간호사 주도 위장관 내약성 맞춤형 고관절 골절 후 골다공증 관리: 24개월 시행 결과

요약

본 연구는 고관절 골절 후 간호사 주도의 위장관 내약성 맞춤형 골다공증 관리 경로를 평가합니다. 이 관리 경로는 위험 층화, 약제 선택, 체계적인 추적 관찰 및 트리거 기반 최적화를 활용하여 24개월 동안 치료의 연속성, 복약 순응도 및 결과 포착 능력을 향상시키는 것을 목표로 합니다.

초록

고령자는 고관절 골절 후 후속 취약성 골절의 위험이 높지만, 퇴원 후 골다공증 치료가 지연, 중단 또는 중단되는 경우가 빈번합니다. 본 단일 센터, 비무작위 종단적 구현 연구에서는 고관절 골절의 수술적 치료를 받은 고령자를 대상으로 간호사 주도의 위장관(GI) 내약성 맞춤형 골다공증 관리 경로를 평가했습니다. 총 147명의 참가자가 등록되었으며, 이 중 73명은 간호사 주도 경로 그룹에, 74명은 통상적 관리 그룹에 배정되었습니다. 중재 단계에는 퇴원 시 위장관 내약성 위험 계층화, 안전성 검증, 내약성 맞춤형 처방 선택, 표준화된 환자 교육, 1주 및 1, 3, 6, 12, 18, 24개월 차의 구조화된 추적 관찰, 그리고 치료 재평가를 위한 사전 정의된 기준이 포함되었습니다. 결과 지표로는 구현 충실도, 적시 치료 시작, 약물 복용 비율(PDC)로 측정한 약물 순응도, 치료 지속성, 골밀도(BMD) 변화, 위장관 이상 반응 및 첫 번째로 확인된 후속 취약성 골절이 포함되었습니다. 통상적 관리와 비교했을 때, 간호사 주도 경로는 위장관 위험 계층화, 교육 체크리스트 완료, 안전성 실험실 검토, 적시 치료 시작, 추적 관찰 완료 및 이중 에너지 X선 흡수법(DXA) 평가에서 더 높은 비율을 달성했습니다. 평균 PDC와 PDC ≥0.80을 달성한 참가자의 비율은 24개월의 추적 관찰 기간 내내 중재 그룹에서 일관되게 더 높았습니다. 요추와 전체 고관절 BMD는 경로 그룹에서 더 큰 개선을 보인 반면, 대퇴경부 BMD 변화는 더 작았습니다. 후속 취약성 골절에 대한 사건 발생 시간 분석은 중재 그룹에 유리했으나, 제한된 사건 수와 비무작위 연구 설계로 인해 주의해서 해석해야 합니다. 이러한 결과는 간호사 주도의 위장관 내약성 맞춤형 골다공증 관리 경로가 실행 가능하며, 고관절 골절 후 치료 연속성을 개선할 수 있음을 보여줍니다. BMD 및 재골절 결과에 미치는 영향을 확인하기 위해 더 대규모의 다센터 무작위 연구가 필요합니다.

서론

고령자의 고관절 골절은 기능 저하, 장애, 시설 입소 및 사망률 증가와 관련이 있어 주요한 공중 보건 과제로 꼽힙니다¹. 첫 고관절 골절 이후, 특히 골절 초기 단계에서 후속 취약성 골절의 위험이 매우 높기 때문에, 이차 골절 예방은 장기 회복의 필수적인 요소가 됩니다². 현재의 임상 가이드라인은 골절 후 관리에 항골다공증 약물 치료를 포함할 것을 권고하고 있으나, 퇴원 후 치료 시작 및 장기 지속률은 여전히 일관되지 않은 실정입니다³. 이러한 실행 격차는 급성 수술 치료에서 지속적인 골절 예방 관리로의 전환을 제한합니다.

골다공증 치료의 효과는 시간이 지남에 따라 적절한 약물 노출을 유지하는 것에 달려 있습니다. 골밀도(BMD)의 개선과 골절 위험의 감소는 일반적으로 단순히 치료를 시작하는 것보다 지속적인 복약 순응도와 치료 유지율이 필요합니다⁴. 골다공증 관리에서 낮은 순응도는 흔히 나타나며, 이는 치료 효과의 감소와 관련이 있습니다⁵. 실제 임상 연구에서 일반적으로 인정되는 순응도 임계값보다 낮은 약물 복용률은 후속 골절 위험의 증가와 연관이 있는 것으로 나타났습니다⁶. 결과적으로, 순응도는 핵심적인 의료 프로세스 지표일 뿐만 아니라 골격 결과의 중간 결정 요인으로 작용합니다⁷. 특히 고관절 골절 이후에는 노쇠, 다제약물 복용, 간병인 의존도, 제한된 이동성, 그리고 파편화된 퇴원 후 추적 관찰로 인해 회복이 복잡해지는 경우가 많아 장기적인 순응도를 유지하는 것이 매우 어렵습니다⁸.

위장관(GI) 불내성은 지속적인 골다공증 치료의 중요한 장벽이 됩니다. 경구용 비스포스포네이트는 특정한 투여 조건이 필요하며, 위식도 역류 증상, 연하곤란, 자세 제한, 변비 또는 상부 위장관 질환 병력이 있는 고령 환자에게는 내약성이 낮을 수 있습니다⁹. 위장관 증상은 복약 누락, 감독 없는 치료 중단 또는 영구적인 치료 포기로 이어질 수 있습니다¹⁰. 추적 관찰이 일관되지 않거나 약물 처방 갱신 정보가 병원과 지역 약국 시스템에 분산되어 있을 때 이러한 문제는 발견되지 않은 채로 남을 수 있습니다. 퇴원 전 위장관 위험 요인을 식별하고 불내성 신호를 적시의 치료 재평가로 연결하는 구조화된 케어 경로(care pathway)는 피할 수 있는 치료 중단을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.

간호사 주도의 골절 연계 서비스 및 골절 후 관리 모델은 취약성 골절 이후의 골다공증 평가, 환자 교육, 치료 시작 및 케어 조정을 개선하는 것으로 나타났습니다¹¹. 간호사는 체계적인 교육을 제공하고, 증상을 모니터링하며, 간병인과 소통하고, 약물 처방 갱신을 추적하며, 치료 관련 장벽이 발생했을 때 의사나 약사의 재평가를 조정하기에 적합한 위치에 있습니다¹². 하지만 많은 골절 후 관리 모델이 진단과 치료 시작을 강조함에도 불구하고, 위장관(GI) 내약성을 처방 선택 및 장기 추적 관찰의 체계적인 구성 요소로 통합한 경우는 상대적으로 적습니다¹³. 위장관 위험 층화와 지속적인 복약 순응도 모니터링을 통합하는 것은, 장기간의 항골다공증 치료가 필요하지만 복잡한 경구 치료법을 견디는 데 어려움을 겪을 수 있는 고관절 골절 회복기 고령자에게 특히 가치 있을 수 있습니다.

따라서 본 연구에서는 고관절 골절 수술 치료를 받은 노인을 대상으로 간호사 주도하에 위장관(GI) 내약성을 반영하여 조정한 골다공증 관리 경로를 평가하였습니다. 이 관리 경로에는 퇴원 시 위장관 위험도 평가, 안전성 확인, 내약성에 따른 치료법 선택, 표준화된 환자 교육, 체계적인 장기 추적 관찰 및 치료 최적화를 위한 사전 정의된 기준이 포함되었습니다. 본 연구에서는 24개월 동안의 이행 충실도, 약물 복용 순응도 및 지속성, 골밀도 변화, 위장관 이상 반응 및 첫 번째 후속 취약성 골절 발생 여부를 평가하였습니다. 치료 할당이 무작위 배정이 아닌 관리 경로의 이행을 기반으로 이루어졌으므로, 후속 골절 결과에 대한 분석은 확증적이기보다는 탐색적이며 가설 생성적인 것으로 간주되었습니다.

프로토콜

The study was approved by the Ethics Committee of Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University (Approval ID: 2026(115)). Written informed consent was obtained from all participants or their legally authorized representatives before enrollment. All procedures were conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and institutional guidelines for clinical research involving human participants.

Study design and setting

This single-center, non-randomized, parallel-group controlled implementation study evaluated a nurse-led gastrointestinal (GI) tolerability–adapted anti-osteoporosis care pathway for older adults following surgical treatment of hip fracture. The study was conducted at Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University, between January 2021 and December 2024. Participants were followed for 24 months after hospital discharge. The study was reported in accordance with the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) guidelines¹⁴. Participant screening, group allocation, follow-up schedule, and analysis-set construction are summarized in Figure 1. The prespecified outcome definitions and 24-month assessment schedule are summarized in Supplementary Table 1.

Participants were allocated based on the implementation of the nurse-led pathway rather than by randomization. Patients admitted before pathway implementation (January 2021–December 2022) received usual care, whereas those admitted after implementation (January 2023–December 2024) were managed using the nurse-led pathway. To minimize temporal bias, identical eligibility criteria, follow-up schedules, outcome definitions, DXA assessment windows, adherence calculations, and refracture adjudication procedures were applied to both groups. The calendar period was included in the adjusted and sensitivity analyses.

Participants

Consecutive inpatients aged ≥65 years admitted with a low-energy femoral neck or intertrochanteric hip fracture were screened for eligibility. Low-energy fractures were defined as fractures resulting from a fall from standing height or lower.

Participants were eligible if they were ≥65 years of age, underwent surgical treatment for a low-energy femoral neck or intertrochanteric fracture, survived to hospital discharge, were considered eligible for anti-osteoporosis therapy after assessment of renal function, corrected calcium, and vitamin D status, had complete baseline clinical and medication data, were able to participate in follow-up directly or through a caregiver, and provided written informed consent.

Participants were excluded if they sustained high-energy trauma, had pathological fractures secondary to malignancy or metabolic bone disease other than osteoporosis, had an expected survival of <6 months, had severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m²), uncorrected hypocalcemia, active upper GI bleeding, severe esophageal stricture, unstable gastrointestinal disease requiring urgent treatment, prior anti-osteoporosis therapy for >3 months during the preceding year, lacked reliable follow-up or caregiver support, or declined participation.

Baseline assessment

Baseline assessments were completed during the index hospitalization, preferably within 48 h before discharge. Demographic and clinical variables included age, sex, body mass index, fracture type, surgical procedure, time from admission to surgery, length of hospital stay, smoking status, alcohol consumption, previous fragility fracture, comorbidities, medication history, caregiver availability, and baseline GI risk factors. Comorbidity burden was assessed using the Charlson Comorbidity Index, and frailty was evaluated using the Clinical Frailty Scale.

Baseline laboratory investigations included serum calcium, albumin, corrected calcium, phosphate, creatinine, estimated glomerular filtration rate, alkaline phosphatase, 25-hydroxyvitamin D, and parathyroid hormone, where available. Medication review focused on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, anticoagulants, proton pump inhibitors, glucocorticoids, sedatives, and previous anti-osteoporosis medications.

Bone mineral density (BMD) was assessed using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) before discharge whenever feasible. If pre-discharge DXA could not be performed, scanning was completed within 4–6 weeks after discharge and considered the baseline assessment. Measurements were obtained at the lumbar spine, femoral neck, and total hip, with the contralateral non-fractured hip preferentially selected for hip measurements.

Usual care

Participants assigned to the usual-care group received routine perioperative management, standard discharge counseling, physician-directed anti-osteoporosis therapy, and routine outpatient follow-up in accordance with institutional practice. Structured GI risk stratification, nurse-led treatment selection, proactive refill monitoring, and predefined treatment-modification algorithms were not incorporated into usual care.

Nurse-led GI tolerability–adapted pathway

The nurse-led pathway was initiated before discharge and continued throughout the 24-month follow-up period. A specialist osteoporosis nurse coordinated care among orthopedic surgeons, geriatricians or endocrinologists, pharmacists, rehabilitation staff, DXA and laboratory services, and community healthcare providers. The workflow for GI risk assessment, treatment selection, follow-up, and regimen modification is illustrated in Figure 2.

Before discharge, GI tolerability was categorized as low, moderate, or high risk according to predefined clinical criteria (Supplementary Table 2). Risk classification incorporated gastrointestinal history, swallowing ability, ability to remain upright after medication administration, concomitant medications, and current GI symptoms.

Treatment selection was individualized according to GI risk, renal function, corrected calcium concentration, 25-hydroxyvitamin D status, fracture risk, patient preference, and anticipated follow-up compliance. Patients at low GI risk were preferentially prescribed oral bisphosphonates with standardized administration instructions. Patients at moderate risk received oral therapy only when administration requirements could be reliably followed; otherwise, non-oral antiresorptive therapy was recommended. Patients classified as high GI risk preferentially received intravenous zoledronic acid or subcutaneous denosumab after confirmation of treatment safety and physician approval. Calcium and vitamin D supplementation were recommended unless contraindicated.

Before discharge, the specialist nurse completed a standardized education checklist covering medication administration, dosing schedule, calcium and vitamin D supplementation, recognition of warning symptoms, refill procedures, follow-up appointments, and contact information. Patients receiving oral bisphosphonates received additional education on fasting administration with water, maintaining an upright posture for at least 30 min after dosing, separating from food and calcium supplements, and promptly reporting GI symptoms.

Trigger-based regimen optimization

Treatment optimization followed the decision algorithm shown in Figure 2. Gastrointestinal triggers included new or worsening reflux, nausea, vomiting, epigastric pain, abdominal pain, dysphagia, constipation, suspected GI bleeding, or any GI symptom interfering with medication adherence. Adherence triggers included missed prescription refills; treatment interruptions exceeding 30 days for oral therapy; delayed injections or infusions exceeding 30 days; early PDC <0.80; patient-reported discontinuation; or caregiver-reported treatment difficulties.

Mild symptoms prompted reinforcement of medication administration techniques, pharmacist review of concomitant medications, dietary and constipation management, and repeat assessment within 7–14 days. Persistent symptoms or recurrent non-adherence prompted multidisciplinary reassessment involving the treating physician, pharmacist, and specialist nurse. Management included temporary treatment interruption, gastroprotective therapy when appropriate, transition from oral to injectable therapy, simplification of the treatment regimen, or referral for community nursing support. Severe symptoms, suspected GI bleeding, progressive dysphagia, dehydration, or hospitalization required urgent physician assessment and discontinuation or modification of therapy.

Outcomes and follow-up

The primary outcome was medication continuity, assessed using the proportion of days covered (PDC), adherence target attainment, and treatment persistence. Secondary outcomes included changes in bone mineral density (BMD) at prespecified skeletal sites and the time to first confirmed subsequent fragility fracture. Safety outcomes included gastrointestinal (GI) adverse events, other treatment-related adverse events, regimen switching, temporary treatment interruption, permanent treatment discontinuation, adverse event-related hospitalization, and death. Outcome definitions and the 24-month assessment schedule are provided in Supplementary Table 1.

Follow-up assessments were performed at 1 week and at 1, 3, 6, 12, 18, and 24 months after discharge in both study groups. At each follow-up, medication exposure, refill status, adherence barriers, GI symptoms, other adverse events, falls, suspected refractures, hospitalizations, deaths, and treatment modifications were recorded. DXA examinations were repeated at 12 and 24 months whenever feasible.

Medication adherence and persistence

Medication adherence was assessed using the proportion of days covered (PDC), which estimates medication availability over a defined observation period¹⁵. The observation period began on the date of discharge following the index hip-fracture admission and ended at 24 months, death, withdrawal, or the last confirmed follow-up, whichever occurred first. Time-specific PDC values were calculated at 1, 3, 6, 12, 18, and 24 months. PDC was calculated as the number of covered medication days divided by the total eligible follow-up days, capped at 1.00. A PDC ≥0.80 was considered to indicate adequate adherence, consistent with commonly accepted thresholds in osteoporosis research¹⁶. PDC was interpreted as a measure of medication availability rather than confirmed medication ingestion.

Medication dispensing and refill data were obtained from hospital outpatient pharmacy records, discharge prescriptions, electronic medical records, external prescription documentation, community pharmacy receipts, medication packages presented or photographed during follow-up, and structured nursing records. External pharmacy use without documentary verification was documented but excluded from the primary PDC analysis and included only in the expanded-source sensitivity analysis. For oral therapies, covered days were calculated based on the dispensed quantity and the prescribed dosing interval. Each confirmed denosumab injection contributed 180 covered days, whereas each confirmed zoledronic acid infusion contributed 365 covered days. Overlapping medication supplies were carried forward without double-counting.

Treatment persistence was defined as continuous anti-osteoporosis therapy without a clinically meaningful treatment gap. Non-persistence was defined as an interruption exceeding 60 days for oral therapy or more than 90 days beyond the scheduled administration date for injectable or infusion therapies. The date, duration, cause, and corrective action associated with each interruption were recorded. Permanent discontinuation was defined as the absence of anti-osteoporosis medication coverage for the remainder of the follow-up period after treatment interruption.

BMD assessment

Bone mineral density was measured at the lumbar spine, femoral neck, and total hip using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Absolute BMD change was expressed in g/cm², and relative BMD change was calculated as:

Site-specific BMD changes were classified using the least significant change approach for serial DXA interpretation¹⁷. An increase in BMD was defined as a relative gain >3.0% from baseline, whereas a decrease was defined as a relative loss >3.0%. Changes between −3.0% and +3.0% were classified as stable BMD. Participants without valid baseline and follow-up DXA measurements at the same anatomical site were excluded from site-specific BMD analyses but remained eligible for adherence and refracture analyses.

Refracture ascertainment

A subsequent fragility fracture was defined as a new low-energy fracture occurring after discharge from the index hip-fracture admission. At each follow-up visit, participants were screened for suspected refractures by recording new falls, focal pain, emergency department visits, hospitalizations, imaging examinations, or fracture diagnoses made at other institutions. Refractures were confirmed using imaging reports, hospital records, discharge summaries, or external medical documentation. Events reported only during interviews, without radiographic or medical-record confirmation, were classified as suspected refractures and excluded from the primary analysis.

The event date was defined as the injury date when available, or, if unavailable, as the date of the first medical encounter. Only the first confirmed refracture was included in the primary time-to-event analysis. Fracture location, confirmation source, and the interval between symptom onset and confirmation were recorded. All refracture events were independently reviewed by two clinicians, and disagreements were resolved by a senior orthopedic specialist.

GI adverse-event grading

Gastrointestinal adverse events were graded using a predefined four-level clinical severity scale. Grade 1 events consisted of mild symptoms that did not require treatment interruption or additional medication. Grade 2 events comprised moderate symptoms requiring additional medical management, pharmacist or physician review, intensified follow-up, or treatment interruption of ≤14 days. Grade 3 events included symptoms resulting in discontinuation of the current regimen, treatment interruption exceeding 14 days, outpatient or emergency evaluation, or a change in the route of administration. Grade 4 events represented serious GI complications, including suspected or confirmed GI bleeding, gastrointestinal perforation, severe dehydration, or hospitalization. The relationship between each event and anti-osteoporosis therapy was classified by the treating physician as unrelated, possibly related, probably related, or definitely related.

Implementation fidelity and KPI thresholds

Implementation fidelity was evaluated using predefined indicators, including completion of GI risk stratification, discharge education checklist completion, baseline safety laboratory review, treatment initiation within 1 month and within 90 days, calcium and vitamin D supplementation when indicated, completion of scheduled follow-up, DXA completion, documentation of GI adverse-event assessments, completion of trigger-based interventions, and completeness of refracture adjudication. Prespecified key performance indicator (KPI) thresholds and corrective-action criteria are summarized in Figure 3 and Supplementary Table 3.

The predefined KPI targets were as follows: GI risk stratification completion ≥90% by discharge or within 1 week; discharge education checklist completion ≥85%; baseline safety laboratory review ≥85% before treatment selection; treatment initiation ≥70% within 1 month and ≥85% within 90 days; follow-up completion ≥80% through 6 months and ≥75% at 24 months; DXA completion ≥70% at 24 months; documented GI adverse-event assessment ≥85%; and confirmed refracture adjudication ≥95%. Failure to achieve predefined KPI targets triggered additional patient contact, caregiver engagement, staff retraining, pharmacist collaboration, community nursing support, or reassessment of the treatment regimen.

Sample size

The sample size calculation was based on the primary adherence outcome. Pilot data from the study center and published osteoporosis adherence studies suggested a mean 24-month PDC of 0.55 in the usual-care group and 0.68 in the pathway group, corresponding to an anticipated between-group difference of 0.13. Assuming a pooled standard deviation of 0.25, a two-sided α of 0.05, and 80% statistical power, a minimum of 59 participants per group was required. Allowing for a 20% attrition rate over the 24-month follow-up period, the target enrollment was approximately 74 participants per group. The final study cohort comprised 147 participants, including 73 in the pathway group and 74 in the usual-care group. The study was not powered to detect differences in refracture outcomes; therefore, refracture analyses were considered secondary and exploratory.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed using R version 4.3.2 and SPSS version 27.0. All statistical tests were two-sided, and a P < 0.05 was considered statistically significant. Continuous variables are presented as the mean ± standard deviation or median (interquartile range), as appropriate, whereas categorical variables are presented as frequencies and percentages. Between-group comparisons were performed using Student's t-test or the Mann–Whitney U test for continuous variables and the chi-square or Fisher's exact test for categorical variables. Baseline comparability was assessed using P values and standardized mean differences.

The primary analysis followed the intention-to-treat principle, with all participants analyzed according to their original group allocation. A per-protocol analysis was also performed after excluding participants with major protocol deviations, withdrawal of consent, or no post-discharge adherence data available.

PDC was analyzed both as a continuous outcome and as a binary variable, using the predefined adherence threshold of PDC ≥ 0.80. Continuous PDC values were evaluated using linear regression, whereas binary adherence outcomes were analyzed using log-binomial regression or modified Poisson regression with robust standard errors. Multivariable models were adjusted for age, sex, fracture type, surgical procedure, Charlson Comorbidity Index, previous fragility fracture, baseline GI risk category, estimated glomerular filtration rate, baseline 25-hydroxyvitamin D concentration, baseline BMD, and calendar period.

Longitudinal BMD changes were analyzed using linear mixed-effects models with fixed effects for treatment group, time, and the group-by-time interaction, together with participant-specific random intercepts. Separate analyses were performed for the lumbar spine, total hip, and femoral neck. Time to first confirmed refracture was evaluated using Kaplan–Meier survival curves, the log-rank test, and Cox proportional hazards regression. The proportional hazards assumption was assessed using Schoenfeld residuals. Because the number of refracture events was limited, hazard ratio estimates were interpreted as exploratory. Death before refracture was evaluated using Fine–Gray competing-risk regression¹⁸.

Missing data were summarized by study group, variable, follow-up time point, and reason for missingness. Multiple imputation by chained equations was used for missing covariates and repeated non-event outcomes when the missing-at-random assumption was considered plausible¹⁹. Because follow-up completion varied across study groups, prespecified sensitivity analyses for missing-not-at-random were performed. For adherence analyses, a conservative worst-case scenario classified participants lost to follow-up in the pathway group as non-adherent and those lost to follow-up in the usual-care group as adherent at 24 months. For BMD analyses, missing pathway-group DXA values were imputed to the 10th percentile of observed changes, whereas missing usual-care values were imputed to the 90th percentile. For refracture analyses, a conservative event-assignment scenario assumed that participants lost to follow-up in the pathway group experienced a refracture at the midpoint between their last contact and 24 months, whereas participants lost to follow-up in the usual-care group were censored at their last confirmed follow-up. A tipping-point analysis was performed by varying the assumed outcomes among participants lost to follow-up until the principal between-group conclusions were no longer statistically or clinically meaningful.

Prespecified subgroup analyses evaluated the effects of age, sex, GI risk category, renal function, baseline BMD category, and previous fragility fracture. Interaction terms were assessed within the regression models, and all subgroup analyses were considered exploratory.

결과

코호트 등록, 배정 및 추적 관찰 캡처

수술로 치료받은 고관절 골절 노인 총 198명을 대상으로 적격성 심사를 실시하였습니다. 선정 기준을 충족하지 않았거나(n = 29), 참여를 거부하거나 고지된 동의서를 제공하지 않았으며(n = 12), 심각한 동반 질환이 있거나 기대 생존 기간이 6개월 미만이었거나(n = 6), 또는 간병인이 없거나 유효한 연락처 정보가 없어 추적 관찰을 완료할 수 없었던(n = 4) 참여자 51명을 제외하였습니다. 최종 연구 코호트는 간호사 주도 위장관(GI) 내약성 적응 경로 그룹 73명과 통상 치료 그룹 74명을 포함하여 총 147명의 참여자로 구성되었습니다. 참여자 심사, 그룹 할당, 추적 관찰 및 분석 세트 구성 과정은 그림 1에 도식화되어 있습니다. 통상 치료 그룹 참여자들은 간호사 주도 경로 도입 전에 등록되었으며, 경로 그룹 참여자들은 도입 후에 등록되었습니다.

총 147명의 참여자 중 103명(70.1%)이 사전 정의된 평가 기간 내에 기초 이중 에너지 X선 흡수 계측법(DXA)을 완료했으며, 경로 그룹과 통상 치료 그룹 간의 완료율은 유사했다(71.2% vs. 68.9%; 표 1). 추적 관찰 완료율은 경로 그룹에서 3개월(93.2% vs. 82.4%; RR, 1.13; P = 0.046), 6개월(89.0% vs. 77.0%; RR, 1.16; P = 0.049), 12개월(84.9% vs. 67.6%; RR, 1.26; P = 0.013), 24개월(79.5% vs. 59.5%; RR, 1.34; P = 0.009) 시점에 유의하게 더 높았다. 마찬가지로, DXA 완료율 또한 12개월(82.2% vs. 55.4%; RR, 1.48; P < 0.001) 및 24개월(75.3% vs. 51.4%; RR, 1.47; P = 0.003) 시점에 경로 그룹에서 유의하게 더 높게 나타났다(표 2).

기초 특성 및 위장관 내약성 위험 프로필

기초 인구통계학적 특성, 골절 관련 변수, 수술 전후 요인, 동반 질환, 실험실 검사 결과 및 위장관(GI) 내약성 위험 프로파일은 두 그룹 간에 유사했다(Table 1). 간호사 주도 경로 그룹과 통상 치료 그룹 간에 연령(79.0 ± 7.6 vs. 79.7 ± 8.0 years; P = 0.56), 여성 비율(68.5% vs. 73.0%; P = 0.55), 체질량 지수(22.4 ± 3.8 vs. 22.8 ± 4.0 kg/m²; P = 0.51), 골절 유형(P = 0.64), 수술 방법(P = 0.58), 입원부터 수술까지의 시간(P = 0.71) 또는 입원 기간(P = 0.63)에서 유의미한 차이가 없었다. 혈청 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] 농도(18.9 ± 7.1 vs. 18.3 ± 6.7 ng/mL; P = 0.63), 교정 칼슘 수치(2.24 ± 0.12 vs. 2.23 ± 0.11 mmol/L; P = 0.58), 추정 사구체 여과율(eGFR)(65.7 ± 18.1 vs. 63.9 ± 18.9 mL/min/1.73 m²; P = 0.56)를 포함한 기초 치료 안전성 파라미터 또한 유사했다.

기초 위장관(GI) 내약성 위험 요인 또한 두 그룹 간에 균형 있게 분포되어 있었습니다. 이전의 위식도 역류 질환 유병률(20.5% vs. 23.0%; P = 0.71), 위염 또는 소화성 궤양 질환 병력(17.8% vs. 20.3%; P = 0.69), 이전의 상부 위장관 출혈(5.5% vs. 6.8%; P = 0.75), 연하곤란 또는 삼킴 장애(8.2% vs. 10.8%; P = 0.59), 최소 30분 동안 직립 자세 유지 불능(13.7% vs. 12.2%; P = 0.79), 비스테로이드성 항염증제 사용(21.9% vs. 24.3%; P = 0.73), 항응고제 또는 항혈소판 요법(37.0% vs. 41.9%; P = 0.54), 그리고 양성자 펌프 억제제 사용(43.8% vs. 47.3%; P = 0.67)은 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다. 마찬가지로, 미리 정의된 위장관 내약성 위험 범주의 분포는 경로 관리 그룹과 통상 관리 그룹 간에 유사했습니다(P = 0.93) (Table 1).

이행 충실도 및 케어 프로세스 성과

케어 프로세스 지표의 이행률은 일반 치료군보다 간호사 주도 경로군에서 일관되게 더 높게 나타났다(표 2). 추적 관찰 계획이 기록된 등록 완료율은 경로군에서 유의하게 더 높았으며(91.8% vs. 32.4%; RR, 2.83; P < 0.001), 퇴원 교육 체크리스트 완료율(89.0% vs. 39.2%; RR, 2.27; P < 0.001), GI 위험 층화 기록률(95.9% vs. 17.6%; RR, 5.45; P < 0.001), 치료 시작 전 기초 안전 실험실 검토 완료율(86.3% vs. 55.4%; RR, 1.56; P < 0.001) 또한 마찬가지로 높았다.

골다공증 치료의 적기 시작 또한 경로군에서 더 빈번하게 나타났으며, 1개월 이내(74.0% vs. 41.9%; RR, 1.76; P < 0.001)와 90일 이내(87.7% vs. 63.5%; RR, 1.38; P = 0.001) 모두에서 그러했다. 비타민 D 보충제 투여(83.6% vs. 64.9%; RR, 1.29; P = 0.010) 및 칼슘 보충제 투여(79.5% vs. 60.8%; RR, 1.31; P = 0.014)의 시작 역시 경로군에서 더 흔했다. 트리거 기반의 처방 최적화는 일반 진료를 받은 참여자보다 간호사 주도 경로를 통해 관리된 참여자에게서 더 빈번하게 시행되었다(23.3% vs. 8.1%; RR, 2.87; P = 0.012). 또한, 추적 관찰 기간 중 위장관 이상반응 평가 기록은 경로군에서 유의하게 더 빈번했다(90.4% vs. 56.8%; RR, 1.59; P < 0.001; 표 2).

치료 패턴, 위장관 부작용 및 약제 전환 역학

90일 이내의 초기 골다공증 치료제 선택은 두 그룹 간에 유의미한 차이를 보였습니다(P = 0.003). 경구용 비스포스포네이트는 통상 관리 그룹보다 간호사 주도 경로 그룹에서 덜 처방되었으며(24.7% vs. 41.9%), 반면 비경구적 골흡수 억제 요법은 더 빈번하게 사용되었습니다(50.7% vs. 28.4%). 치료 시작까지의 중앙값 시간은 통상 관리 그룹보다 경로 그룹에서 유의미하게 짧았습니다(21.8 [10.6–43.7] vs. 36.9 [16.1–63.2] 일; P = 0.021).

항골다공증 치료에 대한 전반적인 노출도는 12개월 시점(82.2% vs. 66.2%; P = 0.028)과 24개월 시점(68.5% vs. 50.0%; P = 0.024) 모두에서 경로 그룹이 더 높게 유지되었습니다. 위장관(GI) 증상은 경로 그룹 참여자의 28.8%, 일반 치료를 받은 참여자의 41.9%에서 보고되었으며(P = 0.094), 중등도에서 중증의 위장관 증상은 각각 11.0%와 20.3%의 참여자에게서 나타났습니다(P = 0.120). 24개월의 추적 관찰 기간 동안 처방 변경은 경로 그룹에서 더 흔하게 발생했습니다(26.0% vs. 13.5%; P = 0.049). 24개월 시점의 영구적인 치료 중단은 경로 그룹에서 더 적게 발생했으며(26.0% vs. 40.5%; P = 0.063), 위장관 관련 중단 또한 마찬가지였으나(5.5% vs. 13.5%; P = 0.110), 이러한 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다(표 3).

종단적 순응도 및 지속성

종단적 약물 복용 준수 및 치료 지속성은 표 4에 요약되어 있으며 그림 4에 도식화되어 있다. 그림 4A는 1, 3, 6, 12, 18, 24개월 시점의 평균 약물 복용 일수 비율(PDC) 값을 보여주며, 그림 4B는 치료 중단까지의 시간에 대한 Kaplan–Meier 곡선을 보여준다.

평균 PDC는 추적 관찰 기간 내내 경로 그룹에서 일관되게 더 높게 유지되었으며, 그룹 간 차이는 1개월 차 0.11(0.83 ± 0.14 vs. 0.72 ± 0.18; P < 0.001)에서 24개월 차 0.19(0.74 ± 0.21 vs. 0.55 ± 0.25; P < 0.001)로 증가했습니다.

사전에 정의된 복약 순응도 임계값인 PDC ≥0.80을 기준으로 했을 때, 경로군(pathway group)의 순응도 목표 달성률이 모든 평가 시점에서 유의하게 더 높았다: 1개월(71.2% vs. 44.6%; RR, 1.60; P = 0.002), 3개월(68.5% vs. 39.2%; RR, 1.75; P < 0.001), 6개월(63.0% vs. 33.8%; RR, 1.86; P < 0.001), 12개월(69.9% vs. 44.6%; RR, 1.57; P = 0.002), 18개월(64.4% vs. 39.2%; RR, 1.64; P = 0.001), 및 24개월(60.3% vs. 36.5%; RR, 1.65; P = 0.004).

치료 지속성 또한 경로 군에서 더 우수했다. 지속적인 약물 복용률은 12개월(74.0% vs. 55.4%; RR, 1.34; P = 0.014), 18개월(65.8% vs. 44.6%; RR, 1.47; P = 0.009), 24개월(60.3% vs. 37.8%; RR, 1.60; P = 0.004) 시점에서 유의하게 더 높았다. 치료 중단까지의 중앙값 시간은 경로 군에서 더 길었으며(17.8 [11.4–24.0] vs. 12.1 [6.8–19.6] months; P = 0.003), 24개월까지 치료를 중단한 참가자의 비율은 더 낮았다(39.7% vs. 62.2%; RR, 0.64; P = 0.006).

골밀도 변화

골밀도(BMD)의 변화는 그림 5A에 요약되어 있으며, 여기에는 요추, 전체 고관절 및 대퇴골 경부에서의 24개월 BMD 변화(ΔBMD) 분포가 나타나 있습니다. 종단적 분석에 적합한 쌍체 DXA 측정값은 12개월 시점에 경로 그룹 49명, 일반 관리 그룹 37명에서 확인되었으며, 24개월 시점에는 각각 45명과 34명에서 확인되었습니다. 기초 BMD 값은 모든 골격 부위에서 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다(표 5).

12개월 시점에서, 경로 그룹 참여자들은 요추 BMD(+0.024 ± 0.036 vs. +0.011 ± 0.039 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.013 g/cm²; P = 0.031)와 전체 고관절 BMD(+0.014 ± 0.028 vs. +0.005 ± 0.031 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.009 g/cm²; P = 0.048)에서 유의하게 더 큰 증가를 보였다. 대퇴경부 BMD의 개선은 경로 그룹에서 수치상으로 더 높았으나, 그룹 간 유의미한 차이는 없었다(+0.008 ± 0.024 vs. +0.002 ± 0.026 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.006 g/cm²; P = 0.110).

24개월 시점에 요추 BMD(+0.038 ± 0.044 vs. +0.015 ± 0.048 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.023 g/cm²; P = 0.006)와 전체 고관절 BMD(+0.022 ± 0.034 vs. +0.008 ± 0.037 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.014 g/cm²; P = 0.018)에서 경로 그룹(pathway group)의 유의미하게 더 큰 증가가 지속적으로 나타났다. 대퇴경부 BMD 또한 경로 그룹에서 더 많이 증가했으나, 그룹 간 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았다(+0.013 ± 0.029 vs. +0.004 ± 0.031 g/cm²; 그룹 간 차이, 0.009 g/cm²; P = 0.079).

재골절 결과

재골절 없는 생존율은 그림 5B에 나타나 있으며, 이는 첫 번째로 확인된 후속 취약성 골절까지의 시간에 대한 Kaplan–Meier 추정치를 보여줍니다. 24개월의 추적 관찰 기간 동안, 경로 그룹의 참가자 73명 중 7명(9.6%)과 통상 진료 그룹의 참가자 74명 중 14명(18.9%)이 최소 한 번의 확인된 재골절을 경험했습니다. 조발생률은 경로 그룹에서 더 낮았으나, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다 (RR, 0.51; P = 0.110). 통상 진료 그룹에서 16건의 재골절 사건이 발생한 것에 비해 경로 그룹에서는 총 8건의 재골절 사건이 발생했으며 (발생률비 [IRR], 0.50; P = 0.090), 이는 각각 100인년당 6.4건과 13.2건의 발생률에 해당합니다 (발생률 차이, 100인년당 −6.8건; P = 0.070; 표 6).

사건 발생 시간 분석 또한 경로 그룹에 유리한 결과가 나타났으나, 발생 사건 수가 제한적이었기 때문에 탐색적인 결과로 해석되었습니다. 재골절 없이 생존한 비율에 대한 Kaplan–Meier 추정치는 경로 그룹과 일반 치료 그룹에서 12개월 시점에 각각 95.7% 및 89.6%, 24개월 시점에 각각 90.1% 및 80.4%였습니다. 보정되지 않은 Cox 비례 위험 모델의 위험비는 0.54 (95% CI, 0.22–0.98; P = 0.042)였으며, 로그 순위법(log-rank test) 분석 결과 그룹 간에 유의미한 차이가 있음이 입증되었습니다 (P = 0.038).

확인된 모든 재골절은 영상 진단 또는 의료 기록을 통해 검증되었습니다. 증상 보고부터 사건 확인까지의 간격은 일반 치료군보다 경로 관리군에서 유의하게 짧았습니다(6.8 ± 3.1 vs. 9.4 ± 4.7일; 평균 차이, −2.6일; P = 0.014).

하위 그룹 및 민감도 분석

사전에 정의된 하위 집단 분석 결과, 24개월 약물 복용 순응도, 요추 BMD 변화 또는 첫 번째 후속 재골절에 대해 연령, 성별, GI 위험 범주, 신장 기능 범주 또는 이전 취약성 골절에 따른 통계적으로 유의미한 상호작용은 나타나지 않았습니다(표 7). 그럼에도 불구하고, 치료 효과의 방향성은 모든 하위 집단에서 전반적으로 일관되게 유지되었습니다.

추적 관찰 완료율 및 DXA 가용성의 연구 집단 간 차이를 고려하기 위해 민감도 분석을 수행하였습니다. Per-protocol 분석, 확장 소스 리필 확인, 다중 대체 및 캘린더 기간 조정을 통해 도출된 모든 효과 추정치는 일차 분석과 방향성 면에서 일치하는 결과를 보였습니다.

경로 그룹에서 추적 관찰이 중단된 참가자는 비순응자로, 통상 치료 그룹에서 추적 관찰이 중단된 참가자는 순응자로 분류하는 보수적인 비무작위 결측 시나리오 하에서, 24개월 시점의 순응도 차이는 약화되었으나 수치상으로는 여전히 경로 그룹에 유리하게 나타났습니다(52.1% vs. 43.2%; 상대 위험도(RR), 1.21; P = 0.280). 보수적인 BMD 결측 데이터 시나리오 하에서, 24개월 시점의 요추 BMD 그룹 간 차이는 0.011 g/cm²로 감소하였다.² (95% 신뢰구간, −0.002 ~ 0.025; P = 0.092). 마찬가지로, 보수적인 재골절 사건 할당 시나리오 하에서 위험비는 귀무가설 방향으로 이동하였습니다(HR, 0.78; 95% CI, 0.39–1.56; P = 0.480).

티핑 포인트 분석 결과, 통상 치료군의 추적 관찰 실패 참가자 중 최소 8명이 더 순응한 것으로 가정하고, 경로 치료군의 추적 관찰 실패 참가자 중 최소 6명이 더 비순응한 것으로 가정할 경우 일차 순응도 결과의 통계적 유의성이 사라지는 것으로 나타났습니다. 종합적으로, 이러한 민감도 분석은 순응도 결과의 견고함을 뒷받침했으며, BMD 및 재골절 결과의 추정치가 결측 결과 데이터에 대한 가정에 더 민감하게 반응함을 나타냈습니다.

데이터 가용성:

본 연구의 결과를 뒷받침하는 원시 데이터는 figshare 저장소에 보관되어 있으며, https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1 에서 공개적으로 이용할 수 있습니다.

그림 1: 참여자 흐름 및 분석 세트. 참여자 스크리닝, 제외, 그룹 할당, 예정된 추적 관찰, DXA 평가 기간, 그리고 복약 준수, BMD 및 재골절 결과에 대한 분석 세트. 이 그림의 확대 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 2: 위장관 내약성 기반 조정 요법 워크플로우. (A) 위장관 위험 층화. (B) 안전성 확인 및 초기 요법 선택. (C) 위장관 증상 및 복약 불이행에 따른 후속 조치 트리거. (D) 폐쇄 루프 방식의 요법 최적화. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3: 이행 충실도 및 KPI 임계값. (A) 퇴원부터 1개월까지의 초기 이행 지표. (B) 1개월에서 6개월까지의 중기 이행 지표. (C) 12개월에서 24개월까지의 장기 이행 지표. 정량적 KPI 임계값과 이행 지표는 사전에 지정된 프로토콜 정의와 일치하도록 설정되었습니다. 미리 정의된 목표가 달성되지 않았을 때 시정 조치가 촉발되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 4: 약물 복약 순응도 및 지속성. (A) 1, 3, 6, 12, 18, 24개월에서의 평균 PDC. (B) 치료 중단까지의 시간에 대한 Kaplan–Meier 곡선. 약어: PDC = 약물 처방 일수 비율. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 5: BMD 변화 및 재골절 없는 생존율. (A) 요추, 전체 고관절 및 대퇴경부의 BMD에 대한 기초선 대비 24개월 변화. (B) 첫 확인된 재골절까지의 시간에 대한 Kaplan–Meier 곡선. 약어: BMD = 골밀도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

특성		전체 n = 147	간호사 주도 경로, n = 73	통상 치료, n = 74	P 값
인구통계학적 특성
연령(세)		79.3 ± 7.8	79.0 ± 7.6	79.7 ± 8.0	0.56
여성, n (%)		104 (70.7)	50 (68.5)	54 (73.0)	0.55
체질량지수, kg/m²²		22.6 ± 3.9	22.4 ± 3.8	22.8 ± 4.0	0.51
간병인 유무, n (%)		121 (82.3)	61 (83.6)	60 (81.1)	0.69
골절 및 수술 전후 특성
골절 유형, n (%)					0.64
대퇴경부 골절		76 (51.7)	39 (53.4)	37 (50.0)
전자간 골절		71 (48.3)	34 (46.6)	37 (50.0)
수술 유형, n (%)					0.58
내고정술		79 (53.7)	38 (52.1)	41 (55.4)
관절 성형술		68 (46.3)	35 (47.9)	33 (44.6)
수술까지의 시간(시간)		36.8 (24.4–52.6)	35.9 (24.0–51.8)	37.6 (24.8–53.4)	0.71
입원 기간, 일수		11.2 ± 4.6	11.0 ± 4.4	11.4 ± 4.8	0.63
골절 전 독립 보행 가능 여부, n (%)		112 (76.2)	54 (74.0)	58 (78.4)	0.53
동반 질환 및 골 건강 상태
찰슨 동반질환 지수		4.1 ± 1.7	4.0 ± 1.7	4.2 ± 1.8	0.44
당뇨병, n (%)		39 (26.5)	18 (24.7)	21 (28.4)	0.61
고혈압, n (%)		96 (65.3)	46 (63.0)	50 (67.6)	0.56
만성 신장질환, 추정 사구체 여과율(eGFR) <60, n (%)		44 (29.9)	20 (27.4)	24 (32.4)	0.5
이전 취약성 골절, n (%)		36 (24.5)	17 (23.3)	19 (25.7)	0.73
이전 골다공증 치료 여부, n (%)		18 (12.2)	9 (12.3)	9 (12.2)	0.99
25(OH)D, ng/mL		18.6 ± 6.9	18.9 ± 7.1	18.3 ± 6.7	0.63
보정 칼슘, mmol/L		2.24 ± 0.11	2.24 ± 0.12	2.23 ± 0.11	0.58
eGFR, mL/min/1.73 m²²		64.8 ± 18.5	65.7 ± 18.1	63.9 ± 18.9	0.56
기간 내에 완료된 기저치 DXA, n (%)		103 (70.1)	52 (71.2)	51 (68.9)	0.76
위장관 내약성 위험 프로필
기존 GERD 병력, n (%)		32 (21.8)	15 (20.5)	17 (23.0)	0.71
위염/소화성 궤양 병력, n (%)		28 (19.0)	13 (17.8)	15 (20.3)	0.69
이전 상부 위장관 출혈 경험, n (%)		9 (6.1)	4 (5.5)	5 (6.8)	0.75
연하곤란 또는 삼킴 장애, n (%)		14 (9.5)	6 (8.2)	8 (10.8)	0.59
30분 이상 직립 자세 유지 불가, n (%)		19 (12.9)	10 (13.7)	9 (12.2)	0.79
만성 변비, n (%)		41 (27.9)	19 (26.0)	22 (29.7)	0.62
NSAID 병용 투여, n (%)		34 (23.1)	16 (21.9)	18 (24.3)	0.73
항응고제/항혈소판제 병용 투여, n (%)		58 (39.5)	27 (37.0)	31 (41.9)	0.54
양성자 펌프 억제제 사용, n (%)		67 (45.6)	32 (43.8)	35 (47.3)	0.67
위장관 위험 범주, n (%)					0.93
저위험		63 (42.9)	31 (42.5)	32 (43.2)
58 (39.5)		29 (39.7)	29 (39.2)
고위험		26 (17.7)	13 (17.8)	13 (17.6)

표 1: 기초 특성 및 위장관 내약성 위험 프로필. 전체 코호트 및 그룹별 인구통계학적, 골절 관련, 수술 주변기, 동반 질환, 실험실 검사, DXA 및 위장관 위험 변수. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

지표		간호사 주도 경로, n = 73	통상 진료, n = 74	효과 추정치	P 값
조기 시행 ≤1주
등록 완료 및 추적 관찰 계획 기록됨		67/73 (91.8%)	24/74 (32.4%)	RR 2.83	<0.001
교육 체크리스트 완료		65/73 (89.0%)	29/74 (39.2%)	RR 2.27	<0.001
위장관 내약성 위험 층화 기록됨		70/73 (95.9%)	13/74 (17.6%)	RR 5.45	<0.001
치료 결정 전 기초 안전성 검사 결과 검토됨		63/73 (86.3%)	41/74 (55.4%)	RR 1.56	<0.001
치료 시작 및 최적화
1개월 이내 골다공증 치료 시작		54/73 (74.0%)	31/74 (41.9%)	RR 1.76	<0.001
90일 이내 골다공증 치료 시작		64/73 (87.7%)	47/74 (63.5%)	RR 1.38	0.001
퇴원 시 또는 ≤1개월 이내 비타민 D 보충 시작		61/73 (83.6%)	48/74 (64.9%)	RR 1.29	0.01
퇴원 시 또는 ≤1개월 이내 칼슘 보충 시작		58/73 (79.5%)	45/74 (60.8%)	RR 1.31	0.014
트리거 기반 처방 최적화 수행		17/73 (23.3%)	6/74 (8.1%)	RR 2.87	0.012
추적 관찰 중 위장관 이상반응 평가 기록됨		66/73 (90.4%)	42/74 (56.8%)	RR 1.59	<0.001
추적 관찰 완료율
1개월 시점 추적 관찰 완료		69/73 (94.5%)	63/74 (85.1%)	RR 1.11	0.069
3개월 시점 추적 관찰 완료		68/73 (93.2%)	61/74 (82.4%)	RR 1.13	0.046
6개월 시점 추적 관찰 완료		65/73 (89.0%)	57/74 (77.0%)	RR 1.16	0.049
12개월 시점 추적 관찰 완료		62/73 (84.9%)	50/74 (67.6%)	RR 1.26	0.013
24개월 시점 추적 관찰 완료		58/73 (79.5%)	44/74 (59.5%)	RR 1.34	0.009
결과 획득
12개월 시점 DXA 완료		60/73 (82.2%)	41/74 (55.4%)	RR 1.48	<0.001
24개월 시점 DXA 완료		55/73 (75.3%)	38/74 (51.4%)	RR 1.47	0.003
12개월 시점 복약 순응도 목표 달성		51/73 (69.9%)	33/74 (44.6%)	RR 1.57	0.002
24개월 시점 복약 순응도 목표 달성		44/73 (60.3%)	27/74 (36.5%)	RR 1.65	0.004

표 2: 이행 충실도, 추적 관찰 완료도 및 결과 캡처. 경로 프로세스의 완료, 치료 시작, 보충제 섭취, 트리거 기반 최적화, 추적 관찰, DXA 캡처 및 준수 목표 달성 여부. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

변수		전체 n = 147	간호사 주도 경로, n = 73	통상 치료, n = 74	P 값
90일 이내 초기 골다공증 치료 요법, n (%)					0.003
경구용 비스포스포네이트		49 (33.3)	18 (24.7)	31 (41.9)
비경구 항흡수 치료		58 (39.5)	37 (50.7)	21 (28.4)
아나볼릭 치료법		6 (4.1)	4 (5.5)	2 (2.7)
90일 이내에 골다공증 치료제 투여가 시작되지 않음		34 (23.1)	14 (19.2)	20 (27.0)
치료 시작까지의 시간(일)		28.6 (13.2–55.4)	21.8 (10.6–43.7)	36.9 (16.1–63.2)	0.021
추적 관찰 기간 중 약물 노출
12개월 시점의 골다공증 치료제 노출 여부		109 (74.1)	60 (82.2)	49 (66.2)	0.028
24개월 시점의 골다공증 치료제 노출 여부		87 (59.2)	50 (68.5)	37 (50.0)	0.024
12개월 차 비타민 D 보충		118 (80.3)	63 (86.3)	55 (74.3)	0.067
12개월 차 칼슘 보충		103 (70.1)	55 (75.3)	48 (64.9)	0.17
추적 관찰 기간 중 위장관 이상반응
보고된 모든 위장관 증상		52 (35.4)	21 (28.8)	31 (41.9)	0.094
중등도 내지 중증의 위장관 증상		23 (15.6)	8 (11.0)	15 (20.3)	0.12
추가 약물이 필요한 위장관 증상		27 (18.4)	10 (13.7)	17 (23.0)	0.14
교체 및 중단 역학
24개월 이내의 모든 치료 요법 변경		29 (19.7)	19 (26.0)	10 (13.5)	0.049
위장관 내성으로 인한 전환		18 (12.2)	12 (16.4)	6 (8.1)	0.12
복약 불이행 위험에 따른 전환		11 (7.5)	8 (11.0)	3 (4.1)	0.12
일시 중단 >30일		24 (16.3)	9 (12.3)	15 (20.3)	0.19
24개월 시점의 영구 중단		49 (33.3)	19 (26.0)	30 (40.5)	0.063
24개월 시점의 위장관 관련 중단		14 (9.5)	4 (5.5)	10 (13.5)	0.11

표 3: 치료 패턴, 위장관 부작용, 그리고 약제 변경 또는 중단. 초기 regimens 선택, 치료 시작 시점, 약물 노출, 위장관 증상, regimens 변경, 치료 중단 및 추적 관찰 기간 동안의 투약 중단. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

결과	시점	간호사 주도 경로	통상 치료	효과 추정치	P 값
		n = 73	n = 74
항체-약물 접합체 (PDC)	1개월	0.83 ± 0.14	0.72 ± 0.18	평균 차이 0.11	<0.001
항체-약물 접합체	3개월	0.82 ± 0.15	0.69 ± 0.19	평균 차이 0.13	<0.001
항체-약물 접합체	6개월	0.80 ± 0.17	0.66 ± 0.21	평균 차이 0.14	<0.001
항체-약물 접합체	12개월	0.78 ± 0.19	0.61 ± 0.23	평균 차이 0.17	<0.001
항체-약물 접합체	18개월	0.76 ± 0.20	0.58 ± 0.24	평균 차이 0.18	<0.001
항체-약물 접합체	24개월	0.74 ± 0.21	0.55 ± 0.25	평균 차이 0.19	<0.001
순응도 목표 달성률 (n%)	1개월	52/73 (71.2)	33/74 (44.6)	RR 1.60	0.002
순응도 목표 달성 (n%)	3개월	50/73 (68.5)	29/74 (39.2)	RR 1.75	<0.001
순응도 목표 달성 (n%)	6개월	46/73 (63.0)	25/74 (33.8)	상대 위험도 1.86	<0.001
순응도 목표 달성(n%)	12개월	51/73 (69.9)	33/74 (44.6)	RR 1.57	0.002
순응도 목표 달성 (n%)	18개월	47/73 (64.4)	29/74 (39.2)	RR 1.64	0.001
복약 순응도 목표 달성률 (n%)	24개월	44/73 (60.3)	27/74 (36.5)	RR 1.65	0.004
지속성 (n%)	6개월	63/73 (86.3)	55/74 (74.3)	RR 1.16	0.069
지속성 (n%)	12개월	54/73 (74.0)	41/74 (55.4)	상대 위험도 1.34	0.014
지속성 (n%)	18개월	48/73 (65.8)	33/74 (44.6)	RR 1.47	0.009
지속성 (n%)	24개월	44/73 (60.3)	28/74 (37.8)	RR 1.60	0.004
중단까지의 시간 (개월)	종합	17.8 (11.4–24.0)	12.1 (6.8–19.6)	중앙값 차이 5.7	0.003
24개월 시점의 중단율 (n%)	전체 개요	29/73 (39.7)	46/74 (62.2)	RR 0.64	0.006

표 4: 종단적 약물 복용 이행도 및 지속성. 평균 PDC, PDC ≥0.80 달성률, 지속적 치료 범위, 중단까지의 시간 및 24개월 중단율. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

해부학적 부위	시점	간호사 주도 경로	통상 진료	변화량의 군 간 차이	P 값
요추 L1–L4, g/cm²	기초선	0.814 ± 0.112	0.807 ± 0.118	—	0.69
요추 L1–L4, g/cm²	12개월	0.838 ± 0.115	0.818 ± 0.121	—	0.33
요추 L1–L4, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.024 ± 0.036	+0.011 ± 0.039	0.013	0.031
요추 L1–L4, g/cm²	24개월	0.852 ± 0.119	0.822 ± 0.126	—	0.19
요추 L1–L4, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.038 ± 0.044	+0.015 ± 0.048	0.023	0.006
전고관절, g/cm²	기초선	0.694 ± 0.103	0.687 ± 0.108	—	0.71
전고관절, g/cm²	12개월	0.708 ± 0.106	0.692 ± 0.112	—	0.41
전고관절, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.014 ± 0.028	+0.005 ± 0.031	0.009	0.048
전고관절, g/cm²	24개월	0.716 ± 0.109	0.695 ± 0.116	—	0.29
전고관절, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.022 ± 0.034	+0.008 ± 0.037	0.014	0.018
대퇴경부, g/cm²	기초선	0.562 ± 0.091	0.557 ± 0.094	—	0.78
대퇴경부, g/cm²	12개월	0.570 ± 0.093	0.559 ± 0.097	—	0.48
대퇴경부, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.008 ± 0.024	+0.002 ± 0.026	0.006	0.11
대퇴경부, g/cm²	24개월	0.575 ± 0.095	0.561 ± 0.099	—	0.45
대퇴경부, g/cm²	기초선 대비 변화량	+0.013 ± 0.029	+0.004 ± 0.031	0.009	0.079

표 5: 사전 지정된 골격 부위의 BMD 변화. 요추, 전체 고관절 및 대퇴골 경부의 기저치, 12개월 및 24개월 BMD 값과 기저치 대비 절대 변화량 및 그룹 간 차이. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

결과	간호사 주도 경로, n = 73	통상 치료, n = 74	효과 추정치	P 값
재골절 발생률
재골절 1회 이상 환자 수, n (%)	7 (9.6)	14 (18.9)	상대 위험도(RR) 0.51	0.11
전체 재골절 발생 건수, n	8	16	IRR 0.50	0.09
추적 관찰 기간, 인년	124.7	121.3	—	—
발생률, 100인년당	6.4	13.2	속도 차이 −6.8	0.07
사건 발생 시간 분석: 첫 재골절
12개월 시점의 Kaplan-Meier 재골절 없는 생존율, %	95.7	89.6	—	—
24개월 시점의 Kaplan-Meier 재골절 없는 생존율, %	90.1	80.4	—	—
첫 재골절까지의 중앙값 시간(개월)	도달하지 않음	도달하지 않음	—	—
보정 전 Cox 모델 HR, 경로 기반 치료 대 통상 치료	—	—	0.54 (0.22–0.98)	0.042
로그 순위 검정	—	—	—	0.038
최초 재골절 부위
확인된 첫 번째 재골절, n	7	14	—	—
반대측 고관절	1 (14.3)	3 (21.4)	—	—
척추의	3 (42.9)	5 (35.7)	—	—
원위 요골/전완	2 (28.6)	3 (21.4)	—	—
상완골 근위부	1 (14.3)	2 (14.3)	—	—
골반/기타 취약 부위	0 (0.0)	1 (7.1)	—	—
이벤트 확인 품질
영상/기록으로 확인된 재골절, n/N (%)	7/7 (100.0)	14/14 (100.0)	—	—
증상 보고부터 확진까지의 시간(일)	6.8 ± 3.1	9.4 ± 4.7	평균 차이 −2.6	0.014

표 6: 재골절 결과 및 사건 발생 시간 분석. 재골절 발생률, 사건 수, 발생률, Kaplan–Meier 추정치, Cox 모델 결과, 첫 재골절 부위 및 사건 확인 품질. 여기에서 이 표를 다운로드하십시오.

분석	경로 (n)	통상 진료 (n)	24개월 복약 준수율 추정치	P 상호작용 / P 값 (부착도)	24개월 요추-척추 ΔBMD 추정치	P 상호작용 / P 값 (BMD)	최초 재골절 추정치	P 상호작용 / P 값 (재골절)
사전에 지정된 하위 그룹 분석
전체 보정 모델	73	74	RR 1.52 (1.10–2.10)	—	MD 0.021 (0.006–0.035)	—	보정 HR 0.56 (0.24–1.06)	—
연령 ≥ 80세	41	43	RR 1.41 (0.92–2.16)	0.62	MD 0.020 (0.003–0.037)	0.71	HR 0.59 (0.22–1.23)	0.83
연령 < 80년	32	31	RR 1.67 (1.04–2.69)		MD 0.023 (0.005–0.041)		HR 0.52 (0.17–1.18)
여성	50	54	RR 1.48 (1.02–2.14)	0.74	MD 0.022 (0.005–0.038)	0.53	HR 0.55 (0.21–1.11)	0.79
수컷	23	20	RR 1.63 (0.88–3.03)		MD 0.018 (−0.002–0.039)		HR 0.62 (0.18–1.58)
높은 위장관 위험도	13	13	RR 1.76 (0.92–3.38)	0.21	MD 0.024 (0.001–0.048)	0.48	HR 0.49 (0.12–1.30)	0.37
낮음-중등도 위장관 위험	60	61	RR 1.46 (1.04–2.04)		MD 0.020 (0.005–0.035)		HR 0.60 (0.25–1.20)
추정 사구체 여과율(eGFR) <60 mL/min/1.73 m²²	20	24	RR 1.36 (0.80–2.33)	0.88	MD 0.016 (−0.004–0.036)	0.64	HR 0.63 (0.20–1.51)	0.92
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²²	53	50	RR 1.58 (1.09–2.29)		MD 0.023 (0.006–0.039)		HR 0.54 (0.22–1.08)
이전의 취약성 골절: 있음	17	19	RR 1.50 (0.81–2.78)	0.95	MD 0.023 (0.000–0.047)	0.57	HR 0.53 (0.16–1.36)	0.81
이전 취약성 골절: 아니오	56	55	RR 1.53 (1.05–2.22)		MD 0.020 (0.005–0.035)		HR 0.57 (0.24–1.15)
민감도 분석
계획서 준수 분석	66	65	RR 1.59 (1.15–2.21)	0.006	MD 0.022 (0.006–0.038)	0.009	HR 0.50 (0.20–1.03)	0.059
확장 소스 리필 확인	73	74	RR 1.48 (1.10–1.99)	0.01	해당 사항 없음	—	해당 없음	—
다중 대체법	73	74	RR 1.50 (1.10–2.03)	0.009	MD 0.020 (0.004–0.036)	0.015	HR 0.61 (0.27–1.22)	0.145
달력 기간 조정 모델	73	74	RR 1.43 (1.04–1.96)	0.028	MD 0.019 (0.003–0.035)	0.022	HR 0.66 (0.29–1.34)	0.225
보수적 MNAR(무작위하지 않은 결측) 준수 시나리오	73	74	RR 1.21 (0.86–1.69)	0.28	해당 없음	—	해당 없음	—
보수적인 MNAR BMD 시나리오	52	51	해당 사항 없음	—	MD 0.011 (−0.002–0.025)	0.092	해당 사항 없음	—
보수적 재골절 사건 할당 시나리오	73	74	해당 없음	—	해당 없음	—	HR 0.78 (0.39–1.56)	0.48
티핑 포인트 분석	73	74	통상 치료군에서 8명 이상의 결측 참여자가 복약 순응자로, 경로군에서 6명 이상의 결측 참여자가 비순응자로 가정되었다면 결과는 무효로 처리함	—	부착 종점보다 더 민감함	—	낮은 이벤트 수로 인해 더 민감함	—

표 7: 하위 그룹 및 민감도 분석. 24개월 복약 순응도, 24개월 요추 BMD 변화 및 첫 재골절 위험에 대한 사전 지정된 하위 그룹 추정치와 민감도 분석. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 1: 결과 정의 및 측정 일정. 복약 순응도, 지속성, BMD, 재골절, 안전성, 사망, 추적 관찰 완료 및 결측치 관련 결과에 대한 정의 및 추적 관찰 시점.여기를 클릭하여 파일을 다운로드하십시오.

보충 표 2: 위장관(GI) 위험 계층화 및 처방 결정 규칙. 운용 위장관 위험 기준, 안전성 검증 단계, 초기 처방 선택, 트리거 반응 및 전환 규칙.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 표 3: 충실도 체크리스트 및 KPI 임계값. 충실도 영역, KPI 정의, 분모, 목표 임계값, 시간 기준점 및 시정 조치.이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

이 단일 센터, 비무작위 구현 연구는 고관절 골절의 수술적 치료를 받은 고령자를 대상으로 간호사 주도의 위장관(GI) 내약성 맞춤형 항골다공증 치료 경로를 평가하였습니다. 가장 일관된 결과는 치료 프로세스 실행과 조제 기반 복약 순응도에서 관찰되었습니다. 통상적인 치료와 비교하여, 치료 경로 그룹은 위장관 위험 층화, 퇴원 교육, 안전성 실험실 검토, 치료 시작, 추적 관찰 포착 및 24개월 동안의 처방일수 비율(PDC) 기반 순응도가 더 높았습니다. 이러한 결과는 이차 골절 예방 프로세스를 개선하는 데 있어 구조화된 골절 후 치료 모델의 역할과 일치합니다²⁰. BMD 변화와 재골절 관련 사건 발생 시간 추정치는 방향성 면에서 긍정적이었으나, 그룹 간 DXA 완료율의 차이가 있었고 표본 크기가 적었으며 재골절 사건 수가 제한적이었으므로 해석에 주의가 필요합니다.

본 경로(pathway)는 주로 급성 수술 단계 이후, 즉 골다공증 치료가 시작되고 모니터링되며 유지되어야 하는 퇴원 후의 치료 공백 문제를 다루었습니다. 고령의 고관절 골절 환자들은 흔히 다질환, 다제약물 복용, 위장관(GI) 취약성, 제한된 가동성 및 간병인 의존성을 보이는데, 이러한 요인들은 모두 치료를 지연시키거나 중단으로 이어질 수 있습니다²¹. 이러한 장벽들을 사전 정의된 체크포인트(위장관 위험 분류, 경구 투여 가능 여부, 안전성 확인, 처방 리필 모니터링 및 추적 관찰 완료)로 전환함으로써, 본 경로는 골절 후 골다공증 관리의 추적 가능성을 향상시켰습니다. 집단 간 가장 큰 차이는 이러한 과정 지표에서 나타났으며, 이는 본 중재가 단일 치료 성분을 도입하기보다는 주로 치료의 연속성과 조정 능력을 개선함으로써 효과를 거두었음을 시사합니다.

복약 순응도 결과는 이러한 메커니즘과 일치했습니다. 추적 관찰 기간 내내 경로군에서 평균 PDC 및 PDC ≥0.80 달성률이 더 높게 나타났으며, 이는 아마도 더 빠른 치료 시작, 더욱 적극적인 리필 모니터링, 보호자 연락, 그리고 리필 누락이나 내약성 부족에 대한 사전 정의된 대응 등이 반영된 결과일 것입니다. 그러나 PDC는 실제 복용 여부가 아닌 약물 가용성을 측정하는 지표입니다²². 따라서 순응도 결과는 약물 보장 범위와 치료의 연속성이 개선되었음을 나타내는 것이지, 모든 용량이 실제로 복용되었음을 직접적으로 확인하는 것은 아닙니다. 약국 기록, 외부 처방 증빙, 약제 패키지 확인, 보호자 확인 및 민감도 분석을 통해 측정되지 않은 투약 공백의 가능성을 줄였으나, 이를 완전히 배제하지는 못했습니다.

내약성 적응 요법 전략은 임상적으로 타당한 방식으로 치료 제공 방식을 변화시켰습니다. 경로군에서는 경구용 비스포스포네이트 사용률이 더 낮았고 비경구적 골흡수 억제제 치료 비율이 더 높았는데, 이는 위장관(GI) 위험 요인이 있거나 경구 투여 가능성이 낮은 참여자에 대해 미리 정의된 결정 규칙이 반영된 결과입니다. 경로군에서 더 많은 처방 변경이 발생했으나, 본 프로토콜 내에서 이러한 변경은 위장관 내약성 부족, 처방 갱신 누락, 치료 공백, 또는 주사 및 주입 치료 방문 지연에 대한 계획된 교정 대응이었습니다. 위장관 증상 및 위장관 관련 중단 사례는 경로군에서 수치상으로 더 낮았으나, 이러한 비교 결과는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 따라서 이 데이터는 위장관 관련 치료 장벽의 더 나은 탐지와 관리를 뒷받침하지만, 위장관 이상 반응의 명확한 감소를 입증하지는 않습니다.

BMD 결과는 지지적이었으나 확정적이지는 않았습니다. 경로 그룹은 12개월 및 24개월 시점에서 요추와 전체 고관절의 BMD 증가량이 더 컸으나, 대퇴경부의 차이는 더 작았으며 통계적으로 유의하지 않았습니다. 이러한 패턴은 복약 순응도 결과와 일치하는데, 이는 일반적으로 측정 가능한 BMD 차이가 나타나기 전까지 지속적인 항골다공증 치료가 필요하기 때문입니다²³. 그러나 짝지은 BMD 분석에는 유효한 연속 DXA 데이터를 가진 참가자만 포함되었으며, 경로 그룹에서 DXA 완료율이 더 높았습니다. 보수적인 결측치 시나리오에서는 요추 BMD 차이가 완화되었으며, 이는 BMD 추정치가 추적 DXA를 수행하지 않은 참가자에 대한 가정에 여전히 민감함을 나타냅니다.

재골절 결과는 가장 보수적으로 해석해야 합니다. 최소 한 번의 재골절이 발생한 조율 비율은 경로군에서 더 낮았으나, 조율 비교 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. Cox 및 log-rank 분석에서는 첫 재골절의 위험도가 더 낮은 것으로 나타났으나, 단 21명의 참가자만이 이를 경험했습니다. 이러한 제한적인 이벤트 수는 정밀도를 떨어뜨리고 모델 불안정성의 위험을 높입니다. 재골절 위험은 낙상 위험, 재활, 노쇠, 동반 질환, 기저 골 상태 및 경쟁 사망의 영향 또한 받습니다²⁴. 할당이 무작위 배정이 아닌 경로 구현 상태에 따라 결정되었으므로, 선택 편향과 시간적 교란 요인을 배제할 수 없습니다. 본 연구는 단일 센터에서 수행되었으며, 경로군에서의 높은 추적 관찰률과 DXA 완료율이 결과 확인에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 전반적으로, 해당 경로는 실행 가능했으며 더 완전한 치료 과정 및 더 나은 조제 기반 복약 순응도와 연관이 있었으나, BMD 및 재골절 추정치는 탐색적으로 고려되어야 합니다. 효과를 확인하고 내약성 적응 결정 규칙을 개선하기 위해서는 무작위 또는 단계적 쐐기(stepped-wedge) 설계를 이용한 더 큰 규모의 다기관 연구, 더 강력한 순응도 검증, 더 완전한 DXA 캡처 및 사전 정의된 경쟁 위험 분석이 필요합니다²⁵.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
25-hydroxyvitamin D 분석	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	골흡수 억제 요법 전 기저치 비타민 D 평가 및 안전성 확인.
증례 보고서 양식	연구 기관	로컬 문서 세트	적격성, 기저 특성, 골절 세부 사항, 약물 복용 이력, 추적 관찰 상태, 이상 반응 및 결과의 표준화된 수집.
화학 분석기	Roche Diagnostics	cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module	혈청 칼슘, 알부민, 인산염, 크레아티닌, 알칼리성 인산분해효소 및 기타 일반 화학 지표 측정.
퇴원 교육 체크리스트	연구 기관	로컬 문서 세트	약물 교육, 투여 지침, 경고 증상, 처방 갱신 계획 및 추적 관찰 일정의 표준화된 기록.
DXA 분석 소프트웨어	GE HealthCare	enCORE software platform	관심 영역(ROI) 정의, BMD 계산 및 연속 DXA 비교.
DXA 골밀도 측정기	GE HealthCare	Lunar iDXA	기저치, 12개월 및 24개월 시점의 요추, 대퇴골 경부 및 전체 고관절 골밀도 측정.
외부 처방 갱신 문서	외부 병원 / 지역 약국	해당 없음	외부 처방전, 지역 약국 영수증, 약물 포장 또는 간병인이 제공한 처방 갱신 기록 확인.
위장관 내약성 위험 체크리스트	연구 기관	로컬 문서 세트	위장관 증상, 위장관 질환 이력, 삼킴 능력, 직립 자세 가능 여부, 위장관 위험 약물, 변비 및 다제복용 기록.
병원 전자 의무 기록 시스템	연구 병원	로컬 기관 EMR/HIS	입원 데이터, 수술 데이터, 검사 결과, 퇴원 처방, 외래 기록 및 입원 이벤트 추출.
병원 약국 조제 시스템	연구 병원	로컬 기관 약제 정보 시스템	PDC 계산을 위한 퇴원 처방, 외래 처방 갱신 날짜, 조제 수량 및 약물 공급 정보 추출.
면역 분석기	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay System	혈청 25-hydroxyvitamin D 측정 플랫폼.
약물 복약 순응도 워크시트	연구 기관	로컬 스프레드시트 템플릿	PDC, 처방 갱신 간격, 중단 기간, 지속성 상태 및 확장 소스 민감도 분석 계산.
보안 데이터 캡처 플랫폼	REDCap Consortium / 연구 병원	REDCap 또는 로컬 기관 EDC	데이터 입력, 감사 추적, 역할 기반 액세스, 쿼리 해결 및 분석 데이터셋 내보내기.
통계 소프트웨어	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	기술 통계, 기저치 비교 및 품질 관리 분석에 사용.
통계 소프트웨어	R Foundation for Statistical Computing	R, version recorded in analysis log	회귀 분석, 혼합 효과 모델, Kaplan–Meier 곡선, Cox 모델, 경쟁 위험 모델, 다중 대체 및 민감도 분석.
구조화된 추적 관찰 스크립트	연구 기관	로컬 문서 세트	1주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 시점의 전화 또는 내원 추적 관찰.
트리거-응답 로그	연구 기관	로컬 문서 세트	위장관 내약성 부족, 처방 갱신 누락, 치료 간격, 처방 재평가, 변경 결정 및 시정 조치 기록.