별 능력을 시사하였다. 유덴 지수를 사용하여 miR-483-3p 발현의 최...

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토론

본 연구는 임상 샘플 분석과 분자 기전 탐색을 통해 miR-483-3p가 NSCLC 종양을 억제하는 역할과 그 기저 메커니즘을 체계적으로 조사하였습니다. 본 연구의 목적은 두 가지였습니다: (1) miR-483-3p가 NSCLC에서 독립적인 예후 표지자로 작용하는지 여부를 규명하는 것, (2) miR-483-3p가 KIF3B를 표적으로 하여 악성 표현형을 억제하는 분자적 기전을 밝히는 것. 우리의 연구 결과는 miR-483-3p가 독립적인 예후 표지자로서 임상적 가치를 지니며, KIF3B를 표적으로 하여 종양 악성 표현형에 영향을 미치는 분자 경로를 밝혀내어 NSCLC 진행에 대한 새로운 통찰을 제공할 수 있음을 시사합니다.

첫째, 이 연구는 miR-483-3p 발현과 비소클레슬 폐쇄암의 임상 진행 및 예후 사이에 강한 연관성을 제안했습니다. 종양 조직에서 miR-483-3p의 발현 수준은 TNM 단계와 유의한 음상관관...

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공개 사항

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
0.1% 크리스탈 바이올렛솔라비오/중국G1064
0.25% 트립신-EDTA깁코/미국25200056
4% 파라포름알데히드비요타임/중국P0099
7500 고속 RT-PCR 시스템응용 생명 시스템/미국4351106
A549프로셀/중국CL-0016
A549 특이 매체프로셀/중국CM-0016
Annexin V-FITC/PI 염색 키트비요타임/중국C1062S
BEAS-2BSTEM RECELL/중국STM-CL-5102
세포 계수 키트-8 (CCK-8)솔라비오/중국CA1210
DMEM 매체메이룬비오/중국PWL003
태아 소 혈청깁코/미국A5256701
그래프패드 프리즈 소프트웨어와 nbsp;그래프패드버전 7.0
H1299프로셀/중국CL-0165
H1299 특이 매체프로셀/중국CM-0165
H520프로셀/중국CL-0402
H520 특이 매질프로셀/중국CM-0402
HCC827프로셀/중국CL-0094
HCC827 특이 배지프로셀/중국CM-0094
KIF3B mRNA젠스크립트 바이오텍/중국커스터마이즈드
Lipo6000 시약비요타임/중국C0526
miR-483-3p 작용제/작용제-NC메드켐익스프레스/미국HY-R01451A  
oe-KIF3B/oe-NC리보바이오/중국커스터마이즈드
페니실린/스트렙토마이신솔라비오/중국P1400
피어스 RNA 3' 엔드 데스티오비오티닐화 키트서모피셔 사이언티픽/미국20163
PrimeScript RT 시약 키트 (Perfect Real Time)타카라/일본RR037A
si-KIF3B/si-NC리보바이오/중국커스터마이즈드
SPSS IBM버전 23.0
스트렙타비딘 자기 구슬뉴잉글랜드 바이오랩스/미국S1420S
SYBR 그린   타크  찬성; HS 프리믹스정확한 생물학/중국AG11701
트랜스웰 챔버코닝/미국3428
트리졸 시약인비트로젠/미국15596026CN

참고문헌

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