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연구 논문

유전적 및 인구 기반 연구에서 생활 습관 및 식이 요인이 요로 결석 위험에 미치는 인과적 영향

104 조회수

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DOI:

10.3791/71190

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2026년 7월 7일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Nephrology, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, National Clinical Research Center for Children and Adolescents' Health and Diseases, 2School of public health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 3Department of Ultrasound, Taizhou Central Hospital, 4Division of Gastroenterology and Hepatology, NHC Key Laboratory of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease, 5Clinical Research Unit, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 6Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Second People's Hospital, 7Department of Nephrology, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 멘델 무작위화(MR) 및 NHANES 데이터를 활용하여 생활습관, 식이, 요로 결석 간의 연관성을 조사하는 것을 목표로 합니다.

초록

이 연구는 생활습관과 식이 요인이 요로 결석 위험에 미치는 영향을 멘델 무작위화(MR) 분석과 국가건강영양검사조사(NHANES) 데이터를 통합하여 평가하였습니다. 기기 변수는 유전체 전체 연관 연구 데이터셋에서 얻었고, 요로 결석 결과는 FinnGen 데이터베이스에서 수집되었습니다. 1차 MR 분석은 역분산 가중 접근법을 사용했으며, 추가 MR 방법들은 소견의 견고성을 검증했습니다. NHANES 데이터는 생활 습관 특성, 식이 패턴, 신장 결석 발생 간의 관계를 추가로 평가하였습니다. MR 분석 결과, 높은 세전 소득이 요로 결석 위험과 반비례 관계를 보였다. 신선한 과일과 차를 더 많이 섭취하고, 칼륨과 비타민 E 섭취를 늘리는 것도 결석 형성 가능성을 낮추는 것과 상관관계가 있습니다. NHANES 분석은 수면 부족, 수면 장애, 우울증, 높은 체질량지수가 신석증의 주요 위험 요인임을 확인했습니다. 또한, 높은 식이 염증 지수 점수를 특징으로 하는 염증성 식습관은 결석 위험을 증가시켰으며, HEI-2020, DASH, aMED 식단 습관을 준수하면 보호 연관성이 나타났습니다. 이 발견들은 요결석 질환의 조절 가능한 식이 및 생활습관 결정 요인에 대한 추가 통찰을 제공하며, 예방 및 치료 전략 개발을 지원할 수 있습니다.

서론

전 세계적으로 요로 결석 발생률이 증가하여 전 세계 인구의 약 10%가 일생의 어느 시점에서든 영향을 미치고 있으며, 산업화된 국가에서 더 높은 유병률이 관찰됩니다 1,2,3. 이 질환은 재발성 결석 에피소드의 진단, 치료 및 관리에 드는 비용 때문에 의료 시스템에 상당한 부담을 줍니다. 또한, 요석은 신장 산통, 혈뇨, 요로 감염, 만성 신장 질환 등 심각한 합병증을 초래하여 환자의 삶의 질에 영향을 미치고 이환율을 증가시킬 수 있습니다 4,5.

요로 결석의 높은 유병률과 상당한 의료 부담에도 불구하고, 요로 결석의 발병 기전은 여전히 명확하지 않습니다. 현재 연구에서는 식습관, 수분 섭취, 비만, 대사 장애, 유전적 소인 6,7,8,9 등 요로 결석 형성과 관련된 다양한 위험 요인이 확인되었습니다. 이전 관찰 연구들은 다양한 생활 습관이나 식이 요인이 요석 위험과 연관되어 있음을 개별적으로 밝혀왔지만, 대부분은 이러한 노출을 단독으로 또는 유전적 교란 요소를 고려하지 않고 조사했습니다. 따라서 이러한 위험 요인과 요로 결석 발병 사이의 인과관계를 밝히기 위해서는 견고한 방법론이 매우 필요합니다. 멘델 무작위화(MR)는 유전 변이를 도구적 변수로 활용하여 노출이 결과에 미치는 인과관계를 평가하는 분석적 접근법입니다. 이를 통해 교란과 역인과관계를 완화합니다. MR을 적용함으로써 연구자들은 위험 요인과 질병 결과 간의 인과관계를 강화하여 질병 병인에 대한 명확한 통찰을 제공할 수 있습니다.

본 연구에서는 다양한 위험 요인과 요로 결석 발생 위험 간의 인과관계를 조사하기 위해 MR 접근법을 사용하였습니다. 더불어, 우리는 포괄적이고 전국적으로 대표성이 높은 국가 건강 및 영양 검사 조사(NHANES) 데이터를 사용하여 연구 결과를 검증하고자 했습니다. 유전적 역학과 전통적인 역학 데이터를 통합함으로써, 본 연구는 요로 결석 형성에 기여하는 요인에 대한 보다 명확한 이해를 제공하고 예방 및 개입의 잠재적 표적을 식별하는 것을 목표로 했습니다. 우리는 생활습관 및 식이 요인이 요로 결석 형성 위험에 인과적 영향을 미치며, 건강하지 않은 행동은 위험을 높이는 반면 특정 유익한 식이 성분은 위험을 줄인다고 가설을 세웠습니다.

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프로토콜

국가 건강 및 영양 검사 조사(NHANES)의 연구 프로토콜은 국가 건강 통계 센터(NCHS) 산하 연구 윤리 심사 위원회(ERB)의 승인을 받았습니다. NHANES 데이터셋이 공개되어 있기 때문에, 연구자들은 별도의 기관 심사 위원회(IRB)로부터 별도의 승인을 받을 필요가 없습니다. 이 유전체 전체 연관 연구(GWAS)의 요약 통계도 공개적으로 제공됩니다. 데이터 저장소의 이용 약관과 원래 연구 연구자들에게 부여된 승인에 부합하여, 이 2차 분석은 새로운 IRB 승인이나 추가적인 개인 사전 동의가 필요하지 않았습니다. 각 기여 GWAS 연구에는 원문 출판물에서 윤리적 감독 및 동의 절차에 관한 세부 사항이 포함되어 있었습니다. 모든 분석은 기관 정책과 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었다. 전체 프로토콜은 그림 1에 자세히 나와 있습니다.

MR 설계

2표본 MR은 대규모 표본 전역 연관 연구(GWAS)에서 접근 가능한 공개 데이터셋에서 유전적 도구(단일 염기다형성 [SNP])를 도구변수(IV)로 사용하여 노출 표현형과 결과 간의 인과관계를 식별하는 방법으로 간주됩니다. 관찰 연구에서 잔여 교란과 역인과성의 전형적인 단점을 보완함으로써, 2표본 MR은 노출-결과 연관성의 인과관계를 추론하는 능력을 강화할 수 있습니다. 잘 설계된 MR 연구는 다음 세 가지 가정에 기반했습니다: (i) 관련성 가정: 유전적 변이가 위험 인자와 연관됨; (ii) 독립성 가정: 유전적 변이는 교란 요인에 독립적이며; 그리고 (iii) 배제 제한 가정: 유전적 변이는 위험 인자만을 통해서만 결과에 영향을 미친다11,12.

데이터 출처와 IV 선택

이 MR 분석을 위해 IEU openGWAS, GWAS 카탈로그, 출판된 GWAS 요약 수준 데이터를 포함한 공개된 GWAS 데이터베이스를 검색하여 노출 대상 데이터셋을 확보하였습니다. 따라서 추가적인 윤리적 승인은 필요하지 않았습니다. 노출은 (i) 생활습관 요인과 (ii) 식이 요인 두 그룹으로 분류되었습니다. 각 노출에 대한 선정 기준은 다음과 같았습니다: (1) 인구 계층화를 최소화하기 위해 유럽계 개인을 대상으로 GWAS를 실시함; (2) 표본 크기가 충분히 커(일반적으로 >100,000명) 기기 변수 선택에 충분한 통계적 검정력을 보장할 수 있었다; (3) GWAS는 SNP 수준 효과 추정치, 표준오차 및 p값을 포함한 요약 수준 데이터를 제공; 그리고 (4) 표현형 정의가 우리의 관심 노출과 일치했다. 동일한 노출에 대해 여러 데이터셋이 있을 때, 더 큰 샘플이 더 정확한 효과 추정과 도구 변수로 사용할 수 있는 유전체 유의미 SNP 수량이 더 많기 때문에 표본 크기가 가장 큰 데이터셋을 우선적으로 유지했습니다. 표본 크기가 비교 가능한 경우, 표본 중복 편향을 피하기 위해 결과 GWAS와 겹치는 표본을 제외한 가장 엄격한 표현형 정의를 가진 데이터셋을 선택했습니다.

초기에는 각 노출에서 높은 상관관계를 가진 SNP를 식별하기 위해 p < 5E-8의 유전체 유의성 임계값을 설정했습니다. 그러나 노출 시 특정 잠재적 위험 요인에 대해 식별되는 SNP의 수가 제한적이었기 때문에, 우리는 p < 1E-7에서 p < 1E-5까지 약간 더 높은 컷오프를 선택했습니다. 본 연구에서 사용된 노출에 대한 자세한 정보는 보충표 1에 제공되어 있습니다. 모든 SNP는 엄격한 클럼프 윈도우(r2 = 0.01, kb = 5,000) 하에서 연관 불균형을 피하기 위해 뭉쳐졌다. 조화는 중간 대립유전자 빈도를 가진 회문 SNP를 제거하기 위해 엄격한 모드(작용=3)로 수행되었다. IV와 노출 인자 간의 상관관계 강도는 F 통계량을 사용하여 평가했으며, F < 10인 IV는 각 추정 위험 요인에 대한 유전 도구의 연관성 강도를 확인하고 약한 도구 편향을 방지하기 위해 제거하였다. 요석 데이터(ncase = 9713, ncontrol = 366,693)는 37만 명 이상의 핀란드 바이오뱅크 참가자를 포함하는 대규모 공공 프로젝트인 FinnGen 데이터베이스(finngen_R9_N14_CALCUKIDUR)에서 추출되었습니다. 요석은 ICD-10에 따라 진단되었습니다.

MR 통계 분석

기기적 변이 선택, 멘델 무작위화 분석, 데이터 시각화는 주로 TwoSampleMR과 MRPRESSO를 지원하는 패키지를 사용하여 R에서 수행되었습니다. 역분산 가중 무작위효과 모델(IVW)14,15, MR-Egger16, 가중 중앙값17, 가중 모드18, 단순 모드19 등 여러 MR 접근법이 적용되었습니다. 무작위 효과 IVW 모델은 방향성 다면형성이 존재하지 않을 때 각 기기 변수에 대한 Wald 비율의 메타분석적 통합을 통해 신뢰할 수 있는 인과 추정을 제공하기 때문에 주요 분석 접근법으로 사용되었습니다. 추가로 MR-Egger, 가중 중앙값, 가중 모드, 단순 모드 분석도 수행하여 결과의 일관성과 견고성을 평가하였습니다.

코크란의 Q 통계량은 개별 SNP 간의 이질성을 평가했다. MR 추정치의 안정성은 각 기기 변수를 순차적으로 제거하여 한 명을 제외하는 민감도 분석을 통해 추가로 검토되었다. MR-에거 인터셉트 검정과 멘델 무작위화 다면성 RESidual Sum 및 Outlier 방법은 다면성 및 이상치 SNP가 인과 추론에 미치는 영향을 평가하였다. Benjamini–Hochberg 절차를 사용하여 거짓 발견률 조정을 적용한 다중 검정 보정이 수행되었으며, 조정된 p-값 임계값 0.0520은 통계적 유의성을 나타냅니다. MR 분석의 통계적 검정력 계산은 https://sb452.shinyapps.io/power/ 에서 제공하는 온라인 도구를 사용하여 수행되었습니다. 인과관계는 95% 신뢰구간을 가진 오즈비로 보고되었습니다. 모든 통계 분석은 R Foundation for Statistical Computing에서 개발한 R 소프트웨어 버전 4.2.2를 사용하여 수행되었습니다.

관찰 연구 인구 및 설계

횡단면 연구에 선정된 20,797명의 참가자는 2009년부터 2020년까지 진행된 NHANES 사이클 출신으로, 층별로 분류된 다단계 확률 표본 설계를 기반으로 미국 민간 비시설 인구의 전국 대표성 표본을 대상으로 한 횡단면 조사입니다. 전체 포함 및 제외 기준은 보충 그림 1에 나와 있습니다. 식이 면담과 신장 상태 설문지를 완료한 24,593명의 참가자 중 생활 습관 및 인구통계 정보 등 누락된 데이터는 제외되었습니다. 모든 참가자는 신장 질환 설문지에 답변하고 "신장 결석이 생긴 적이 있나요?"라는 질문을 받았습니다. 그들에게 '예'라고 답하면 신장 결석으로 정의되었습니다.

식이 패턴 점수

인터뷰 전 24시간 동안 섭취한 음식에서 에너지 소비량, 영양소 섭취량, 추가 식품 성분을 추정하기 위해 NHANES 참가자들로부터 포괄적인 식이 섭취 데이터를 수집하였습니다. 대면 식이 인터뷰가 더 높은 정확성과 일관성을 제공하기 때문에, 초기 인터뷰의 식이 데이터를 활용해 식단 품질을 평가하고 식이 질 지수를 산출했습니다. 식이 염증 지수(DII)는 45가지 조염증 또는 항염증 특성을 가진 식이 성분을 포함하여 개별 식단 패턴의 염증 특성을 평가하기 위해 개발되었습니다21. NHANES에서 28종의 식품이 DII를 계산하는 데 사용되었습니다. 더 높은 양성 DII 점수는 염증 촉진 능력 증가와 연관이 있었고, 음성 DII 점수가 높을수록 항염증 능력이 더 높음을 의미했습니다. 건강한 식사 지수-2020(HEI-2020)은 식이 섭취와 새로운 2020-2025년 미국 식이 지침(DGA) 간의 적합성을 평가하는 업데이트된 버전으로, 총 과일, 통과일, 채소 및 콩류, 통곡물, 유제품, 총 단백질 식품, 해산물 및 식물성 단백질, 지방산, 정제 곡물, 나트륨, 첨가당, 포화지방 섭취 13개 그룹을 포함합니다22, 23살. HEI-2020 점수는 0에서 100 사이이며, 더 높은 점수는 더 건강한 식단을 반영합니다. 고혈압 중단을 위한 식이 접근법(DASH) 점수는 총 지방, 포화지방, 단백질, 섬유질, 콜레스테롤, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 등 9가지 구성 요소로 구성되며, 점수는 0에서 9까지 다양하며, 점수가 높을수록 DASH 식이 패턴 준수가 더 높음을 나타냅니다24. 대안 지중해 식단 모델(aMED)은 채소, 콩류, 과일, 견과류, 통곡물, 붉은 고기 및 가공육, 생선, 알코올, 그리고 단일불포화지방과 포화지방의 비율로 구성되어있습니다. aMed 점수는 0에서 9 사이였으며, 점수가 높을수록 지중해 식단 모델 준수가 더 높음을 나타냈습니다. 위에서 설명한 모든 식이 패턴 점수는 "dietaryindex" R 패키지를 사용하여 계산되었습니다.

생활 방식과 공변량

설문지 데이터는 참가자의 인구통계, 건강 상태, 생활 습관 특성(나이, 성별, 인종 또는 민족, 교육 수준, 가구 소득, 신체 활동, 흡연 습관, 음주 섭취 등)에 관한 정보를 제공했습니다. 인종과 민족은 비히스패닉 백인, 비히스패닉 흑인, 멕시코계 미국인, 기타 히스패닉 그룹, 그리고 기타 인종 또는 민족 범주로 분류되었습니다. 교육 수준은 고등학교 미만 교육과 고등학교 이후 교육으로 분류되었습니다. 가구 소득 수준은 빈곤 소득 비율(PIR)으로 정의되었으며, 낮음(PIR < 1.30), 보통(1.30 ≤ PIR < 3.50), 높음(≥ 3.50)으로 정의되었습니다. 당뇨병 병력은 자기보고(예 또는 아니오)를 통해 확인되었습니다. 여가 시간 신체 활동(LTPA)은 운동의 강도와 지속 시간에 따라 세 가지 범주로 분류되었습니다: 75분 < 중간 강도 운동; 75–150분; 그리고 ≥ 150분, 즉 격렬한 활동 ≥ 75분입니다. 앉아 있는 행동은 앉아 있는 시간을 기준으로 예 또는 아니오(≥ 6, < 6시간)로 분류되었습니다. PHQ-9 설문지 점수에 따라 우울증 점수 ≥ 10은 임상 우울증 임계값으로 분류되었으며, 우울증도 있었습니다. 흡연은 과거에 100개비 이상 흡연한 것으로 분류되었습니다. 음주량은 절대 음주하지 않는 것, 적당한 음주≤(남성은 하루 2잔, 여성은 하루 ≤ ), 과음>(남성은 하루 2잔, 여성은 하루 >잔)으로 분류되었습니다. 수면 시간은 세 가지 범주(< 7, 7–9, ≥ 9시간)로 분류되었고, 수면 문제는 자기보고에 따라 예 또는 아니오로 분류되었습니다. 체질량지수(BMI)는 마른 또는 정상(< 25 kg/m2), 과체중(25–30 kg/m 2), 비만(> 30 kg/m2)으로 분류되었습니다.

통계 분석

참가자 특성은 전체 연구 집단에 대해 요약되었고, 신장 결석 상태에 따라 추가로 분류되었습니다. 연속 변수는 표준오차가 포함된 평균값으로, 범주 및 서수 변수는 빈도와 백분율로 표현되었습니다. NHANES는 복잡하고 전국적으로 대표적인 표본추출 방식을 사용하기 때문에 분석 시 12년 표본 가중치를 적용했습니다. 로지스틱 회귀분석을 통해 식이 패턴 점수, 생활습관, 신장 결석 간의 연관성을 평가하였습니다. 이 경우 식이 패턴 점수는 3순위로 나뉘었습니다. 회귀 모델에서 모델 1은 연령(연속 연속 연도), 성별(남성 및 여성), 인종(비히스패닉 백인, 비히스패닉 흑인, 히스패닉 등)을 포함해 조정되었고, 모델 2에서는 교육 수준, PIR, 당뇨병 병력을 모델 1을 기반으로 추가로 조정되었습니다. 모든 분석은 양측 검정이었으며, p 값 0.05< 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. NHANES 데이터는 SAS 버전 9.4를 사용하여 통계적으로 분석되었습니다.

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결과

요로 결석과 함께 생활하는 생활습관의 멘델 무작위화 분석

그림 2는 생활습관 요인과 요석 위험 간의 무작위 효과 IVW 결과를 보여줍니다. 우리는 알코올 섭취 빈도(OR = 1.37, 95% CI = 1.14–1.66, p = 0.001)가 유전적으로 예측된 1-SD 증가에 대해 요석 위험 증가와 인과관계가 있는 반면, 세전 소득(OR = 0.31, 95% CI = 0.16–0.63, p = 0.001)은 요석 환자와 부상의 상관관계를 보였다. FDR 조정 후에는 결과가 견고했습니다. 보조 방법들은 일관된 일관된 추세를 보입니다(보충 그림 2, 보충 그림 ...

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토론

멘델 무작위화 결과에 따르면, 더 높은 소득, 신선한 과일 섭취, 차 섭취, 그리고 칼륨과 비타민 E 수치가 높아지면 요석 위험이 크게 감소합니다. NHANES 데이터에 따르면, 수면 부족, 수면 장애, 우울증, 높은 BMI, 염증성 식단(고DII)은 신장 결석 위험을 높이는 반면, HEI-2020, DASH, AMED 건강한 식습관은 위험을 줄입니다.

이 통합 멘델 무작위화(MR) 및 NHANES 프레임워크의 타당성은 여러 프로토콜 정의 단계에 따라 달라집니다. SNP 선택은 회문 변이를 제거하기 위해 엄격한 집합(r2=0.01, kb=5,000)과 조화화를 요구하며, 약한 악기 편향을 방지하기 위해 F-통계량 임계값이 10 이상이어야 합니다. 일반적인 문제는 비타민 E와 같은 노출에 대한 SNP 가용성이 낮아 p-값 임계값(1E-5에서 1E-7)을 완화해야 한다는 점입니다; 이럴 때는 더 엄격한 ...

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감사의 글

이 연구는 저장성 의학보건과학프로그램(2025HY0499; 2025ZR046)과 중국 국가자연과학기원(82400854)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
GWAS 노출 데이터베이스IEU
OpenGWAS 프로젝트		https://gwas.mrcieu.ac.uk/노출 요인과 관련된 공개 유전자 데이터
GWAS 결과 데이터베이스FinnGenhttps://www.finngen.fi/en신장 결석과 관련된 공개 유전자 데이터
NHANES 2009–2020 인구통계 및 사회경제적 데이터세트CDC NHANESDEMO인구통계, 사회경제적 및 생활 변수와 관련된 공개 데이터세트
NHANES 2009–2020 식이 섭취CDC NHANES24시간 회상법식이 섭취 평가
NHANES 2009–2020 설문지CDC NHANES설문지신장 결석이 있는지 여부 설명
R R Foundationhttps://www.rproject.org(버전 4.2.2 )NHANES 및 멘델 데이터 분석에 사용되는 소프트웨어 
SASSAS 회사http://www.sas.com/(버전 9.4)NHANES 데이터 분석에 사용되는 소프트웨어 

참고문헌

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