고해상도 MRI에서의 플라크 조영 증강 등급과 두개내 협착증 환자의 재발성 허혈성 사건: 후향적 코호트 연구

요약

두개내 협착률이 30%–69%인 내과적 치료를 받은 환자 381명을 대상으로 분석한 결과, 고해상도 자기공명영상에서 플라크 조영 증강 등급이 높을수록 재발성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 발생 가능성이 높은 것으로 나타났다.

초록

표준 약물 치료에도 불구하고 경증에서 중등도의 두개내 동맥경화성 협착증 환자에게서 재발성 허혈성 사건이 발생할 수 있습니다. 협착률만으로는 위험 성층화에 불충분하며, 플라크 활성도를 나타내는 영상 마커가 필요합니다. 플라크 조영 증강은 내강 협착을 넘어 플라크 활성도를 반영할 수 있으므로, 연구진은 조영 증강 등급이 높을수록 협착률보다 재발성 허혈성 사건을 더 잘 예측할 것이라고 가설을 세웠습니다. 본 연구에서는 고해상도 자기공명영상(HR-MRI) 플라크 조영 증강 등급과 재발성 허혈성 사건 사이의 연관성을 평가하고, 협착률 대비 추가적인 가치를 조사했습니다. 후향적 약물 치료 코호트에서, 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작(TIA)이 있고 원인이 되는 두개내 동맥 협착률이 30%–69%인 18–85세 환자들을 대상으로 발병 후 14일 이내에 조영 증강 HR-MRI를 시행하고 표준 2차 예방 치료를 제공했습니다. 뇌하수체 줄기를 기준으로 한 조영 증강 정도를 눈가림 판독을 통해 0-2등급으로 분류했습니다. 1차 결과 지표는 해당 혈관 영역에서의 재발성 허혈성 사건(뇌졸중 또는 TIA)이었습니다. 사건 발생 시간 분석에는 좌측 절단(left truncation)법을 사용했습니다. Kaplan-Meier 및 Cox 모델을 통해 협착률, LDL-C, 연령 및 영상 촬영 간격을 보정했습니다. 381명의 환자 중 추적 관찰 소실률은 4.72%였습니다. 52명(13.65%)의 환자에서 재발이 발생했으며, 중앙값 사건 발생 시간은 171.84일이었습니다. 재발 없는 생존율은 조영 증강 등급에 따라 차이를 보였습니다(log-rank P = 0.002). 0등급 대비 2등급은 더 높은 재발 위험과 연관이 있었습니다(단순 보정 HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82; 완전 보정 HR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56). 등급이 1단계 증가할 때마다 위험도가 증가했습니다(완전 보정 HR = 1.33, 95% CI 1.07–1.65; 경향성 P = 0.01). 다만, 1등급과 0등급 간의 차이는 유의하지 않았습니다. 뇌졸중 재발의 경우, 2등급이 여전히 더 높은 위험과 연관되어 있었습니다(aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69). 더 높은 등급의 HR-MRI 플라크 조영 증강은 경증에서 중등도의 두개내 동맥 협착증에서 재발성 허혈성 사건을 독립적으로 예측하며, 협착률 이상의 추가적인 위험 성층화를 제공합니다. 이는 연구 가설을 뒷받침하며, 집중적인 추적 관찰과 위험 요인 목표 달성이 필요한 환자를 식별하는 데 기여합니다.

서론

허혈성 뇌졸중은 여전히 사망 및 장애의 주요 원인 중 하나이며¹, 두개내 동맥경화성 협착은 아시아인에게 더 흔하게 나타나며 허혈성 뇌졸중 및 재발의 중요한 기전이 됩니다². 표준화된 항혈소판 및 스타틴 치료는 재발 위험을 낮출 수 있지만³, 임상 실제에서 경증 내지 중등도 협착 환자는 책임 혈관 영역에서 여전히 재발성 사건이 발생할 수 있으며, 이러한 환자군은 일반적으로 재관류술 적응증에 해당하지 않습니다⁴. 치료 전략은 주로 약물 치료와 위험 요인 관리에 의존하고 있으며, 더 조기에 정확한 위험 계층화 도구가 필요합니다. 루멘 영상에 기반한 전통적인 협착률 평가는 구조적 부담에 집중하며, 플라크 내 염증 활성, 내막의 신생 혈관 형성, 내피 장벽 손상과 같은 생물학적 불안정성을 반영할 수 없습니다. 이러한 과정들은 동맥-동맥 색전증 및 국소 관류 보상 부전과 같은 재발의 유발 요인과 더 밀접하게 연관되어 있습니다⁵. 고해상도 MRI 혈관벽 영상은 생체 내에서 두개내 플라크 표현형을 평가할 수 있게 하며, 조영 후 플라크 조영 증강은 염증 및 취약한 표현형과 관련이 있습니다⁶. 이전 연구들은 주로 증상 유무에 따른 차별화나 심한 협착 환자군에 집중해 왔으며, 균일한 약물 치료 배경 하에 경증 내지 중등도 협착에서의 재발 예측 가치에 대한 직접적인 증거는 여전히 부족합니다. 한편, 조영 증강에 대한 불균일한 평가 표준과 검사 시점의 차이로 인한 시간적 편향 또한 결론의 일반화 가능성을 제한합니다⁷. 이를 바탕으로, 본 연구에서는 약물 치료 코호트 설계를 사용하여 발병 초기에 HR-MRI를 완료한 경증 내지 중등도의 책임 두개내 동맥 협착 환자들을 포함하였고, 재현 가능한 3단계 플라크 조영 증강 시스템을 적용하였으며, 추적 관찰 기간 동안 조영 증강 등급과 책임 혈관 영역에서의 재발성 허혈성 사건 사이의 연관성을 탐색하고, 사건 발생 시간 프레임워크 내에서 협착률 및 주요 임상 요인의 영향을 통제하였습니다. 본 연구의 목적은 조영 증강 등급이 협착 심각도 외에 추가적인 위험 정보를 제공할 수 있는지 명확히 하고, 경증 내지 중등도 두개내 동맥경화 환자군에서 고위험군 식별 및 추적 관찰 관리를 위한 영상학적 증거를 제공하는 것입니다. 본 연구는 약물로 관리되는 경증 내지 중등도 두개내 동맥경화성 협착 환자에서, 고해상도 자기공명영상 상의 더 높은 플라크 조영 증강 등급이 협착 심각도 및 주요 임상 요인과 독립적으로 책임 혈관 영역 내 재발성 허혈성 사건의 위험 증가와 관련이 있을 것이라고 가설을 세웠습니다.

프로토콜

인간 참여자가 포함된 이 회고적 연구는 기관 지침을 준수하였으며, Quzhou 병원 전통 중의학 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호: 2023-08-233). 서면 동의서 제출 요구는 면제되었습니다. 포함된 모든 사례는 통계 분석 전 비식별화 처리되었습니다.

연구 설계

본 연구는 단일 센터 후향적 약물 치료 코호트 연구였습니다. 2022년 1월 1일부터 2024년 7월 31일 사이에 본원 신경과를 방문한 적격 환자들을 후향적으로 연속 등록하였으며, 추적 관찰은 2025년 8월 31일(데이터 잠금일)에 종료되었습니다. 연구 장소는 본원 신경과였습니다. 핵심 노출 요인은 HR-MRI 플라크 조영 증강 3단계 분류(0/1/2단계)였으며, 일차 결과 지표는 해당 혈관 영역의 재발성 허혈성 사건이었습니다. 전체 연구 설계 및 분석 워크플로우는 다음의 내용으로 요약됩니다. 그림 1 다음과 같이 사전에 지정된 단계에 따라 시행되었습니다: 병원 정보 시스템에서 연구 기간 내 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작으로 내원한 기록을 검색하고, 영상 PACS에서 두개 내 HR-MRI 혈관벽 영상 및 조영 증강 스캔 완료 여부를 확인하였습니다. 선정 및 제외 기준에 따라 연구 코호트를 구성하고, 원인 혈관의 결정 및 협착률 측정을 완료하였습니다. 지표 사건 발생일(또는 첫 내원/분류일 중 더 빠른 날짜)을 기준 시점으로 하여 임상 데이터, 실험실 지표 및 약물 정보를 추출하였습니다. 또한, 지표 사건 후 14일 이내에 HR-MRI 영상 판독 및 조영 증강 등급 분류를 완료하였습니다. 사전에 지정된 추적 관찰 시점에 따라 결과 사건을 확인하고 사건 발생 시간 데이터를 구축하였으며, 사전에 지정된 통계 계획에 따라 통계 분석을 완료하였습니다.

연구 참여자

연구 참여자는 연구 기간 내에 본원을 방문하여 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이 발생하였고, 두개 내 HR-MRI 혈관벽 영상 촬영을 완료한 환자들이었습니다. 연구 기간 내에 적격한 환자들을 연속적으로 스크리닝하고 등록하여 코호트를 구성하였으며, 최종 표본 크기는 적격 사례 수에 따라 결정되었습니다. 다변량 Cox 비례 위험 회귀 모델의 안정성을 보장하기 위해 공변량의 수를 미리 지정하였으며, EPV ≥ 10 원칙을 참조하였습니다⁸; 실제 EPV는 결과 섹션에 보고되었습니다.

선정 기준은 다음과 같습니다: 연령 18–85세; 임상적 사건이 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이었으며 단일 책임 두개내 동맥 영역으로 국소화될 수 있는 경우; 책임 두개내 동맥 협착률이 30%–69%인 경우; index event 후 14일 이내에 HR-MRI 혈관벽 영상 및 조영 증강 스캔을 완료한 경우; 기저 시점에 표준화된 2차 예방 약물 치료가 시작되어 항혈소판 요법과 스타틴 요법이 모두 시작된 경우; 협착률, 조영 증강 등급, 추적 관찰 결과 정보 및 최종 추적 관찰 시점이 모두 완전하고 가용한 경우.

제외 기준은 다음과 같습니다: 심원성 뇌졸중의 확진, 혈관염의 확진, 동맥 박리의 확진 영상 진단을 포함하여 허혈성 사건의 명확한 비죽상경화성 기전의 증거가 있는 경우, 책임 동맥에 이전에 중재적 치료 또는 외과적 혈관 재통술을 시행한 경우, 혈관벽의 내경 및 외경 경계를 식별할 수 없거나 조영 전후 등록 실패로 인해 조영 증강 평가가 불가능한 것으로 정의되는 HR-MRI 영상을 판독할 수 없는 경우, 책임 혈관을 결정할 수 없는 경우, 협착률, 조영 증강 등급, 결과 사건 정보 또는 마지막 추적 관찰 시간을 포함한 주요 변수가 누락된 경우입니다.

원인 혈관의 결정은 다음의 일관된 규칙을 따랐다. 급성기 DWI에서 단일 혈관 영역 내에 급성 허혈성 병변이 관찰된 경우, 허혈성 병변의 해부학적 분포와 두개내 동맥 영역 간의 일치 여부에 따라 원인 혈관 영역을 결정하였으며, 해당 영역 내의 협착 분절을 원인 혈관으로 정의하였다. DWI 결과는 음성이었으나 일과성 허혈 발작의 정의를 충족하는 경우, 신경학적 결손의 해부학적 위치와 혈관 영역의 분포에 따라 원인 혈관 영역을 결정하였으며, 해당 영역 내의 협착 분절을 원인 혈관으로 정의하였다. 동일 영역 내에 다발성 협착이 존재하는 경우, 임상적 국소화와 가장 잘 일치하며 협착 정도가 가장 심한 분절을 원인 협착 분절로 선택하였다.

협착 정도는 WASID 방법⁹을 사용하여 계산되었습니다. 협착률 (%) = [1 − (가장 좁은 협착 부위의 내경/근위부 정상 내경)] × 100%로 정의하였습니다. 경증 협착은 30%–49%로, 중등도 협착은 50%–69%로 정의하였습니다. 협착률은 연속 변수로 기록하였으며, 기술 통계 및 모델 보정을 위해 경증/중등도 층화 변수 또한 유지하였습니다.

임상 데이터 및 변수 정의

기초 임상 데이터와 변수 정의는 기초 시점에서 균일하게 추출되었으며 단일 표준을 적용하여 사용되었습니다. 인구통계학적 변수는 연령과 성별이었습니다. 위험 요인 변수는 이분형 변수로 기록되었습니다. 고혈압은 기초 시점에서 고혈압의 확진 진단을 받았거나 항고혈압제를 사용 중인 경우로 정의하였고, 당뇨병은 기초 시점에서 당뇨병의 확진 진단을 받았거나 혈당 강하제를 사용 중인 경우로 정의하였으며, 흡연은 지난 30일 이내에 지속적으로 흡연한 기준을 적용하여 기초 시점의 현재 흡연자로 정의하였습니다. 기초 실험실 지표에는 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)이 필수로 포함되었습니다. LDL-C 시간 창은 지표 사건 후 48 h 이내의 가장 최근 공복 지질 검사 결과로 정의하였으며, 단위는 mmol/L로 통일하였습니다. 지표 사건 후 48 h 이내에 LDL-C 결과가 없는 환자는 결측치로 기록하였습니다. 약물 치료 배경 변수는 교란 요인 조정에만 사용되었으며, 기초 처방 요법을 바탕으로 균일하게 기록되었습니다. 항혈소판 요법은 단일 항혈소판 요법(SAPT)과 이중 항혈소판 요법(DAPT)으로 분류하였습니다. SAPT는 aspirin 100 mg/day 단독 요법 또는 clopidogrel 75 mg/day 단독 요법으로 정의하였고, DAPT는 aspirin 100 mg/day와 clopidogrel 75 mg/day의 병용 요법으로 정의하였습니다. 스타틴 강도는 고강도와 비고강도로 분류하였습니다. 고강도는 atorvastatin 40–80 mg/day 또는 rosuvastatin 20 mg/day로 정의하였으며, 비고강도는 위의 용량 임계값을 충족하지 않는 스타틴 요법으로 정의하였습니다.

HR-MRI 검사 및 영상 평가

모든 환자는 두개내 혈관벽 고해상도 MRI(HR-MRI) 촬영을 완료하였으며, 통일된 워크플로에 따라 평가되었다.¹⁰. 스캔 프로토콜 및 주요 시퀀스: 스캐너는 32채널 머리-목 결합 코일을 사용하는 3.0T MRI 시스템을 사용하였으며, 스캔 시퀀스에는 3D TOF-MRA, 3D T1 강조 혈관벽 영상(조영 전) 및 3D T1 강조 혈관벽 영상(조영 후)이 필수로 포함되었다. 조영제는 gadopentetate dimeglumine을 사용하였으며, 투여량은 0.1 mmol/kg, 주입 속도는 2.0 mL/s였다. 조영 후 혈관벽 스캔 시작 시간은 주입 완료 5분 후로 고정하였다. 영상 재구성은 0.6 mm의 등방성 복셀을 사용하였으며, 스캔 범위에는 윌리스 서클(Circle of Willis)과 원인 혈관 관련 분절이 포함되었다. 영상 품질 관리: 품질 관리 기준은 명확한 혈관벽 층, 식별 가능한 혈관벽의 내강 및 외강 경계, 일관된 조영 전후 등록(registration)으로 고정하였다. 기준을 충족하지 않는 경우, 해당 영상은 판독 불가로 판단하여 제외 기준에 따라 처리하였다. 플라크 식별 및 원인 혈관 매칭: 플라크는 원인 혈관 벽의 국소적 또는 편심성 비후로 정의하였다. 플라크 평가 레벨은 원인 혈관의 가장 좁은 협착 부위에 해당하는 레벨로 고정하였으며, 플라크의 연속성을 확인하기 위해 근위부로 2레벨, 원위부로 2레벨까지 확장하였다. 플라크 평가 범위는 원인 혈관 분절로 제한하였다. 플라크 조영 증강 등급: 조영 증강은 3단계 분류(0/1/2등급)를 사용하여 등급을 매겼다. 판정은 조영 후 T1 혈관벽 영상과 조영 전 T1 혈관벽 영상을 비교하여 수행하였으며, 참조 구조물은 뇌하수체 경(pituitary stalk)의 조영 증강 강도로 고정하였다. 0등급은 플라크 조영 증강 강도가 동일 환자의 다른 부위에 있는 플라크가 없는 두개내 동맥벽 강도와 같거나 낮으며, 뇌하수체 경보다 낮은 경우로 정의하였다. 1등급은 플라크 조영 증강 강도가 > 동일 환자의 다른 부위에 플라크가 없는 두개 내 동맥벽 및 뇌하수체 줄기보다 낮은 강도인 경우를 1단계로, 플라크 조영 증강 강도가 뇌하수체 줄기와 같거나 더 높은 경우를 2단계로 정의하였다.¹¹조영 증강 등급은 최종 등급을 바탕으로 순서형 범주형 변수로 기록되었다. 영상 판독 과정 및 일치도 평가: 영상 판독은 혈관벽 영상 촬영 경험이 풍부한 두 명의 영상의학과 전문의가 독립적으로 수행하였으며, 판독자는 임상 결과 및 추적 관찰 정보에 대해 블라인드 처리되었다. 두 판독자가 각각 조영 증강 등급을 부여하였고, 등급이 일치하지 않는 경우 제3의 상급 의사가 판정하여 최종 등급을 결정하였다. 일치도 평가는 가중 카파(weighted Kappa) 계수를 사용하였으며, 카파 값과 95% 신뢰구간(CI)을 결과 섹션에 보고하였다.

관찰 지표 및 평가 기준

데이터 수집 시점 및 빈도 정의

본 연구는 단일 베이스라인 획득 및 다회 추적 확인의 수집 모드를 사용하였습니다. 베이스라인 시점은 지표 사건 발생일(또는 첫 방문/분류일 중 더 빠른 날짜)로 정의되었습니다. 추적 관찰은 고정된 확인 시점으로 설정되었으며, T1은 베이스라인 후 90 ± 15일, T2는 베이스라인 후 180 ± 15일, T3는 베이스라인 후 365 ± 30일로 정의되었습니다. 추적 관찰 방법은 외래 추적 기록 확인 및 전화 추적 확인으로 고정되었습니다. 추적 관찰 종료 조건은 일차 결과 사건의 발생, T3 추적 관찰 완료 또는 연구 종료일 도달로 고정되었습니다. 추적 실패는 두 번의 연속된 고정 확인 시점에 결과 정보를 얻을 수 없고 외래 기록이 없는 경우로 정의되었습니다.

각 지표별 시간 범위 및 평가 기준

플라그 강화 등급은 인덱스 이벤트 후 14일 이내에 완료된 HR-MRI 검사일에 평가되었으며, 이를 기저 노출 변수로 기록하였다. 원인이 되는 동맥 협착률은 HR-MRI/TOF-MRA 평가일에 측정되었으며, 이를 기저 영상 변수로 기록하였다. 연령, 성별 및 위험 요인(고혈압, 당뇨병, 흡연)은 입원 의료 기록과 이전 진단/약물 기록을 바탕으로 기저 시점에 한 번 수집하였다. LDL-C는 인덱스 이벤트 후 48시간 이내에 검사실 시스템의 공복 지질 검사 결과로부터 수집하였다. 항혈소판 요법 및 스타틴 강도는 기저 시점에 한 번 수집하였다.

주요 결과 지표는 기저 시점부터 추적 관찰 종료 시점까지의 수집 기간 동안 해당 혈관계 영역에서 발생한 재발성 허혈성 사건이었습니다. 결과 사건 정보는 T1, T2, T3의 정해진 시점에 확인되었으며, 두 확인 시점 사이에 발생한 응급 상황 또는 입원 사건을 추가로 확인하였습니다. 허혈성 뇌졸중은 24시간 이상 지속되는 새로운 국소 신경학적 결손이 나타나고, 증상과 일치하는 새로운 허혈성 경색이 머리 MRI 또는 CT로 확인된 경우로 정의하였습니다. 일과성 허혈 발작은 국소 신경학적 결손이 24시간 이하로 지속되고, 머리 MRI(가급적 DWI) 또는 CT에서 증상과 일치하는 급성 경색의 증거가 나타나지 않은 경우로 정의하였습니다.¹²책임 혈관 영역에서의 재발 결정 규칙은 재발 사건이 기저 책임 동맥 영역과 일치하는 것으로 설정하였다. 뇌졸중의 경우, 새로운 경색 병변의 분포가 혈관 영역과 일치하는지를 기준으로 결정하였으며, 일과성 허혈 발작의 경우 증상의 국소화가 혈관 영역과 일치하는지를 기준으로 결정하였다. 사건 발생일은 영상 검사일과 응급실 내원 또는 입원 분류일 중 더 빠른 날짜로 설정하였고, 사건 발생까지의 시간 변수는 기저 시점부터 사건 발생일까지의 일수로 정의하였다. 재발 사건이 없는 환자의 경우, 중단 시점은 T3 완료일 또는 마지막으로 확인 가능한 추적 관찰일로 하였다. 다변량 모델 보정을 위해 지표 사건부터 HR-MRI 완료까지의 간격(d) 또한 기록하였다.

통계 분석

노출 정보가 HR-MRI 촬영 당일에 얻어졌다는 점을 고려하여, 사건 발생 시간 분석에는 좌측 절단(left truncation)을 적용하였다. 즉, 지표 사건 날짜를 시간 척도의 원점으로 사용하였으며, 위험 집단에 진입한 시점은 HR-MRI 완료 날짜로 정의하였다¹³. HR-MRI 완료 전에 발생한 재발은 분석에서 제외하였다. 연속형 변수의 경우, 정규성 평가를 위해 Shapiro–Wilk 검정을 사용하였고, 분산의 균질성 평가를 위해 Levene 검정을 사용하였다. 정규성과 분산의 균질성을 만족하는 연속형 변수는 평균 ± SD로 표기하였으며, 그렇지 않은 경우는 중앙값 (사분위 범위)으로 표기하였다. 범주형 변수는 빈도(n)와 백분율로 표기하였다. 기선 특성은 조영 증강 등급(Grade 0/1/2)에 따라 비교하였다. 정규성과 분산의 균질성을 만족하는 연속형 변수에는 일원 분산 분석을 사용하였으며, 그렇지 않은 경우에는 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였다. 범주형 변수는 카이제곱 검정을 사용하여 비교하였다.

사건 발생 시간 분석을 위해 Kaplan–Meier 방법을 사용하여 재발 없는 생존 곡선을 그렸으며, 로그 순위 검정(log-rank test)을 통해 조영 증강 등급 간의 재발 차이를 비교하였습니다. 주요 연관성 분석에는 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 위험비(HR)와 95% CI를 보고하였습니다. 결과 사건의 수가 제한적이었으므로, 주 분석은 협착률, LDL-C, 지표 사건부터 HR-MRI까지의 간격, 그리고 연령을 조정하는 단순화된 조정 모델을 사용하도록 사전에 지정하였습니다(조영 증강 등급은 서열 변수로 모델에 입력됨). 민감도 분석으로서의 완전 조정 모델에는 성별, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 항혈소판 요법 및 스타틴 강도를 추가로 포함하였습니다. Grade 0를 참조군으로 하여 Grade 1과 Grade 2의 HR을 추정하였으며, 추세 검정을 위해 조영 증강 등급을 서열 변수로 처리하였습니다. 비례 위험 가정은 Schoenfeld 잔차 검정을 사용하여 평가하였습니다.

민감도 분석은 더 엄격한 결과 정의 하에서도 결론의 안정성을 테스트하기 위해, 재발성 허혈성 뇌졸중만을 결과 이벤트로 사용하여 위의 Cox 회귀 분석을 반복하는 것으로 사전 설정되었습니다. 결측치 처리: 노출 요인(증강 등급), 결과 이벤트 정보 또는 마지막 추적 관찰 시간이 누락된 환자는 제외되었습니다. 다른 공변량의 결측값은 다중 대체법을 통해 처리하여 주 분석을 완료하였으며, 완전 사례 분석을 민감도 분석으로 사용하였습니다. 통계 검정은 양측 검정으로 수행하였으며, 유의 수준은 P < 0.05로 설정하였습니다. 통계 소프트웨어는 R로 고정하였습니다.

결과

연구 참여자 및 코호트 스크리닝

총 1879건의 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작(TIA) 기록이 수집되었으며, 그 중 548명의 환자가 지표 사건 발생 후 14일 이내에 HR-MRI 검사를 완료하였습니다. 이 14일 기간 내에 HR-MRI를 완료하지 않은 환자들은 노출 기반 시간-사건 분석 대상에서 제외되었습니다. 미리 정해진 기준에 따라 비동맥경화성 기전, 부적격 협착 범위, 책임 혈관 불분명, 이전의 재관류술 시행, 판독 불가능한 영상 및 주요 데이터 누락 사례를 제외한 후, 최종적으로 381명의 환자가 분석에 포함되어 최종 코호트를 구성하였습니다(그림 2). 제외 범주 및 코호트 구성 과정은 그림 2에 요약되어 있습니다.

기초 임상 데이터 및 HR-MRI 영상 평가

기저 특성을 조영 증강 등급별로 비교했을 때, LDL-C, 협착률 및 협착 단계, 그리고 HR-MRI까지의 간격에서 유의미한 차이가 나타났으며(P < 0.001 또는 P = 0.006), 다른 변수들의 차이는 유의하지 않았습니다(표 1). 기저 항혈소판 요법 및 스타틴 강도는 조영 증강 등급 간에 유의미한 차이가 없었으며, 완전히 보정된 모델에서 공변량으로 유지되었습니다. 등급 일치도 평가 결과, 표 2에 보고된 관찰 일치도 및 가중 Kappa 값에서 알 수 있듯이 양호한 일치도를 보였습니다. 0등급, 1등급 및 2등급 플라크 조영 증강의 대표적인 주석 예시는 부록 그림 1에 제시되어 있습니다.

추적 확인 및 결과 이벤트 결정

추적 관찰은 외래 기록과 전화 추적 조사를 통해 결과 상태를 확인하여 미리 지정된 T1/T2/T3 시간 범위에 따라 수행되었으며, 추적 관찰 손실은 거의 없었습니다. 추적 관찰 기간 동안 일차 결과가 기록되었으며, 책임 혈관 영역과의 일치 여부 판단, 사건 발생일 및 절단 시간 결정, 그리고 사건 발생 시간 데이터 구축이 완료되었습니다(표 3). 책임 협착 부위는 중대뇌동맥이 166명(43.6%), 두개내 내경동맥이 68명(17.8%), 기저동맥이 67명(17.6%), 척추동맥이 55명(14.4%), 그리고 후대뇌동맥, 전대뇌동맥 또는 기타 부위가 25명(6.6%)이었습니다. 부위별 재발률은 11.4%에서 19.4% 사이였으며, 기저동맥 및 척추동맥 그룹에서 수치적으로 더 높은 비율을 보였습니다. 개별 혈관 하위 그룹 내의 사건 수가 제한적이었기 때문에, 이러한 비교는 기술적으로 해석되었습니다(부록 표 1).

결측 데이터 및 다중 대체

결측치는 현재 흡연 여부, LDL-C 및 스타틴 강도에 한정되었으며, 결측률은 각각 0.52% (2/381), 2.62% (10/381), 0.26% (1/381)였다. 분석에 포함된 다른 공변량에서는 결측치가 관찰되지 않았다. 사전 지정된 계획에 따라, 주 분석에서는 결측 공변량을 대체하였으며, 견고성을 평가하기 위한 민감도 분석으로 완전 사례 분석을 수행하였다(표 4).

재발 없는 생존 분석

협착 중증도 및 플라그 조영 증강 등급에 따라 층화된 절대 재발률은 Supplementary Table 2에 보고되어 있습니다. 30%–49% 협착 환자군에서 재발률은 Grade 0, Grade 1, Grade 2 조영 증강의 경우 각각 8.2%, 8.5%, 18.5%였습니다. 50%–69% 협착 환자군에서의 해당 재발률은 12.3%, 13.4%, 26.2%였습니다. Grade 2 조영 증강은 두 협착 층 모두에서 가장 높은 절대 재발률을 보였습니다. 조영 증강 등급별 무재발 생존 곡선은 분리되는 경향을 보였으며, 고도 조영 증강군에서 재발 위험이 더 높았습니다. 군 간 차이는 Kaplan–Meier법을 사용하여 추정하고 log-rank 검정으로 비교하였으며, 결과는 전반적으로 유의미한 차이(P = 0.002)를 나타냈습니다(Figure 3). 이러한 결과는 협착률을 보정 변수로 포함한 후속 Cox 회귀 분석의 근거가 되었습니다.

1차 결과 변수에 대한 Cox 회귀 분석

좌측 절단(left truncation) 하에서, 조영 증강 등급은 재발 위험과 증가하는 상관관계를 보였습니다. 재발 사건의 수가 제한적이었기 때문에, 단순 조정 Cox 모델을 기본 모델로 사용하였습니다. 단순 조정 Cox 모델(협착률, LDL-C, 지표 사건부터 HR-MRI까지의 간격 및 연령을 조정) 분석 결과, 2등급은 여전히 더 높은 재발 위험과 연관되어 있었으며, 등급에 대한 추세 검정은 유의미했습니다(Wald 검정, P = 0.010). 완전 조정 모델의 결과 또한 일관되게 나타났으며, 이는 민감도 분석 지지 결과로 해석되었습니다(표 5).

민감도 분석 및 모델 진단

단순 일차 모델에서 Grade 2는 Grade 0에 비해 재발 위험이 증가한 것으로 나타났습니다 (HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82). 완전 조정 모델에서도 일관된 추정치가 산출되었으며 (aHR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56, P = 0.016), 이는 재발 사건 수가 제한적이었기 때문에 민감도 분석의 근거로 해석되었습니다. 재발성 허혈성 뇌졸중만을 대상으로 한 민감도 분석에서도 일관된 결과가 나타났으며 (aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69, P = 0.043), Grade 1의 차이는 유의하지 않았습니다 (P = 0.329/0.491) (그림 4). 비례 위험 가정 검사 결과 위반 사항은 없었으며, 완전 조정 모델의 EPV가 낮았으므로 결과는 민감도 분석으로만 해석되었습니다 (표 6).

종합하면, 이러한 결과는 협착률과 주요 임상 요인을 보정한 후 HR-MRI에서 플라크 조영 증강 등급이 높을수록 재발성 허혈성 사건의 위험이 더 높다는 연구 가설을 뒷받침합니다. 2등급 조영 증강에서 가장 뚜렷한 위험군 분리가 나타난 반면, 1등급은 0등급과 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 협착률이 Cox 모델에 포함되었으므로, 관찰된 연관성은 혈관강 협착 심각도 외에 플라크 조영 증강 등급이 갖는 추가적인 가치를 뒷받침합니다. 단순화된 기본 모델, 완전 보정 민감도 모델, 뇌졸중 전용 민감도 분석에서 일관된 방향성이 나타난 것은 플라크 조영 증강 등급이 경도에서 중등도의 두개내 협착증 환자의 위험 계층화를 위한 추가적인 영상 표지자임을 시사합니다.

데이터 가용성:

본 연구를 뒷받침하는 비식별 처리된 원시 데이터는 보충 자료로 제공되었습니다. 식별 가능한 환자 정보는 포함되지 않았습니다.

그림 1: 전체 연구 설계 및 분석 워크플로우. 워크플로우에는 코호트 결정, 기선 임상 및 혈관 평가, 인덱스 이벤트 후 14일 이내의 조영 증강 고해상도 자기공명영상 촬영, 눈가림 플라크 증강 등급 판정, 90 ± 15, 180 ± 15, 365 ± 30일 시점의 결과 검증, 그리고 Cox 회귀 및 민감도 분석을 이용한 좌측 절단 생존 분석이 요약되어 있습니다. HR-MRI, 고해상도 자기공명영상; TIA, 일과성 허혈 발작; LDL-C, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. 여기를 클릭하여 이 그림의 확대 버전을 확인하십시오.

그림 2코호트 스크리닝 및 연구 대상자 선정 흐름도. 총 1,879건의 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작(TIA) 기록이 수집되었으며, 그중 548명의 환자가 지표 사건 발생 후 14일 이내에 두개내 고해상도 자기공명영상(HR-MRI) 촬영을 완료하였다. 비죽상동맥경화성 기전, 부적격한 협착 범위, 책임 혈관 불분명, 이전의 혈관 재개통술 시행, 판독 불가 영상 및 주요 데이터 누락 사례를 제외한 후, 최종적으로 381명의 환자가 분석에 포함되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3: HR-MRI 플라크 조영 증강 등급이 서로 다른 환자들의 허혈성 사건에 대한 무재발 생존 곡선. 좌측 절단 Kaplan–Meier 추정법이 사용되었으며, 그룹 간 비교에는 log-rank 검정이 사용되었습니다; 95% CI 및 위험 노출 환자 수가 표시되어 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 4: 플라그 조영 증강 등급과 재발 위험의 포레스트 플롯. 좌측 절단 Cox 모델을 기반으로 Grade 0 대비 Grade 1/2의 위험비(hazard ratios)와 95% CI가 표시되었습니다. 민감도 분석에서는 재발성 허혈성 뇌졸중을 결과 지표로 사용하였습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭하십시오.

변수		0등급(n = 118)	1등급(n = 143)	2학년(n = 120)	통계학	p-값
연령 (세)		62.01 ± 7.28	62.71 ± 7.60	62.95 ± 7.28	F = 0.521	0.594
성별 (수컷)		70(59.3%)	97(67.8%)	86(71.7%)	χ² = 4.273	0.118
고혈압		82(69.5%)	103(72.0%)	91(75.8%)	χ² = 1.218	0.544
당뇨병		33(28.0%)	44(30.8%)	40(33.3%)	χ² = 0.806	0.668
현재 흡연 여부		28(23.7%)	45(31.5%)	46(38.3%)	χ² = 5.914	0.052
LDL-C (mmol/L)		2.11 ± 0.25	2.24 ± 0.27	2.34 ± 0.30	F = 21.081	<0.001
LDL-C 결측치		3(2.5%)	4(2.8%)	3(2.5%)	Fisher	1.000
항혈소판 요법: 단일 항혈소판 요법(SAPT)		68(57.6%)	72(50.3%)	51(42.5%)	χ² = 5.450	0.066
항혈소판 요법: 이중 항혈소판 요법(DAPT)		50(42.4%)	71(49.7%)	69(57.5%)	χ² = 5.450	0.066
스타틴 강도: 고강도		64(54.2%)	82(57.3%)	79(65.8%)	χ² = 3.586	0.166
스타틴 강도: 비고강도		54(45.8%)	61(42.7%)	41(34.2%)	χ² = 3.586	0.166
관련 혈류: 전방 순환계		92(78.0%)	113(79.0%)	95(79.2%)	χ² = 0.062	0.969
책임 혈류 영역: 후방 순환계		26(22.0%)	30(21.0%)	25(20.8%)	χ² = 0.062	0.969
협착률 (%) (WASID)		49.99 ± 4.33	51.97 ± 4.44	53.93 ± 4.71	F = 22.869	<0.001
협착 단계 구분: 30-49%		63(53.4%)	53(37.1%)	31(25.8%)	χ² = 19.289	<0.001
협착증 층화: 50-69%		55(46.6%)	90(62.9%)	89(74.2%)	χ² = 19.289	<0.001
지표 사건 발생부터 HR-MRI 촬영까지의 간격(일)		7.82 ± 1.07	7.86 ± 1.10	7.46 ± 1.07	F = 5.171	0.006

표 1: HR-MRI의 플라크 조영 증강 등급별 기초 특성. 연속 변수에는 일원 분산 분석이 사용되었으며, 범주형 변수에는 χ² 검정이 사용되었습니다. 빈도가 적은 “LDL-C 누락” 항목에는 Fisher 정확 검정이 사용되었습니다. 연속 변수는 평균 ± SD로 표시되었습니다.

지시약	값
두 판독자 간에 일치하는 사례 수	308(80.84%)
두 판독자 간에 불일치하는 사례 수	73(19.16%)
제3 판독자에 의해 판정된 불일치 사례	73(19.16%)
관찰된 일치도 Po	80.84%
가중 카파 (Weighted Kappa) κ제공된 텍스트가 없습니다. 번역할 내용을 입력해 주세요.	0.79
κw SE	0.03
κ95% 신뢰구간(CI) 포함	0.73-0.85

표 2: 영상 판독 및 판정의 일치도. 두 명의 판독자가 결과 정보에 대해 블라인드 처리된 상태에서 독립적으로 영상을 평가하였으며, 등급이 불일치하는 경우 제3의 상급 의사가 판정하였다. 관찰 일치도(Po), 가중 Kappa(κw), 표준오차(SE) 및 95% 신뢰구간(CI)을 보고하였다.

지시약	값
추적 구현
T1 (90±(기준선 측정 15일 후)	378(99.21%)
T2 (180±(기초선 측정 15일 후)	371(97.38%)
T3 (365±기준선 설정 후 30일)	361(94.75%)
추적 관찰 실패	18(4.72%)
추적 관찰 기간 (d)	364.87(347.92,377.11)
결과 사건 및 검열
1차 결과 사건(재발성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작)	52(13.65%)
그 중: 재발성 허혈성 뇌졸중	31(8.14%)
그 중: 재발성 일과성 뇌허혈 발작	21(5.51%)
책임 혈관 영역과의 일치 여부: “예”	48(92.31%)
이벤트 발생 사례 간의 이벤트 발생 시간 (d)	171.84(97.13,270.69)
검열: 재발 없이 T3 완료	309(81.10%)
검열: 재발 없는 마지막 추적 관찰 가능 시점	20(5.25%)

표 3: 추적 관찰 실시 및 결과 이벤트 판정 요약. T1/T2/T3의 “확인 가능(Verifiable)”은 이미 결과가 발생한 환자를 포함하여 해당 시간 창 내에서 결과 상태 정보를 획득했음을 의미합니다. 추적 관찰 소실은 두 번의 연속적인 시점에서 결과 상태를 확인할 수 없고 외래 기록이 없는 경우로 정의되었으며, 추적 관찰 소실은 마지막으로 확인 가능한 추적 관찰 날짜에서 검열 처리되었습니다. 마지막 검열 그룹에는 추적 관찰 소실 환자 18명을 포함하여 총 20명의 환자가 포함되었습니다. 범주형 데이터는 n (%)로, 연속형 데이터는 중앙값(사분위수 범위)으로 표시되었습니다.

변수	누락된 n(%)	다중 대치법
현재 흡연 상태	2(0.52%)	로지스틱
LDL-C (mmol/L)	10(2.62%)	PMM
스타틴 강도 (고강도 vs 비고강도)	1(0.26%)	로지스틱

표 4: 공변량 결측치 및 다중 대체 파라미터. 이 표에는 결측값이 있는 공변량만 나열되어 있습니다. 결측 공변량은 m = 21회의 대체를 사용하여 연쇄 방정식에 의한 다중 대체(MICE)로 처리되었습니다. 연속형 변수에는 예측 평균 매칭(PMM)이 사용되었으며, 이분형 변수에는 로지스틱 회귀 대체가 사용되었습니다. 대체된 데이터셋 전반의 추정치는 Rubin의 규칙에 따라 통합되었습니다. 대체 모델에는 강화 등급, 이벤트 표시자 및 추적 관찰 시간이 포함되었으며, 결측값이 없는 공변량은 대체 모델에서 예측 변수로만 포함되었습니다.

변수		단변량 HR (95%CI)	Wald z	P 값	단순 보정 HR (95%CI) (주 분석)	완전 보정 HR (95%CI)	Wald z	P 값
조영 증강 등급: Grade 1 vs Grade 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
조영 증강 등급: Grade 2 vs Grade 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
조영 증강 등급 (서열 변수, 1등급 증가당)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
협착률 (1% 증가당)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
연령 (1세 증가당)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
성별 (남성 vs 여성)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
고혈압 (있음 vs 없음)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
당뇨병 (있음 vs 없음)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
현재 흡연 여부 (있음 vs 없음)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
항혈소판제 요법 (DAPT vs SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	NA	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
스타틴 강도 (고강도 vs 비고강도)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	NA	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (1 mmol/L 증가당)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	NA	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
지표 사건부터 HR-MRI까지의 간격 (1 d 증가당)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

표 5: 일차 결과에 대한 좌측 절단 Cox 회귀 분석 결과. Cox 모델에는 좌측 절단이 적용되었으며, 위험 집단 진입 시점은 HR-MRI 완료일로 정의되었습니다. P 값은 양측 Wald 검정 결과입니다. 단순화된 일차 모델은 협착률, LDL-C, 연령, 지표 사건부터 HR-MRI까지의 간격을 보정하였습니다. 완전히 보정된 모델은 여기에 성별, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 항혈소판 요법 및 스타틴 강도를 추가로 보정하였으며, 민감도 분석 지원으로 해석되었습니다. Grade 1/2 대 0은 범주형 모델의 결과이며, “1등급 증가당”은 서열 변수 모델의 결과입니다.

모델		사건 수/k(EPV)	쇤펠드 글로벌(Schoenfeld global) χ²(df)	p-값	Schoenfeld: 조영 증강 등급 χ²(df)	p값
주 다변량 Cox 회귀 분석 (좌측 절단)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
민감도 다변량 Cox 분석(재발성 허혈성 뇌졸중만 해당; 좌측 절단)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

표 6: 모델 적합성 및 진단 결과. EPV = events/k이며, 여기서 k는 모델 파라미터의 수를 나타낸다. 비례 위험 가정을 평가하기 위해 Schoenfeld 잔차 검정을 사용하였으며, 전체 검정 및 주요 노출 항(전체 조영 증강 등급)에 대한 χ²(df) 및 P 값이 보고되었다.

보충 그림 1: 고해상도 자기공명영상에서의 플라크 조영증강 등급의 대표적 사례. 대표적인 조영증강 혈관벽 영상에서 Grade 0, Grade 1 및 Grade 2의 플라크 조영증강을 보여준다. Grade 0은 조영증강이 없거나 비플라크 두개내 동맥벽을 초과하지 않는 조영증강을 나타낸다. Grade 1은 비플라크 동맥벽보다 크지만 뇌하수체 줄기(pituitary stalk)보다는 낮은 조영증강을 나타낸다. Grade 2는 뇌하수체 줄기와 같거나 그보다 큰 조영증강을 나타낸다. 화살표는 해당 플라크를 가리킨다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 1: 원인 협착 분절의 분포 및 분절별 재발성 허혈성 사건. 원인 협착 분절은 지표 허혈성 사건의 혈관 영역에 따라 결정되었습니다. 기타 분절에는 후대뇌동맥, 전대뇌동맥 및 빈도가 낮은 원인 두개내 동맥 분절이 포함되었습니다. 분절별 재발률은 사건 수가 제한적이었으므로 기술적으로 평가되었습니다. TIA, 일과성 허혈 발작.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보조 표 2: 협착 중증도 및 플라크 조영 증강 등급에 따른 절대 재발률. 절대 재발률은 각 협착-조영 증강 층의 총 환자 수 대비 재발성 허혈성 사건의 수로 계산되었습니다. 경증 협착은 30%–49%, 중등도 협착은 50%–69%로 정의되었습니다.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

표준화된 이차 예방 약물 치료를 받는 경도에서 중등도의 두개내 동맥 협착 상황에서, 플라크 조영 증강 등급은 추적 관찰 기간 동안 재발성 허혈성 사건의 위험을 여전히 안정적으로 구분할 수 있었습니다. 이러한 결과는 높은 플라크 조영 증강 등급이 혈관 내강 협착 심각도 이상의 재발 위험 정보를 제공한다는 연구 가설을 뒷받침합니다. 협착률, 지질 수치, 연령 및 영상 검사 간격과 같은 요인들을 모델에 통합한 후에도 조영 증강과 재발 사이의 연관성 방향은 일관되게 유지되었으며 기울기 추세를 보였고, 고등급 조영 증강은 더 명확한 위험 신호를 제공했습니다¹⁴. 조영 증강의 차이는 협착률만으로 완전히 설명되지 않았으며, 이는 내강의 기하학적 변화만으로는 재발 메커니즘을 요약하기에 불충분하며 플라크 벽 내의 생물학적 활성이 사건 유발 연결 고리에 더 가깝다는 것을 나타냅니다¹⁵. 조영 증강 신호는 플라크 투과성 증가와 조영제 섭취 증가를 반영할 수 있으며¹⁶, 이는 플라크 벽 내에서 더 활발한 생물학적 과정이 일어나고 있음을 시사합니다. 이러한 변화는 조직 인자 발현과 혈소판 부착을 촉진하여 국소 혈전 형성 및 동맥-동맥 색전증의 확률을 높일 수 있습니다¹⁷. 따라서 협착 정도가 중등도 수준으로 유지되더라도 해당 혈관 영역에서 재발이 발생할 수 있습니다. 중등도 조영 증강은 그만큼 명확한 위험 분리를 생성하지 않았으며, 이는 조영 증강이 임계값 특성을 가지고 있거나 초기 염증 부담이 경미할 때 등급 분류의 판별 능력이 제한적일 수 있음을 시사합니다. 이전의 혈관벽 영상 연구들은 대부분 조영 증강을 증상성 플라크 활성의 표지로 간주하고 이를 최근의 사건과 연관 지었으나¹⁸, 서로 다른 협착 스펙트럼과 검사 시점을 가진 코호트 간의 결과가 완전히 일치하지는 않습니다¹⁹. 재발성 뇌졸중 위험을 평가한 연구들 또한 플라크 조영 증강 또는 조영 증강 비율이 후속 허혈성 사건과 연관될 수 있음을 시사했으나, 스캔 시점, 협착 심각도 및 결과 귀속의 차이로 인해 코호트 간의 직접적인 비교에는 한계가 있습니다. 본 코호트는 경도에서 중등도의 협착에 집중하고 좌측 절단 생존 분석(left-truncated survival analysis)을 통해 노출 시점을 처리함으로써, 가장 일반적인 임상적 회색 지대 인구 집단에서 조영 증강 등급의 예측적 의미를 설정하는 데 도움을 줍니다. 이러한 층화 분석은 고등급 조영 증강 환자가 더 세밀한 추적 관찰과 목표 달성 관리가 필요할 수 있음을 시사하며, 이는 임상적으로 실행 가능합니다.

조영 증강 등급의 증분 가치는 경도 내지 중등도 협착 환자들 사이의 재발 이질성을 설명하는 데에도 반영됩니다. 기초 특성에서, 높은 조영 증강 등급은 지질 수준 및 협착 부담과 동일한 방향으로 변화했으며, 이는 지질 대사와 구조적 부담이 플라크 활성화에 공동으로 관여할 수 있음을 시사합니다. 그러나 다변량 분석에서 조영 증강은 여전히 위험도를 구분할 수 있었으며, 이는 벽내 염증 미세환경과 플라크 표면 안정성이 협착률에 의해 완전히 결정되지 않음을 나타냅니다. 경도 내지 중등도 협착 단계에서는 양성 리모델링과 측부 보상이 흔히 나타나며²⁰, 루멘 비율은 섬유성 캡의 무결성, 내피 기능 장애의 불균형 및 국소 응고 활성화를 반영하는 능력이 제한적입니다. 조영 증강은 이러한 근위 기전의 영상학적 대리 지표에 더 가깝습니다. 지질 수준과 재발 사이의 지속적인 연관성은 잔여 위험이 지질 주도 염증 경로를 통해 조영 증강 증가로 나타나고 색전 위험으로 전환되어, 기초 단계에서 항혈소판 요법과 스타틴 요법을 처방받았음에도 불구하고 일부 환자에게서 사건이 발생할 수 있음을 시사합니다. 기초 약물 요법에 대한 명확한 독립적 신호가 없다는 점은 신중하게 해석되어야 합니다. 이는 항혈소판 또는 스타틴 요법이 재발에 영향을 미치지 않는다는 의미라기보다, 기초 처방의 수렴, 장기적인 복약 준수 여부 정량화의 어려움, 추적 관찰 중 치료 강도의 변화 또는 제한된 사건 수로 인한 통계적 검정력 부족을 반영하는 것일 수 있습니다. 경도 내지 중등도 협착에서의 재발에 관한 이전 연구들은 협착 중증도에만 기반한 층화는 고위험군을 과소평가하는 경향이 있음을 시사합니다²¹. 혈관벽 영상 표현형은 루멘 정보를 보완할 수 있으며, 본 코호트의 결과는 조영 증강 등급을 임상적 소통 및 추적 관찰 전략의 핵심 근거 중 하나로 사용하는 것을 뒷받침합니다. 협착률은 여전히 위험도와 연관되어 있어 구조적 부담과 플라크 활성이 공존함을 시사하며, 중등도 협착의 경우 재발은 미세색전 기전으로 흐르는 경향이 더 큽니다. 원인이 된 혈관 영역에 따른 결과는 조영 증강의 가치를 더 잘 반영하며 층화 관리를 용이하게 할 수 있습니다.

중개 적용 가능성은 노출 측정의 재현성과 추론 체계의 견고함에 달려 있습니다. 조영 증강 등급은 균일한 참조 구조를 사용하여 결정되었습니다. 뇌하수체 경(pituitary stalk)과의 비교에 기반한 반정량적 3단계 시스템은 추가적인 후처리 없이 일상적인 임상 HR-MRI에 직접 적용할 수 있으며, 이전에 보고된 정성적 또는 반정량적 조영 증강 분류와 일치하므로 선택되었습니다. 결과에 대한 블라인딩 상태에서 이중 판독을 완료하였으며, 일관성 평가를 통해 재현성을 확보함으로써 위험 추정 시 주관적 차이에 의한 간섭을 줄였습니다.²²추적 관찰은 미리 지정된 시간 범위 내에서 완료되었으며, 결과 판정은 해당 혈관 영역과의 일관성을 강조하여, 책임 플라크 표현형으로서의 조영 증강과 이후의 재발 사이의 더 직접적인 대응 관계를 허용하고 서로 다른 기전에 의한 사건들이 혼재되어 연관성이 희석되는 것을 방지하였다. 분석적으로는 지표 사건을 시간 척도로 사용하고 좌측 절단을 적용하여, 위험 집단 진입 시간을 영상 노출 획득 시점과 일치시킴으로써 영상 촬영 완료 전 재발로 인해 발생하는 시간 편향을 줄였다. 비례 위험 가정 검사 결과 뚜렷한 위반은 나타나지 않았다. 결측 공변량은 다중 대체법으로 처리하였으며 완전 사례 민감도 분석을 통해 보완하였다. 재발성 허혈성 뇌졸중의 더 엄격한 정의 하에서도 결론의 방향성은 일관되게 유지되어, 조영 증강 등급과 실제 허혈성 재발 사이의 연관성의 안정성을 뒷받침하였다. 이전의 혈관벽 영상 연구들은 영상 프로토콜, 조영 증강 기준 및 영상 종점 정의에서 상당한 차이가 있어 코호트 간 비교 가능성이 제한적이었다.²³표준화된 등급 산정과 엄격한 사건 발생 시간 전략을 결합하여 사용하면, 경증 및 중등도 협착 환자의 고위험군 식별, 추적 관찰 강도 설정 및 위험 소통에 조영 증강 등급 산정을 적용하는 데 도움이 되며, 이를 통해 내강 평가에서 벽내 표현형 평가로의 전환을 촉진할 수 있다. 등급 산정 오류가 주로 비차등적으로 발생한다면, 이는 일반적으로 실제 효과를 귀무 가설 방향으로 편향시키므로, 높은 등급의 조영 증강이 여전히 위험도를 구분할 수 있다는 점은 더욱 설득력이 있다. 뇌하수체 줄기를 참조점으로 사용하면 조영 증강의 개인차로 인해 발생하는 편향을 줄일 수 있으며, 서로 다른 스캐너 및 시퀀스 조건 하에서도 재사용이 용이하다.²⁴정량적 신호 강도 비율은 특히 다기관 연구에서 객관성과 재현성을 더욱 향상시킬 수 있습니다. 그러나 본 후향적 코호트는 정량적 조영 증강 측정을 위해 전향적으로 최적화되지 않았으며, 정량적 비율은 관심 영역(ROI) 설정, 시퀀스 파라미터, 코일 감도 및 신호 정규화의 영향을 받을 수 있습니다. 향후 연구에서는 준정량적 등급 분류를 정량적 조영 증강 비율, 벽 두께, 리모델링 지수 및 플라크 성분 분석과 결합하여 수행해야 합니다.

한계점은 주로 회고적 단일 센터 코호트 설계와 제한된 이벤트 수에서 기인하며, 선택 편향 및 측정되지 않은 교란 변수가 여전히 존재할 수 있습니다. 본 연구는 관찰적 및 회고적 연구였으므로, 결과는 인과적 효과보다는 상관관계로 해석되어야 합니다. 단일 센터 설정은 일반화 가능성을 제한할 수 있으며, 특히 두개내 동맥경화의 유병률, 혈관 분포 및 생물학적 특성이 다를 수 있는 비아시아인 인구 집단에서 더욱 그러합니다. 인덱스 이벤트 후 14일 이내에 HR-MRI를 완료한 환자만 포함되었으며, 이는 혈관벽 영상 촬영을 하지 않은 매우 가벼운 증상의 환자와 MRI를 완료할 수 없었던 중증 상태의 환자가 제외됨으로써 선택 편향을 유발했을 수 있습니다. 공변량의 수와 이벤트 수 사이의 매칭이 불충분하여 더 복잡한 층화 및 상호작용 분석이 제한되었으며, 일부 보정 결과는 민감도 분석 지원용으로 간주하는 것이 더 적절합니다. 완전히 보정된 Cox 모델은 재발 이벤트 수에 비해 다수의 공변량을 포함하여 과적합(overfitting)의 가능성이 있으므로, 단순 보정 모델을 주 모델로 사용하고 완전히 보정된 모델은 보조적인 민감도 분석으로 해석하였습니다. 조영 증강은 반정량적 등급으로 평가되었으며, 동적 정량적 파라미터, 벽 두께 리모델링 또는 플라크 성분과 같은 더 세밀한 표현형과 결합되지 않았습니다. 따라서 기전적 해석은 여전히 주로 간접적인 추론에 의존했습니다. 영상 촬영은 대부분 초기 급성기에 완료되었으며, 조영 증강의 변화와 위험도 변화 사이의 일관성을 확인하기 위한 추적 관찰 기간 동안의 반복 영상 촬영이 부족했습니다. 약물 변수는 주로 기저 처방을 기반으로 하였으며, 추적 관찰 기간 동안의 종단적 항혈소판제 복용 준수 여부, 스타틴 용량 조절 또는 중단, LDL-C 목표 달성 여부가 체계적으로 수집되지 않아 약물 요인과 재발 사이의 관계에 영향을 미쳤을 수 있습니다.

표준화된 2차 예방 약물 치료를 받는 경증에서 중등도의 두개내 동맥 협착 환자에서, HR-MRI 플라크 조영 증강 등급은 추적 관찰 기간 동안 재발성 허혈성 사건의 위험과 안정적인 등급 관련 관계를 보였습니다. 고등급 조영 증강은 더 높은 재발 경향을 나타냈으며, 이러한 연관성은 협착 중증도와 일반적인 임상 위험 요인을 보정한 후에도 여전히 뚜렷했습니다. 조영 증강 등급으로 반영되는 혈관벽 염증 활성 및 내막 미세혈관 관련 변화는 플라크 취약성과 색전 경향의 영상학적 대리 지표가 될 수 있으며, 이를 통해 경증에서 중등도 협착 단계에서의 재발에 대한 가능한 기전적 근거를 설명할 수 있습니다. 이 등급 시스템은 재현 가능하고 운용 가능하며, 경증에서 중등도의 두개내 동맥경화증 환자군에서 내강 평가 이상의 추가적인 위험 층화를 제공하여, 더욱 집중적인 추적 관찰과 더욱 강화된 위험 요인 목표 달성 관리가 필요할 수 있는 고위험군을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 향후 정량적 조영 증강 및 보다 포괄적인 플라크 표현형 지표를 결합한 다기관 전향적 연구를 통해 예측 성능을 검증하고 임상 의사 결정 경로에서의 적용 가치를 명확히 할 필요가 있습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
3.0T MRI 시스템	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	MAGNETOM Skyra 3T MRI 시스템; 두개내 고해상도 혈관벽 자기공명영상(MRI)
32채널 두경부 통합 코일	Siemens Healthineers	시설 및 장비 TAIC 시설은 연구자들이 최첨단 도구와 자원을 활용하여 고혈압 및 관련 심혈관 질환의 메커니즘을 연구할 수 있도록 설계되었습니다. 핵심 시설 및 장비 심혈관 생리학 및 혈압 측정 - 전신 혈압 모니터링 시스템: 만성 및 급성 혈압 측정을 위한 정밀 시스템. - 원격 측정 장치(Telemetry): 자유롭게 움직이는 동물 모델에서 실시간 혈압 및 심박수 데이터를 수집하는 장비. - 초음파 도플러: 혈류 속도 및 혈관 직경의 비침습적 측정. 대사 및 내분비 평가 - 대사 케이지(Metabolic Cages): 식이 섭취량, 음수량 및 배설물을 정밀하게 측정하여 에너지 균형과 대사 효율을 분석. - 인슐린 및 포도당 내성 검사 도구: 당뇨병 및 인슐린 저항성 평가를 위한 분석 장비. 조직학 및 이미지 분석 - 형광 및 공초점 현미경(Confocal Microscopy): 세포 내 단백질 위치 및 조직 구조의 고해상도 시각화. - 조직 절편 및 염색 시설: 다양한 조직 표본의 준비 및 분석을 위한 표준화된 프로토콜 제공. 분자 생물학 및 생화학 분석 - qPCR 및 RT-PCR 시스템: 유전자 발현 수준의 정밀 정량 분석. - 웨스턴 블롯(Western Blot) 및 ELISA 장비: 특정 단백질의 발현량 및 분비량 측정. 동물 모델 관리 - 표준화된 동물 사육 시설: 엄격하게 통제된 환경에서 다양한 유전자 변형 모델 및 질환 모델 유지 관리. - 수술 및 마취 장비: 심혈관 수술 및 약물 투여를 위한 멸균 수술 환경.	32채널 머리/목 코일(Skyra 호환 구성); 고해상도 두개내 혈관벽 영상화를 위한 신호 획득
MR 인젝터용 일회용 시린지 세트	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris **Medrad Spectris Solaris** **정밀한 조절과 최적의 워크플로우를 통한 고품질 영상 구현** Medrad Spectris Solaris는 고성능 자동 조영제 주입기로, 임상 전문가가 조영제 주입 과정을 정밀하게 제어하고 조절할 수 있도록 설계되어 진단 영상의 품질을 최적화합니다. **주요 특징 및 장점:** * **정밀한 제어:** 유량, 압력 및 총 주입량을 정확하게 설정하여 환자 맞춤형 조영 프로토콜을 구현할 수 있습니다. * **최적화된 워크플로우:** 직관적인 인터페이스와 효율적인 설정 프로세스를 통해 검사 준비 시간을 단축하고 운영 효율성을 높입니다. * **환자 안전 및 편의성:** 정밀한 압력 모니터링 시스템을 통해 혈관 외 유출 위험을 최소화하며, 환자에게 안전한 주입 환경을 제공합니다. * **다양한 임상 적용:** CT, MRI 및 혈관 조영술 등 다양한 영상 진단 분야에서 고해상도 영상을 얻기 위한 최적의 솔루션을 제공합니다. **Medrad Spectris Solaris와 함께라면, 더 정밀한 진단과 효율적인 진료 환경을 구축할 수 있습니다.**	Qwik-Fit 시린지 키트; MR 영상 촬영을 위한 조영제 및 생리식염수 주입
가도펜테테이트 디메글루민 주사액	Bayer AG	**제품 특성 요약** **제품명:** Magnevist (가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 메글루민) **성상 및 조성:** Magnevist는 수용성 가돌리늄 착물인 가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(gadopentetate dimeglumine)을 함유한 무색 또는 거의 무색의 투명한 수용액입니다. 각 1 mL 용액에는 다음과 같은 성분이 포함되어 있습니다: - 가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 메글루민: 0.5 g (가돌리늄으로서 0.023 mmol) **약리 작용:** Magnevist는 자기공명영상(MRI) 검사 시 사용하는 가돌리늄 기반 조영제(GBCA)입니다. 가돌리늄 이온은 주변 물 분자의 이완 시간을 단축시켜 T1-가중 영상에서 신호 강도를 증가시킴으로써, 조영되는 조직과 비조영 조직 간의 대조도를 높여 영상의 진단적 가치를 향상시킵니다. **적응증:** Magnevist는 다음과 같은 진단 목적의 MRI 검사에 사용됩니다: - 뇌 및 척수 병변의 영상화 (혈액-뇌 장벽의 손상이 있는 경우) - 간 및 담도계의 영상화 - 신장 및 요로계의 영상화 - 혈관 조영술 및 심장 영상화 - 전신 및 국소 부위의 종양 및 염증성 병변의 영상화 **용법 및 용량:** 성인 및 소아의 권장 용량은 일반적으로 체중 kg당 0.1 mmol의 가돌리늄(0.2 mL/kg)을 정맥 주사하는 것입니다. 환자의 임상 상태 및 검사 목적에 따라 용량을 조절할 수 있습니다. **금기 사항:** - 가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 또는 제품의 다른 성분에 과민 반응이 있는 환자에게는 투여하지 마십시오. **경고 및 주의사항:** - **신원성 전신 섬유증(NSF):** 심각한 신기능 저하 환자(사구체 여과율이 낮은 환자)에게 가돌리늄 기반 조영제를 투여할 경우, 가역적이지 않은 전신 섬유화 질환인 신원성 전신 섬유증이 발생할 위험이 있습니다. 신기능이 저하된 환자에게는 투여 전 신중하게 평가하십시오. - **과민 반응:** 드물게 아나필락시스 쇼크를 포함한 심각한 과민 반응이 나타날 수 있습니다. 투여 중 및 투여 후 환자의 상태를 면밀히 관찰하십시오. - **신장 기능:** 신부전 환자에게 투여 시 가돌리늄의 배설 시간이 연장될 수 있습니다. **부작용:** - **흔한 부작용:** 오심, 구토, 두통, 어지러움, 주사 부위의 통증 또는 부종. - **드문 부작용:** 발진, 가려움증, 호흡 곤란, 저혈압, 혈관통. **약물 상호작용:** Magnevist는 가돌리늄 착물 형태로 투여되므로 일반적인 약물 상호작용은 보고되지 않았으나, 신독성이 있는 약물을 병용 투여할 경우 신장 기능에 영향을 줄 수 있으므로 주의하십시오. **보관 방법:** 실온(15-30°C)에서 보관하십시오. 냉동하지 마십시오. 개봉 후 즉시 사용하고 남은 용액은 폐기하십시오.	Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL); 0.1 mmol/kg 용량의 조영 증강 혈관벽 영상 촬영
MR 호환 전동 주입기	Bayer	Medrad Spectris Solaris 자동 조영제 주입기의 정밀함과 효율성 Medrad Spectris Solaris는 복잡한 조영제 주입 절차를 단순화하고 환자 안전을 최우선으로 하도록 설계되었습니다. 이 시스템은 정밀한 제어, 사용자 친화적인 인터페이스 및 최적화된 워크플로우를 통해 방사선과의 효율성을 높여줍니다. 주요 특징 및 이점 정밀한 주입 제어: 정확한 유량과 압력 제어를 통해 일관된 영상 품질을 보장하며, 환자 맞춤형 프로토콜 설정을 지원합니다. 최적화된 사용자 인터페이스: 직관적인 터치스크린 인터페이스를 통해 설정 시간을 단축하고 운영자의 조작 오류를 최소화합니다. 환자 안전 강화: 실시간 압력 모니터링 및 안전 알림 기능을 통해 혈관 외 유출 위험을 줄이고 환자의 안전을 보장합니다. 효율적인 워크플로우: 신속한 준비 과정과 간소화된 조작 단계로 검사 회전율을 높이고 의료진의 업무 부담을 줄여줍니다. 응용 분야 - CT 혈관 조영술 (CT Angiography) - 심장 CT (Cardiac CT) - 일반 복부 및 흉부 CT - 정밀한 조영제 투여가 필요한 모든 방사선과 검사 Medrad Spectris Solaris와 함께 정밀한 진단 영상의 기준을 경험하십시오.	MEDRAD Spectris Solaris EP MR 주입 시스템; 조영 증강 MRI 촬영 중 2.0 mL/s 속도로 조영제를 자동 주입함
의료영상저장전송시스템 (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	본 연구의 목적은 아프리카 돼지열병 바이러스(ASFV)의 복제에 필수적인 것으로 알려진 특정 단백질의 기능을 규명하는 것입니다. ASFV는 돼지에게 치명적인 출혈열을 일으키는 대형 DNA 바이러스로, 현재까지 효과적인 백신이나 치료제가 개발되지 않아 전 세계 축산업에 심각한 경제적 피해를 주고 있습니다. 본 실험에서는 유전자 편집 기술인 CRISPR/Cas9 시스템을 이용하여 대상 단백질의 유전자를 제거한 결손 변이주(knock-out strain)를 제작하였습니다. 제작된 변이주와 야생형(wild-type) 바이러스를 돼지 대식세포(porcine macrophages)에 감염시킨 후, 바이러스의 증식 속도와 세포 내 분포를 비교 분석하였습니다. 실험 결과, 대상 단백질이 결손된 변이주는 야생형에 비해 바이러스의 DNA 복제 효율이 현저히 감소하였으며, 바이러스 입자의 조립 및 방출 단계에서 심각한 결함이 관찰되었습니다. 또한, 형광 면역 염색법을 통해 확인한 결과, 해당 단백질이 바이러스 복제 공장(viral factory)의 형성과 구조적 안정성을 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다는 점을 확인하였습니다. 이러한 결과는 해당 단백질이 ASFV의 생존 및 증식 사이클에서 필수적인 인자임을 시사하며, 향후 ASFV를 표적으로 하는 항바이러스제 개발 및 백신 설계에 있어 중요한 타겟 단백질이 될 수 있음을 보여줍니다.	PACS 시스템; 영상 검색, 영상 확인 및 추적 관찰 기록 확인
R 통계 소프트웨어	R Foundation for Statistical Computing	R 버전 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	통계 분석