이 이중맹검, 위약 대조 시험은 골다공증과 신양허(kidney-yang deficiency)를 동반한 72명의 고령자를 대상으로 12주간의 위신탕(Weishen Decoction) 단독 요법을 평가했습니다. 평가 항목에는 전통 중의학 증후군 반응, 요통, 골밀도, 골교체 표지자 및 안전성이 포함되었습니다. 본 연구 결과는 향후 더 대규모의 장기적인 확증 임상 시험을 수행하기 위한 기초적인 근거를 제공합니다.
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이 논문에서
요약
초록
본 연구에서는 위신탕(Weishen Decoction) 단독 요법의 프로토콜을 설명하고 안전성과 예비 효능을 평가하였습니다. 이 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험에는 적격한 환자 72명(60~80세)이 등록되었으며, 위신탕 과립 또는 위약을 12주 동안 투여받도록 1:1로 배정되었습니다. 기존의 일반적인 골다공증 약물(칼슘 또는 비타민 D 포함)의 복용은 허용되지 않았습니다. 일차 결과 지표는 전통 중의학(TCM) 증후군 점수 감소(허리 통증 시각 아날로그 척도(VAS) 30% 이상 감소, 요추 및 대퇴골 경부의 골밀도(BMD), 그리고 혈청 골대사 표지자인 1형 프로콜라겐 N-말단 프로펩타이드(PINP), 1형 콜라겐 C-말단 텔로펩타이드(β-CTX), 오스테오칼신(OC) 기준)에 기반한 총 유효율이었습니다. 안전성은 실험실 검사와 이상 반응 모니터링을 통해 평가되었습니다. 72명의 환자 모두 시험을 완료하였습니다. 프로토콜에 정의된 일차 결과 지표에서 위신탕 투여군이 위약군에 비해 더 높은 총 유효율을 보였습니다(66.7% vs. 41.7%; P < 0.05). 탐색적 BMD 분석 결과, 대퇴골 경부 BMD 변화에서 군 간 차이가 나타났으나(P < 0.05), 요추 BMD 변화는 유의미한 차이가 없었습니다. 12주의 치료 기간을 고려할 때, 이러한 BMD 결과는 예비적인 것이며 가설 생성 단계의 결과입니다. 두 군 모두에서 심각한 이상 반응은 발생하지 않았습니다. 본 시험 결과는 이 환자군에서 12주 과정의 위신탕 단독 요법이 실행 가능하며 안전함을 입증합니다. 관찰된 TCM 증상 및 통증의 개선과 대퇴골 경부 BMD의 시사적인 변화는 향후 장기적인 확증 시험이 필요함을 뒷받침합니다.
서론
골다공증은 골량 감소, 골 미세구조의 악화 및 골 취성 증가를 특징으로 하는 전신성 골격 질환입니다. 골다공증성 골절은 고령자의 장애와 사망률을 상당히 증가시킵니다1,2,3. 전 세계적인 인구 고령화가 심화됨에 따라 골다공증은 심각한 공중 보건 문제가 되었습니다4. 중국의 경우 60세 이상 인구의 골다공증 유병률이 32%에 달하며, 이는 임상적 및 사회경제적으로 상당하고 증가하는 부담을 초래하고 있습니다.
현재 현대 의학에서 노인성 골다공증(SOP)의 주요 치료 전략으로는 칼슘 및 비타민 D 보충, 골흡수 억제제(비스포스포네이트, RANKL 표적 단클론 항체 등)의 사용, 그리고 골형성 촉진제가 포함됩니다5,6. 이러한 요법들은 골밀도(BMD)를 효과적으로 높이고 골절 위험을 줄일 수 있지만, 장기 사용 시 여전히 많은 어려움이 따릅니다. 예를 들어, 비스포스포네이트는 턱골괴사 또는 비전형 대퇴골 골절을 유발할 수 있으며7, 테리파라타이드 및 데노수맙과 같은 약제는 높은 비용과 투약 중단 후 급격한 골손실 가능성이라는 제한점이 있습니다8. 따라서 장기 관리를 위해 더 안전하고 경제적이며 적합한 대체 요법 또는 보완 요법을 탐구하는 것은 임상적으로 매우 중요한 의미를 갖습니다.
전통 의학에서는 골다공증을 종종 "골위(bone wilting)" (Gu Wei) 또는 "골고(bone withering)" (Gu Ku)의 범주로 분류합니다. 수문·위론(Su Wen · Wei Lun)에서는 "신장은 뼈와 골수를 주관하며... 신기의 열이 치솟으면 요추를 세울 수 없고 뼈가 시들며 골수가 줄어들어 골위가 된다"라고 명시하여, 신허(kidney deficiency)를 핵심 병태생리로 설정하고 있습니다9. 신장은 정(essence)을 저장하고, 뼈를 주관하며, 골수를 생성합니다. 신장 내 원양(primordial yang)의 온열 및 추동 기능은 튼튼한 뼈와 균형 잡힌 대사에 필수적입니다. 신양허(Kidney-yang deficiency)는 정과 혈의 부족, 골수 영양 부족으로 이어지며, 이로 인해 뼈에 영양 공급이 충분하지 않아 약해지고 취약해집니다. 임상 증상으로는 주로 요추의 한성 통증, 저림과 무력감, 오한 및 사지 냉증 등이 나타납니다10. 따라서 신양을 온보(warming and tonifying)하는 것은 신양허성 골다공증을 예방하고 치료하는 중의학의 중요한 원칙이 되었습니다11.
위신탕(Weishen Decoction, 위신환으로도 알려짐)은 진나라 유완수의 수문병기이보명기(Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji)에서 유래되었으며, 원래 "간과 신의 손상이 비장에 영향을 미쳐 음식 소화가 잘 안 되고, 요통으로 인해 일어나지 못하는 증상11."에 처방되었습니다. 이 처방은 두충(Eucommia bark)과 보골지(Psoralea fruit)를 군약으로 사용하여 신장을 따뜻하게 하고 양기를 보하며 근골을 튼튼하게 합니다. 또한 토사자(Dodder seed), 호로파(Fenugreek), 우슬(Cyathula root)을 신약으로 사용하여 간과 신장을 보하고 풍습을 제거하며, 방풍(Saposhnikovia root), 비설(Dioscoreae hypoglaucae rhizoma), 백지리(Tribulus fruit), 육계(Cinnamon bark)를 좌약으로 보태어 풍습을 없애고 하초를 이롭게 하며, 간을 진정시키고 양기를 내리며, 경락을 따뜻하게 하여 소통시킵니다. 이러한 약재들은 전통적으로 신양(kidney-yang)을 온보하고 정(essence)을 보충하여 뼈를 튼튼하게 하는 시너지 효과가 있는 것으로 간주됩니다. 예비 동물 실험 결과, 위신탕은 TGF-β/Smad2 및 MAPK를 포함한 신호 전달 경로를 조절함으로써 골대사를 개선하고 골형성을 촉진할 수 있음이 나타났습니다12. 그러나 임상 실무에서 이 처방은 대부분 양약과 병용하여 사용됩니다. 신양 허손형 노인성 골다공증에 대한 단독 요법으로서의 효능과 안전성을 뒷받침할 고품질의 엄격하게 설계된 임상 연구 근거가 부족한 실정입니다.
위신탕(Weishen Decoction) 단독 요법의 위치를 명확히 하기 위해, 본 논문에서는 이를 주요 임상 중재법과 비교한다. 전통적인 약물 요법에는 주로 비스포스포네이트, 데노수맙, 테리파라타이드가 포함되며, 이는 칼슘 및 비타민 D 보충제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이러한 요법들은 골절 위험을 효과적으로 낮추고 신뢰할 수 있는 장기적 효능을 제공하지만, 현저한 단점들이 있다. 이들은 턱골괴사와 비전형 대퇴골 골절과 같은 심각한 이상 반응을 일으킬 수 있으며, 일부 고령 환자에게는 높은 비용과 낮은 내약성 문제가 수반된다. 또한, 데노수맙 투여 중단 후에는 일반적으로 급격한 골손실이 발생한다. 칼슘 및 비타민 D 보충 단독 요법은 안전하고 비용 부담이 적지만, 비타민 D 수치가 적절한 고령자의 골절 예방에는 제한적인 효과를 보인다5,6. 이는 질병 수정 치료(disease-modifying treatment)라기보다는 단순한 보조 요법에 불과하다.
또 다른 일반적인 접근 방식은 한약 처방과 기존 약물 요법을 병행하는 병용 요법으로, 이는 임상 증상을 완화하고 양약의 투여량을 줄이는 데 도움이 됩니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 추가 요법 설계는 배경 치료의 영향을 받아 한약의 독립적인 치료 효과를 식별하는 것이 불가능합니다. 더욱이, 대부분의 관련 연구는 엄격한 눈가림, 위약 대조 및 TCM 증후군 변증을 위한 표준화된 기준이 부족합니다. 이러한 이유로, 위신탕(Weishen Decoction)을 포함한 보신(kidney-tonifying) 한약 처방을 단독으로 사용했을 때의 진정한 효능은 여전히 불분명합니다. 따라서 표준화된 한약 처방이 효과적인 단독 요법으로 작용할 수 있는지 검증하여, 순수 TCM 치료를 선호하거나 기존 양약에 금기 사항이 있는 환자들에게 대안을 제공해야 할 시급한 임상적 필요성이 있습니다.
본 연구는 다음과 같은 이유로 칼슘 및 비타민 D 보충을 제외한 위약 대조 단일요법 설계를 채택하였습니다. 첫째, 배경 치료로 인한 교란 요인을 제거함으로써 위신탕(Weishen Decoction)의 단독 효능을 편향 없이 평가할 수 있기 때문입니다. 둘째, 해당 환자군에서 위신탕의 독립적인 효과를 확인한 고품질 임상 시험이 아직 없으므로, 위약 대조 설계가 가장 엄격한 근거를 제공할 수 있기 때문입니다. 셋째, 12주의 중재 기간과 시험 전반에 걸친 면밀한 모니터링을 고려할 때, 본 연구의 선정 기준 및 모니터링 절차 하에서 칼슘과 비타민 D 투여를 보류하는 것은 윤리적으로 허용 가능하다고 판단되었습니다. 본 설계는 신양허(kidney-yang-deficiency pattern) 유형의 노인성 골다공증 환자에서 위신탕 단일요법이 임상 증상, 통증 강도, 골대사 및 골밀도를 개선할 수 있는가라는 핵심적인 임상 질문을 해결하는 것을 목표로 합니다.
본 연구는 기존 연구의 공백을 메우고자 합니다. 저희가 알고 있는 바로는, 본 연구는 신양허(kidney-yang-deficiency) 패턴의 노인성 골다공증 환자를 대상으로 conventional anti-osteoporosis medications 없이 위신탕(Weishen Decoction) 단독 투여의 효능과 안전성을 평가하는 최초의 임상 시험입니다. 본 연구 결과는 이 처방의 정밀한 임상 적용을 뒷받침하는 예비 근거를 제공하고, 향후 확증적 임상 시험 설계의 기초 자료가 될 것입니다.
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프로토콜
본 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 본 연구는 Xuzhou Central Hospital 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호 XZXY-LK-20230320-037). 해당 임상 시험은 국가 의료 연구 등록 시스템에 등록되었습니다(등록 번호: MR-32-23-014328).
시험 설계
본 연구는 신양허(kidney-yang-deficient)형 노인성 골다공증에서 위신탕(Weishen Decoction) 단독 요법의 임상적 유효성과 안전성을 평가하기 위해 설계된 전향적, 단일 센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험이었습니다.
모집 및 등록
참가자는 2023년 4월부터 2024년 9월 사이에 서주 중앙병원 정형외과 및 중의학과 외래 클리닉에서 모집되었습니다. 연구 코디네이터는 매일 전자 의무 기록을 스크리닝하여 골다공증 진단 코드(M80–M81)를 보유하고 요통, 통증, 허리 및 무릎의 무력감 증상을 보이는 60–80세 환자를 선별했습니다. 잠재적 적격 환자에게는 표준화된 스크립트를 사용하여 전화 연락을 취해 연구 목적, 12주간의 이중 맹검 위약 대조 설계, 배경 칼슘 또는 비타민 D 보충제 섭취 금지, 그리고 필요 시 구제 치료 가능 여부를 설명했습니다. 참여 의사가 있는 환자는 스크리닝 방문 일정을 잡았습니다. 스크리닝 단계에서, 모든 연구 관련 절차를 진행하기 전 모든 참가자로부터 서면 동의서를 받았습니다. 연락된 모든 환자, 제외 사유 및 참여 거부자를 기록하기 위해 스크리닝 로그를 유지했습니다. 동의 후, 자동 생화학 분석기를 사용하여 혈청 25-hydroxyvitamin D₃(포함 기준을 위해 농도 ≥20 ng/mL 필요), 칼슘, 인 및 골 전환 표지자(PINP, β-CTX, OC)를 측정하기 위해 공복 혈액 샘플을 채취했습니다. 이중 에너지 X선 흡수 계측법(DXA) 장치를 사용하여 요추(L1–L4) 및 좌측 대퇴골 경부의 골밀도를 측정했습니다. 중의학 변증은 표준 사례 보고서(CRF)를 사용하여 두 명의 중의학 전문의가 독립적으로 수행했으며, 의견 불일치 시 제3의 선임 중의학 전문의와의 논의를 통해 해결했습니다. 모든 선정 및 제외 기준은 인쇄된 체크리스트를 통해 확인되었습니다. 적격한 참가자는 무작위 배정 전 7일 이내에 기초 평가 일정을 잡았습니다.
표본 크기 계산
표본 크기는 기본 결과 변수인 총 유효율(이분형 결과)을 기반으로 산출되었습니다. 원발성 골다공증에 대한 중의학(TCM) 중재법에 관한 기존의 두 편의 메타 분석 결과에 따르면13,14신장 보익 한약 제제의 보고된 총 유효율(TCM 증후군 점수 감소 기준)은 치료군에서 약 60%에서 75%, 위약군 또는 대조군에서 35%에서 50% 범위였다. 이러한 추정치를 바탕으로 위신탕 군의 유효율은 66%, 위약군의 유효율은 40%로 가정하였다. 양측 $\alpha = 0.05$ 및 $\beta = 0.20$(검정력 = 80%)를 사용하여, 전용 표본 크기 계산 소프트웨어로 두 독립 비율의 비교를 위한 표본 크기 추정을 수행하였다. 다음과 같은 매개변수가 입력되었다: p1 = 0.66, p2 = 0.40, α = 0.05, 검정력(power) = 0.80, 할당 비율 N2/N1 = 1일 때, 계산 결과 그룹당 33명의 환자가 필요한 것으로 나타났다. 약 10%의 탈락률을 고려하여 최종적으로 총 표본 크기를 72명으로 결정하였으며, 각 그룹에 36명의 환자를 배정하였다. 소프트웨어 출력물과 분석 설정 값은 PDF로 저장하여 임상시험 기본문서(trial master file)에 보관하였다.
무작위 배정 및 눈가림
층화 블록 무작위 배정법이 사용되었습니다. 층화 요인은 연령대(60–70세 vs. 71–80세)와 성별(남성 vs. 여성)이었습니다. 고정 블록 크기는 4로 설정되었습니다. 대상자 모집, 처치 또는 효능 평가에 관여하지 않은 독립적인 통계 전문가가 무작위 배정 소프트웨어를 사용하여 배정 순서를 생성하였습니다. 절차는 다음과 같습니다: (1) 72개의 행으로 구성된 새로운 빈 데이터 세트를 생성하였습니다. (2) 층화 변수(연령대 및 성별)와 순차적 대상자 ID(1–72)를 입력하였습니다. (3) 각 층 내에서 0과 1 사이의 균등 무작위 수를 생성하였습니다. (4) 대상자를 층 및 무작위 수 순으로 정렬하였습니다. (5) 크기가 4인 각 블록 내에서 처음 두 명은 위신탕(코드 A)에, 다음 두 명은 위약(코드 B)에 배정하였습니다. (6) 최종 배정표를 출력하였습니다. 무작위 순서를 출력하여 순차적으로 번호가 매겨진 불투명한 봉투에 넣어 밀봉하였습니다. 이 봉투들은 병원 중앙 약국의 잠금 장치가 있는 보관함에 보관되었으며, 다른 임상시험 절차에 관여하지 않은 조제 약사만이 접근할 수 있었습니다. 등록 및 기초 평가 후, 연구 코디네이터가 다음 가용 대상자 ID를 (오름차순으로) 할당하고 약국에서 해당 봉투를 회수하였습니다. 봉투는 대상자가 모든 기초 평가를 완료하고 적격성이 확인된 후에만 약사에 의해 개봉되었습니다. 그 후 약사는 배정 코드에 따라 연구 약물을 준비하고, 보안 배정 로그(별도의 잠금 파일로 보관)에 배정 내용을 기록하였습니다. 연구 약물(위신탕 과립 및 일치하는 위약)은 외관, 냄새, 포장 및 무게(포당 약 12.05 g)가 동일했습니다. 약국은 무작위 배정 봉투에 따라 각 대상자에게 4주 분량의 연구 약물을 준비하였습니다. 각 대상자에 대해 라벨이 부착된 용기 세트(4주 간격당 1개)에 배정된 포들이 채워졌습니다. 각 용기 라벨에는 대상자 ID, 용기 번호(예: 1–4, 5–8, 9–12주차에 대해 W1, W2, W3) 및 "식후 1일 2회 1포씩 복용하십시오"라는 지침이 포함되었습니다. 별도의 조제 로그에 대상자 ID, 용기 번호, 조제된 포 수(용기당 28포), 조제 날짜 및 조제 약사의 서명이 기록되었습니다. 해당 로그에는 약사와 수량을 확인한 제2의 독립적인 약국 테크니션이 모두 서명하고 날짜를 기입하였습니다. 대상자, 임상 연구자(등록, 처치 및 추적 관찰 담당), 효능 평가자 및 데이터 통계 전문가는 모두 그룹 배정에 대해 눈가림 처리되었으며, 이는 데이터베이스 잠금 및 사전 정의된 분석이 완료될 때까지 비밀로 유지되었습니다. 연구 기간 동안 계획되지 않은 눈가림 해제 사건은 발생하지 않았습니다.
진단 기준
골다공증의 서양 의학적 진단은 원발성 골다공증 진단 및 치료 지침(2022)15을 기반으로 하였습니다. 이중 에너지 X선 흡수법 을 사용하여 요추(L1–L4) 또는 대퇴경부의 골밀도를 측정하였으며, T-score ≤−2.5를 진단 확정 기준으로 사용하였습니다16. 신양허(kidney‑yang-deficiency) 패턴에 대한 TCM 진단 기준은 원발성 골다공증 예방 및 치료를 위한 TCM 전문가 합의(2020)16을 따랐습니다. 주요 증상은 등과 허리의 냉통(cold pain), 그리고 허리와 무릎의 시리고 약한 느낌이었습니다. 부차적 증상으로는 오한 및 온열 선호(추위에 의해 악화), 그리고 빈뇨 또는 야간뇨가 포함되었습니다. 설태 및 맥진 소견으로는 창백하고 부은 혀에 흰색의 미끄러운 코팅이 있고, 침세맥(deep, thready) 또는 완맥(slow pulse)이 나타나는 것이 포함되었습니다. 진단을 위해서는 모든 주요 증상과 최소 하나 이상의 부차적 증상이 있어야 하며, 여기에 설태 및 맥진 소견이 결합되어야 했습니다. 각 증상을 정량화하여 총 TCM 증후군 점수를 계산하였습니다. 원발성 골다공증 예방 및 치료를 위한 TCM 전문가 합의(2020)17에 따라, 주요 증상(등과 허리의 냉통, 허리와 무릎의 시림 및 무력감)은 0, 2, 4, 6의 4단계 척도(0 = 없음, 2 = 경증, 4 = 중등도, 6 = 중증)로 점수를 매겼으며, 등과 허리의 냉통 정도는 VAS 점수(경증: 1–3; 중등도: 4–6; 중증: 7–10)를 기준으로 하였습니다. 부차적 증상(요추 활동 제한, 오한 및 온열 선호, 빈뇨 또는 야간뇨)은 0–1–2–3 척도(0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등도, 3 = 중증)로 점수를 매겼습니다. 모든 평가자는 연구 시작 전 10명의 환자를 대상으로 이 기준에 대한 교육과 예비 테스트를 거쳐 평가자 간 일치도(급내상관계수 ≥0.85)를 확보하였습니다.
선정, 제외 및 중도 탈락 기준
선정 기준은 다음과 같았다: 연령 60~80세; 위에서 언급한 서양 의학적 진단 기준 및 TCM 신양허(kidney-yang-deficiency) 패턴 기준 충족; 등록 전 3개월 이내에 골 대사에 영향을 미치는 약물(예: bisphosphonates, teriparatide, denosumab)을 사용하지 않음; 안정적인 활력 징후, 명료한 의식, 척도 평가 및 추적 관찰에 협조할 수 있는 능력; 그리고 서명된 고지된 동의서와 함께 자발적으로 참여함. 제외 기준은 다음과 같았다: 이차성 골다공증(예: 부갑상샘 기능 항진증, Cushing’s syndrome, 장기적인 glucocorticoid 사용); 심장, 간, 신장 또는 혈액 질환의 중증 일차성 동반 질환 또는 악성 종양; 연구 약물의 성분에 대한 과민증 또는 알려진 알레르기 병력; BMD 측정의 정확도에 영향을 주는 요추 압박 골절, 심각한 척추 변형 또는 관절 치환술 병력; 고지된 동의 또는 연구 절차 완수를 불가능하게 하는 인지적 또는 정신과적 상태; 그리고 다른 임상 연구에 동시 참여함. 중단 및 탈락 기준은 다음과 같았다: 연구자가 지속 불가능하다고 판단한 심각한 이상 반응의 발생; 참여자의 순응도 부족(약물 복용률 <80% 또는 추적 관찰 소실); 동의 철회; 그리고 연구 기간 중 표준 치료 및 긴급 개입이 필요한 임상적 사건의 발생.
처치 방법
본 연구에서는 일반적인 약물 치료(배경 치료: 칼슘 및 비타민 D)를 포함하지 않았습니다. 위신탕(Weishen Decoction)의 독립적인 효능을 평가하기 위해 참가자들에게 위신탕 또는 그에 상응하는 위약을 투여하였습니다. 위신탕 투여군은 경구용 위신탕 과립(중국 제약회사 제조; 배치 번호: 20240217)을 복용하였습니다. 해당 과립은 표준화된 수성 추출 및 분무 건조 공정을 통해 제조되었습니다. 일일 생약 환산량(총 111 g)은 분무 건조 후 약 20.5 g의 추출물을 생성하였습니다. 덱스트린(15% w/w)을 첨가한 후, 일일 총 과립 중량은 약 24.1 g이었으며, 이를 두 개의 포(각 포당 과립 약 12.05 g 함유, 이는 생약 55.5 g 및 건조 추출물 10.25 g에 해당함)로 균등하게 나누어 구성하였습니다. 참가자들은 한 포를 150–200 mL의 따뜻한 물에 녹여 아침 식사 후와 저녁 식사 후에 복용하였습니다. 대조군은 외관, 색상, 냄새 및 맛이 동일한 경구용 위약 과립(배치 번호: 20240211; 약리 활성이 없는 덱스트린, 카라멜 및 식용 색소로 제조됨)을 동일한 포장과 투여 일정으로 복용하였습니다. 두 그룹 모두 치료 기간은 12주였습니다. 12주의 치료 기간 동안 환자들은 4주, 8주, 12주차에 모니터링되었습니다. 새로운 취약성 골절이 발생하거나, 이동을 제한할 정도로 요통이 심하게 악화되거나, 기능적 상태가 임상적으로 유의하게 저하된 참가자는 임상 시험에서 제외하고 표준 골다공증 관리 치료로 안내하기로 하였습니다. 이러한 사유로 인한 중도 탈락자는 발생하지 않았습니다.
복약 이행도 모니터링
약물 복용 준수 여부는 사쉐(sachet) 개수 측정과 환자 일기를 병행한 방법으로 평가되었습니다. 통상적으로 4주 동안 1일 2회 복용량은 56개의 사쉐를 포함해야 합니다. 참가자들은 매 추적 관찰 방문 시(4주, 8주, 12주 차) 사용 여부와 관계없이 모든 사쉐를 반납하도록 안내받았습니다. 매 방문 시 연구진은 반납된 사쉐의 개수를 세고, 이를 표준화된 복용 준수 기록지에 기록하였습니다.
각 간격에 대한 복약 준수율은 다음과 같이 계산되었습니다:
여기서 "실제로 복용한 포 수"는 (이전 방문 시 조제된 포 수) − (현재 방문 시 반납된 포 수)로 도출되었습니다.
각 참가자에게는 각 포(sachet)의 복용 날짜와 시간을 기록할 수 있는 종이 일기장이 제공되었습니다. 일기장은 매 후속 방문 시 연구 코디네이터가 검토하고 서명하였습니다. 일기 기록과 포 수량 사이의 불일치는 참가자 인터뷰를 통해 조정되었으며, 해결되지 않은 경우에는 더 보수적인 추정치를 사용하였습니다. 12주 전체 기간 동안 80% 이상의 복약 순응도를 보인 경우 수용 가능한 것으로 간주하였습니다. 순응도를 보인 참가자들은 <4주 차 또는 8주 차에 80%의 대상자가 추가 상담을 받았으며, 복약 순응도가 여전히 낮은 경우 <다음 방문 시 복약률이 80% 미만인 경우, 비순응자로 간주하여 per-protocol 분석에서 제외하였습니다(단, 안전성 추적 관찰은 계속하며 ITT 분석에는 포함하였습니다). 용량을 누락한 경우, 참가자들에게 다음 복용 시 용량을 두 배로 늘리지 말고 정해진 일정에 따라 다시 복용하도록 안내하였습니다.
관찰 측정 항목 및 평가 방법
주요 결과지표는 TCM 증후군 점수의 감소로 정의된 총 유효율이었다. TCM 증후군 점수는 치료 전과 치료 12주 후에 평가되었다. 니모디핀(Nimodipine) 방법([(기초 점수 − 치료 후 점수) / 기초 점수] × 100%)을 사용하여, 증후군 점수 감소율이 70% 이상인 경우를 '현저한 효과가 있음'으로, 감소율이 30% 이상인 경우를 '효과가 있음'으로 정의하였다. <70%, 그리고 감소율이 “효과 없음”으로 <30%. 전체 유효율은 (현저한 효과 또는 효과가 있다고 분류된 참여자 수) / 전체 사례 수 × 100%로 계산되었다. 주요 이차 결과 지표는 총 중의학(TCM) 증후군 점수의 변화(연속 변수)와 시각 아날로그 척도(VAS, 0~10 척도)로 측정한 요통 강도의 변화였다.17탐색적 이차 결과 지표에는 요추 및 대퇴골 경부의 골밀도(BMD) 변화, 혈청 골대사 지표(PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, 골특이성 알칼리성 인산분해효소(BALP))의 변화 및 안전성 지표가 포함되었다. BMD는 그룹 배정 내용을 알지 못하는 동일한 공인 기술자가 DXA 장비를 사용하여 기저 시점(무작위 배정 전 7일 이내)과 치료 후 추적 관찰 방문 시점(치료 완료 후 12주 이내)에 측정하였다.4,19치료 전과 12주 후에 공복 정맥혈을 채취하여 자동 전기화학발광 면역분석기를 이용해 골대사 지표를 측정하였다. 안전성은 지속적인 이상반응(AE) 모니터링, 기저 시점 및 12주 차의 예정된 실험실 검사(전혈구 계산, 요분석, 간 및 신장 기능 검사, 심전도(ECG)), 그리고 매 방문 시(4, 8, 12주 차)의 신체 검사를 통해 평가하였다. 모든 이상반응은 자발적 보고와 매 방문 시의 능동적 질의를 통해 수집되었다. 중증도는 다음을 사용하여 등급을 매겼다.
공통 용어 기준 및 이상반응 평가기준 (CTCAE).
임상 안전 지침 및 중단 규칙
임상 약리학자, 노년내과 전문의, 생물통계학자로 구성된 독립적인 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB)가 6주마다 소집되어 모든 안전성 데이터를 검토하였습니다. 다음과 같은 안전성 규칙이 사전에 정의되었습니다. 사망, 생명을 위협하는 사건, 최초 또는 연장된 입원, 지속적 또는 상당한 장애, 선천적 기형, 또는 기존 입원의 연장, 지속적 또는 중대한 장애, 선천적 기형으로 정의되는 모든 중대한 이상반응(SAE)은 24시간 이내에 윤리위원회에, 48시간 이내에 DSMB에 보고되어야 했습니다. 해당 참가자의 눈가림 해제는 치료 배정 정보가 환자 관리에 필수적이라고 판단되는 경우에만 책임 연구자가 수행할 수 있었습니다. 눈가림 해제 절차는 할당 코드를 밀봉된 봉투에 보관하고 있던 중앙 약국에서 관리하였습니다. SAE가 연구 약물과 관련 가능성이 있거나, 관련성이 높거나, 또는 관련이 있다고 판단되면, DSMB는 해당 참가자의 중단을 권고하고, 유사한 SAE가 여러 차례 발생할 경우 임상시험 전체의 중단을 권고하였습니다. 중대하지 않은 AE의 경우 연구자의 재량에 따라 치료를 계속할 수 있었으며, AE가 지속적인 불편함을 유발하거나 중등도에서 중증(grade 2 이상)으로 진행되어 7일 이내에 해결되지 않는 경우 연구자는 참가자를 연구에서 제외할 수 있었습니다. (i) 두 건 이상의 SAE가 연구 약물과 관련이 있는 경우, (ii) 이전에 인식되지 않았던 중대한 독성이 나타난 경우, 또는 (iii) 무용성이나 유해성으로 인해 DSMB가 중단을 권고한 경우 임상시험은 조기에 종료되었습니다.
데이터 처리 및 통계 방법
모든 증례 보고서(CRF)는 교육을 받은 연구 코디네이터가 작성하였으며, 두 명의 독립적인 데이터 입력 담당자가 전자 데이터베이스에 두 번 독립적으로 입력하였습니다. 소프트웨어 내장 검증 모듈을 사용하여 두 입력 내용을 비교하였으며, 불일치 사항은 원본 소스 문서를 참조하여 해결하였습니다. 데이터 쿼리 로그가 유지되었습니다. 마지막 참여자가 12주 차 방문을 마치고 모든 쿼리가 해결된 후, 책임 연구자와 데이터 관리자가 데이터베이스를 잠금 처리하였습니다. 잠금 처리된 데이터베이스는 분석을 위해 통계 분석 소프트웨어로 내보내졌습니다. 모든 데이터 변환, 변수 레이블 지정 및 분석 명령(주 결과에 대한 χ2 검정, 변화 점수에 대한 독립 t-검정, ANCOVA 민감도 분석 포함)이 포함된 구문 파일은 임상시험 기본 문서(trial master file)와 함께 저장 및 보관되었습니다. 통계 분석은 전체 분석군(Full Analysis Set)과 프로토콜 준수군(Per-Protocol Set) 모두에서 수행되었으며, 중도 탈락 환자가 없고 주요 프로토콜 위반이 발생하지 않았으므로 두 군은 동일했습니다. 주 결과(총 유효율)에 대해서는 χ2 검정을 사용하였습니다. 연속형 이차 결과의 경우, 변화 점수(치료 후 값에서 기저치 차감)를 독립 표본 t-검정(정규 분포 변화 시) 또는 Mann-Whitney U 검정(비정규 분포 변화 시)을 사용하여 그룹 간에 비교하였습니다. 민감도 분석으로 기저치를 보정하기 위해 공분산 분석(ANCOVA)을 수행하였으며, 일관된 결과가 도출되었습니다. 모든 통계 검정은 양측 검정으로 수행되었으며, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 중간 분석은 계획되거나 수행되지 않았습니다.
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결과
참가자 흐름, 눈가림 검증 및 추적 관찰 완료도
무작위 배정과 할당
72명의 환자가 무작위 배정되었습니다(위신탕 투여군 36명, 위약군 36명). 72명 전원이 배정된 중재를 받았으며, 프로토콜 위반은 발생하지 않았습니다.
눈가림 무결성
눈가림 여부를 공식적으로 평가(예: James Blinding Index 사용)하지는 않았습니다. 하지만 계획되지 않은 눈가림 해제 사례는 보고되지 않았습니다. 위약과 활성 과립은 외관, 맛, 포장이 동일했으며, 할당을 암시하는 그룹 특이적 이상 반응은 관찰되지 않았습니다(경증 이상 반응은 두 그룹 간에 유사함: 8.3% vs. 5.6%). 계획되지 않은 눈가림 해제 사례는 보고되지 않았습니다.
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토론
본 연구는 엄격하게 설계된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 통해, 신양허(kidney-yang-deficient) 노인성 골다공증 치료에 있어 기존의 약물 요법 없이 단독 투여한 전통 중약 처방인 위신탕(Weishen Decoction)의 임상적 효능과 안전성을 평가하였습니다. 연구 결과, 12주의 중재 후 위약군과 비교했을 때 위신탕 투여군은 환자의 신양허 핵심 임상 증상을 유의하게 개선하고 요통을 완화시킨 것으로 나타났습니다. 또한, 위신탕 투여군은 대퇴경부 골밀도의 개선 가능성과 골turnover 표지자(β-CTX, PINP, OC)의 긍정적인 변화를 보였습니다. 다만, 12주라는 짧은 치료 기간과 이러한 평가 지표들의 탐색적 성격, 그리고 제시된 군 간 차이의 크기가 상대적으로 작다는 점을 고려할 때, 이 결과들은 예비적인 결과이자 가설 생성 단계로 해석되어야 합니다. 심각한 이상 반응은 관찰되지 않았으나, 표본 크기와 추적 관찰 기간의 한계로 인해 안전성에 대한 최종 결론을 내리기에는 제약이 있습니다.
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공개 사항
이해관계: 저자들은 공개할 관련 재정적 또는 비재정적 이해관계가 없습니다.
감사의 글
연구비 지원: 본 연구는 외부 지원금을 받지 않았습니다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 연구 중재 | |||
| 위신탕(Weishen Decoction) 과립제 | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | 배치 20240217 | 위신탕(Weishen Decoction) 과립제 |
| 위약 과립제 | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | 배치 20240211 | 위약 모사 과립제 |
| 골 및 대사 측정 | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | 해당 없음 | 이중 에너지 X선 흡수 계측법(DXA) 장치 |
| Cobas e 601 모듈 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | 해당 없음 | 자동 전기화학발광 면역분석기 |
| Cobas c 701 모듈 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | 해당 없음 | 자동 생화학 분석기 |
| 안전성 및 일상 실험실 검사 | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | 해당 없음 | 자동 혈액 분석기 |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Germany | 해당 없음 | 자동 요분석 시스템 |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | 해당 없음 | 자동 화학 분석기 |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Japan | 해당 없음 | 심전도계 |
| 품질 관리 | |||
| (명시되지 않음) | (명시되지 않음) | 해당 없음 | 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템 |
| 임상 시험 관리 및 분석용 소프트웨어 | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | 해당 없음 | 표본 크기 계산 소프트웨어 |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | 해당 없음 | 무작위 배정 소프트웨어 |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Denmark | 해당 없음 | 전자 데이터베이스 소프트웨어 |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | 해당 없음 | 통계 분석 소프트웨어 |
| 소모품 및 소모성 자재 | |||
| (명시되지 않음) | (명시되지 않음) | 해당 없음 | 사쉐(포장지) |
| (해당 없음) | (해당 없음) | 해당 없음 | 환자 일지 |
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