$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
이 연구는 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 위한 선호 보고 항목(PRISMA) 지침에 따라 수행되었습니다10. 연구 프로토콜은 PROSPERO (CRD42024584767)에 등록되었습니다. 이 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 사용된 데이터베이스, 소프트웨어, 위험 편향 도구, GRADE 접근법 및 방법론적 자원은 자료표에 나열되어 있습니다.
1. 연구 검토 기준
증상이 있는 무릎 골관절염 진단을 받은 ≥18세 성인을 포함하는 연구는 자격이 있다고 간주되었습니다. 적격 중재는 제형, 용량 또는 치료 기간과 관계없이 경구 투여된 메토트렉세이트를 포함했습니다. 모든 연구 그룹에 동등하게 투여된 동반 약물이나 공동 개입이 있을 때만 연구를 포함하였습니다. 비교 중재는 위약이었으며, 중재군과 대조군 간의 유일한 차이가 메토트렉세이트 추가일 때는 연구 대상이 되었습니다. 비스테로이드성 소염제와 같은 추가 치료가 사용될 경우, 교란 효과를 피하기 위해 두 그룹 모두 동일해야 했습니다.
주요 관심 결과는 서부 온타리오 대학교와 맥마스터 대학교의 골관절염 지수(WOMAC) 총점 변화였습니다. 부차적 효능 결과로는 WOMAC 통증, WOMAC 경직도, WOMAC 신체 기능 점수 변화가 포함되었습니다. 포함된 모든 연구는 동일한 표준화된 WOMAC 0–100 척도를 사용하여 결과를 보고하였으며; 따라서 점수 변환은 필요하지 않았습니다. 여러 추적 관찰 시점을 보고한 연구에서는 24주에 가장 가까운 시점을 선택했는데, 이는 포함된 시험 중 가장 흔한 치료 기간을 나타내기 때문입니다. 이용 가능한 추적 관찰 기간은 16주와 24주였으며, 두 기간이 모두 보고되었을 때 24주 데이터가 분석에 우선적으로 포함되었습니다. 무작위 대조 시험만 포함 자격이 있다고 간주되었고, 교차 임상시험은 제외되었습니다.
2. 탐색 전략
한 심사위원(유튜브)은 언어 제한 없이 PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL), 중국 국가지식인프라(CNKI)에서 언어 제한 없이 체계적인 검색을 수행했습니다. 핵심 검색어는 불리언 연산자 AND를 사용하여 "Knee Osteoarthritis" (MeSH 및 자유 텍스트: 무릎 골관절염, 무릎 OA, 임상관절증)와 "Methotrexate" (MeSH 및 자유 텍스트: methotrexate, MTX, 류머트렉스)를 결합했습니다. 무작위 대조 시험 필터와 인간 연구 필터가 적용되었습니다. 모든 검색은 제목, 초록, 키워드 필드에서 수행되었습니다. 데이터베이스별 적응이 이루어졌습니다: PubMed는 MeSH와 제목/추상 구문을 사용했고; 엠베이스는 EMTREE라는 용어를 사용했습니다; CENTRAL은 표준 코크란 RCT 필터를 사용했으며; CNKI는 중국어 키워드를 사용했습니다. 또한, WHO 국제 임상시험 등록 플랫폼(ICTRP)에서 "무릎 골관절염" 과 "메토트렉세이트" 라는 용어를 사용하여 진행 중이거나 미발표 임상시험(회색 문헌)을 검색하였습니다. 모든 데이터베이스의 정확한 실행 날짜는 2026년 5월 1일이었습니다. 철저함을 보장하기 위해 확인된 임상시험과 체계적 문헌고찰의 참고문헌 목록을 수동으로 검토하였습니다. 전체 검색 전략은 보충 표 1에 제공되어 있습니다.
3. 연구 선택
중복 연구를 제거한 후, 두 명의 심사위원(YT와 NW)이 모든 제목과 초록의 관련성을 독립적으로 평가하였습니다. 또한, 선정된 논문의 전체 원문도 수집하여 포함 자격을 평가하였습니다. 심사위원들 간의 의견 차이는 합의나 제3의 심사위원(SH)과의 협의를 통해 해결되었습니다.
4. 데이터 수집 과정
두 명의 평가자(YT와 NW)는 포함된 시험에서 독립적으로 데이터를 추출하기 위해 표준화된 양식을 사용했습니다. 변화 SD가 보고되지 않을 경우, SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) 보존 상관계수 r = 0.5. 또한 교신저자들에게 필요한 누락 데이터를 확보하기 위해 이메일 로 도 연락을 받았습니다. 불일치는 합의를 통해 해결되거나 제3의 심사위원(SH)을 초청하여 해결되었습니다.
5. 안전성 결과
추가로 포함된 각 시험에서 이상반응, 중증 이상반응, 치료 중단 또는 중단, 간 기능 이상, 혈액 수치 이상 및 기타 보고된 실험실 이상 등 안전성 결과도 추출하였습니다. 포함된 시험들이 안전성-결과 정의, 보고 형식, 실험실 이상 데이터의 완전성 등에서 차이가 있었기 때문에 이 결과들은 구조화된 기술표로 요약되었습니다.
6. 품질 평가
두 명의 독립 평가자(YT와 NW)가 무작위 임상시험11에서 코크란 도구에 따라 편향 위험을 평가했으며, 이 시험은 다섯 가지 영역으로 구성되어 있습니다. 각 시험은 각 영역별로 연구 수준의 위험도를 부여했으며, 이는 편향 위험 수준을 낮음, 높음, 또는 일부 우려 사항으로 나타냈습니다. 메타분석에서의 증거 확실성은 정립된 지침에 기반한 권고, 평가, 개발 및 평가(GRADE) 방법론을 사용하여 평가되었습니다. 평가 내 의견 차이는 합의로 해결되거나 합의에 도달하지 못할 경우 최종 결정을 위해 세 번째 심사위원(SH)을 초청하여 결정했습니다.
7. 데이터 종합
데이터 종합은 RevMan(코크란 협력체)을 사용하여 수행되었습니다. 일관성을 유지하고 잠재적 편향을 고려하기 위해, 모든 분석은 개입 준수 여부와 관계없이 모든 무작위 참가자를 포함하는 의도 치료 원칙에 따라 수행되었습니다. 연속 변수의 경우, 역분산 무작위효과 모델을 사용해 데이터를 풀링하였습니다. 연구 간 분산(τ²)은 RevMan 5.4의 기본 방법인 DerSimonian-Laird 추정기13을 사용하여 추정되었습니다. 포함된 4개 시험 모두 표준화된 0–100 척도의 WOMAC 점수를 보고하였으며; 따라서 표준화된 평균 차이(SMD) 대신 MD가 사용되었는데, 동일한 지표를 사용할 때 MD가 임상적으로 더 잘 해석되기 때문입니다. 결과는 MD와 해당 95% 신뢰구간(CI)으로 보고됩니다. p 값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 이질성은 I² 검정을 통해 정량화되었습니다. 포함된 연구는 4개(k < 10)뿐이었기 때문에, 출판 편향은 공식적으로 평가되지 않았다(예: 깔때기 플롯 또는 에거 검정). 이러한 검정은 충분한 검정력이 부족하고 이 환경에서 코크란 지침에서 권장하지 않는다. 이러한 엄격한 통계 방법과 원칙은 이용 가능한 데이터에 대한 포괄적이고 견고한 분석을 제공하기 위해 채택되었습니다. 또한 4개의 연구만 포함되었기 때문에, 10개 미만의 연구 수에서는 신뢰할 수 없고 오해를 불러일으킬 수 있는 공식 출판 편향 검정(예: 깔때기 도표 비대칭 또는 에거 검정)이 수행되지 않았습니다.
8. 하위 그룹 분석
추적 관찰 기간(<6개월 및 ≥6개월)에 따라 하위 그룹 분석이 수행되었습니다.
9. 민감도 분석
민감도 분석은 (1) 고정효과 모델을 사용하고, (2) 편향 위험이 높거나 알려지지 않은 임상시험을 제외하고, (3) 6개월 미만 임상시험을 제외하고, (4) 영어 문헌만 포함하여 수행하였습니다. 이 분석들은 결과의 견고성을 평가하고 결과의 신뢰성을 높이는 것을 목표로 했습니다.