근치적 전립선 절제술 후 생화학적 재발 예측 모델의 개발 및 내부 검증

요약

이 후향적 연구는 240명의 환자에서 근치적 전립선절제술 후 생화학적 재발 예측 모델을 개발하고 내부적으로 검증하였습니다. 병리학적 단계, 림프절 전이, 양성 병변 양성 분사, SUV_max 가 독립적인 예측 요인이었습니다. 이 모델은 수술 후 위험 계층화에 있어 강한 식별력, 보정 및 임상적 유용성을 입증하였습니다.

초록

본 연구는 임상적, 병리적, 염증성 및 18F-PSMA-1007 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 영상 매개변수를 포함하여 전립선암 환자의 근치적 전립선 절제술 후 생화학적 재발(BCR) 예측 모델을 개발하고 검증하는 것을 목표로 했습니다. 이 회후적 연구에는 2022년 6월부터 2025년 7월까지 근치적 전립선절제술을 받은 조직병리학적으로 확진된 전립선 선암 환자 240명이 포함되었습니다. BCR은 수술 후 혈청 전립선 특이적 항원(≥0.2 ng/mL)으로 정의되었습니다. 수술 전 임상 변수, 전신 면역염증 지수(SII), PET/CT 병변 상태, 최대 표준화 흡수 값(SUV_max)과 함께 사후 병기(병기)를 수집하였습니다. 환자들은 BCR(n = 64)과 비BCR(n = 176) 그룹으로 나뉘었습니다. 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 BCR의 독립적인 예측 인자를 확인하였습니다. 다변수 예측 모델이 개발되고 70대 30 학습-검증 분할을 사용하여 내부적으로 검증되었습니다. 모델 성능은 수신자 작전 특성 곡선, 곡선 아래 면적(AUC), 보정 및 결정 곡선 분석을 통해 평가되었습니다. BCR 환자들은 더 진행된 병리학적 단계(pT3–4: 96.9% 대 52.3%, p < 0.001), 림프절 전이율 증가(59.4% 대 29.5%, p < 0.001), 더 높은 SII(682.45 ± 118.23 대 637.08 ± 92.40, p = 0.002), SUV_최대 값(6.59 ± 1.34 대 4.92 ± 1.49, p < 0.001)을 보였습니다. 다변량 분석 결과, 병리학적 병변(OR = 36.814, p < 0.001), 림프절 상태(OR = 7.286, p < 0.001), SUV_max (OR = 2.732, p < 0.001), PET 양성 병변(OR = 27.929, p < 0.001)이 BCR의 독립 예측 인자임을 확인하였습니다. 통합 예측 모델은 훈련(AUC = 0.952)과 검증 코호트(AUC = 0.927)에서 우수한 분별을 달성했습니다. 보정 곡선은 예측 결과 및 관찰 결과 간에 일치를 보였으며, 의사결정 곡선 분석은 모두 치료와 무치료 전략에 비해 우수한 순임상 이익을 보여주었습니다. 통합 모델은 탁월한 식별력과 임상적 유용성을 보여주며, 개별화된 수술 후 위험 계층화를 지원합니다.

서론

전립선암은 전 세계 남성에게 가장 흔한 악성 종양 중 하나로 남아 있으며, 근치적 전립선 절제술은 국소 질환 환자들에게 중요한 치료 옵션입니다 ^1,2. 수술 기법과 환자 선정이 개선되었음에도 불구하고, 생화학적 재발(BCR)은 약 20%에서 40%의 사례에서 발생하며, 이는 지속성 또는 재발 질환과 전이 및 사망 위험 증가를 나타냅니다 ^2,3. 전립선 절제술 후 BCR의 정확한 예측은 여전히 어려워, 임상적, 면역학적, 고급 영상 파라미터를 결합한 보다 효과적인 예후 도구가 필요하다.

염증과 면역 반응은 종양의 진행과 재발에 필수적인 역할을 합니다. 말초 호중구, 림프구, 혈소판 수치를 통해 계산된 새로운 염증 바이오마커인 전신면역염증 지수(SII)는 다양한 암 ^4,5,6에서 예후적 의미를 입증했습니다. 또한, 전립선 특이적 막 항원 기반 영상 기법인 18F-PSMA-1007 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)은 기존 영상 방법 ^7,8보다 재발 질환을 조기에 발견하는 데 유망함을 보여 수술 후 예후를 향상시킬 가능성이 있습니다. 이 통합적 접근법은 전신 염증 바이오마커와 첨단 분자 영상 매개변수를 모두 통합하여 기존의 임상병리학 모델을 넘어 확장됩니다. 주로 기초 임상 병리학적 매개변수에 의존하는 CAPRA-S 점수나 D'Amico 분류와 같은 확립된 위험 계층화 도구와 달리, 제안된 접근법은 동적 전신 염증 지수를 기능적 분자 영상 소견과 통합합니다.

그러나 SII, 병리학적 종양 병기 분류, 18F-PSMA-1007 PET/CT를 포함한 첨단 영상 기법과 같은 염증 지표를 통합하여 전립선암 재발 예측에 미치는 임상적 가치는 아직 명확하지 않습니다. 따라서 본 연구는 이러한 요인들을 결합하여 위험 계층화 개선, 수술 후 환자 관리를 최적화하고 조기 개입 전략을 촉진하기 위해 근치적 전립선 절제술 후 BCR에 대한 포괄적인 예측 모델을 구축하고 내부적으로 검증하는 것을 목표로 했습니다. 임상적으로, 이 모델은 임상의가 맞춤형 감시 프로토콜을 맞춤화하고, 조기 보조제 개입이나 집중 추적 관찰이 도움이 될 수 있는 고위험 후보자를 식별하는 데 도움을 주기 위해 설계되었습니다.

프로토콜

이 연구 프로토콜은 헬싱키 선언(승인 번호: 230608-7)에 따라 신장 의과대학 제1부속병원 윤리위원회의 검토 및 승인을 받았습니다. 이 회고적 연구에서는 식별 해제된 환자 데이터를 독점적으로 사용했기 때문에 사전 동의가 포기되었으며, 이는 환자 치료에 잠재적인 해악이나 영향을 미치지 않았습니다.

연구 설계 및 환자 선발
이 회후적 연구에는 2022년 6월부터 2025년 7월까지 근치적 전립선절제술을 받은 조직병리학적으로 확진된 전립선 선암 환자 240명이 포함되었습니다. 신장 의과대학 제1부속병원의 전자의무기록 시스템을 체계적으로 검색하여 환자를 확인하였습니다. 선택 편향을 최소화하기 위해 연속 표본추출 방법이 사용되었습니다. 환자는 수술 후 혈청 전립선 특이항원(PSA) 수치에 따라 BCR 그룹(n = 64)과 비BCR 그룹(n = 176)으로 분류되었으며, BCR은 두 차례 연속 측정으로 확인된 혈청 PSA 수치≥0.2 ng/mL로 정의되었습니다. 포함 기준은 다음과 같았습니다: (1) 조직병리학적으로 확인된 전립선 선암; (2) 근치적 전립선 절제술 시행; 그리고 (3) 완전한 임상, 병리, 영상 데이터의 가용성. 이 기준들은 두 명의 경험 많은 연구자(Yubin Li와 Qizhou Zhang)에 의해 독립적으로 적용되었습니다. 환자 자격에 관한 모든 이견은 세 번째 선임 연구자와의 논의 또는 협의를 통해 해결되었습니다. 제외 기준은 다음과 같았습니다: (1) 글리슨 점수 <7; (2) 수술 전 호르몬 치료, 화학요법 또는 방사선 치료 수령 또는 불완전한 의료 기록; 그리고 (3) PET/CT 또는 수술 전에 안드로겐 결핍 요법, 화학요법 또는 방사선 치료를 포함한 신보조 요법을 받는 것. 제외 기준은 순차적으로 적용되었습니다. 신보조 요법 또는 수술 전 치료를 받은 환자가 먼저 제외되었고, 그 다음으로 글리슨 점수가 <7인 환자, 마지막으로 핵심 데이터 부족 환자가 제외되었습니다. 여러 가지 제외 기준을 충족하는 환자에 대해서는 주요 제외 사유가 문서화되었습니다. 임상, 병리, 영상 데이터가 누락되었거나 불완전한 환자는 예측 모델의 견고성을 보장하기 위해 최종 분석에서 제외되었습니다. 회고적 연구 설계로 인해 데이터 보정 방법은 적용되지 않았습니다.

임상 및 병리학적 자료 수집
환자 연령, 글리슨 점수, 수술 전 혈청 PSA 수치, 병리학적 종양 단계, 림프절 침범, 수술 후 추적 관찰 세부 사항 등 기초 임상 데이터를 전자 의무기록에서 사후하여 추출하였습니다. 데이터 추출은 두 명의 독립 연구자가 표준화된 데이터 수집 양식을 사용하여 전자 의무기록을 수동으로 검토하여 일관성을 확보하였습니다. 두 연구자 간의 불일치는 합의나 세 번째 선임 연구자와의 협의를 통해 해결되었으며, 세 번째 선임 연구자가 원본 의료 기록을 검토하였습니다. 병리학적 종양 병기는 미국 합동 암 위원회 TNM 병기 시스템 8판에 따라 분류되었습니다. 병기 데이터는 병원 병리학과에서 발행한 원래 수술 후 병리 보고서에서 직접 수집되었습니다. 정확성을 보장하기 위해 모든 병리학적 보고서와 대표 슬라이드는 영상 소견과 임상 결과에 대해 눈을 가린 경험 많은 비뇨병병리학자가 2차 검토하였습니다.

전신면역염증지수(SII)
모든 환자로부터 수술 전 말초혈액 샘플을 채취하였습니다. 수술 7일 전 정맥 천자를 통해 혈액 샘플을 채취하였습니다. 모든 환자는 샘플 채취 전 최소 8시간 금식을 요구하여 기초 안정성을 확보하였습니다. 호중구, 림프구, 혈소판 수치를 포함한 실험실 매개변수는 우리 기관의 단일 중앙 임상 실험실에서 표준화된 자동 혈액학 분석기를 사용해 처리 및 분석되었습니다. SII는 다음 식으로 계산되었습니다:

SII의 최적 컷오프 값은 r eceiver operating Character(ROC) 분석과 유덴 지수를 사용하여 결정되었습니다. 컷오프 값은 데이터 기반으로, R 통계 분석 소프트웨어(버전 4.2.2)의 "pROC" 패키지를 사용해 전체 데이터셋에서 도출되었습니다. ROC 분석을 수행하여 민감도와 특이도를 극대화하였고, 그 결과 임계값을 이용해 환자를 고SII군과 저SII 그룹으로 분류하였습니다.

18F-PSMA-1007 PET/CT 영상 프로토콜 및 분석
모든 환자는 수술 4주 전 18F-PSMA-1007 PET/CT를 이용한 수술 전 영상 검사를 받았습니다. 영상 촬영 시점은 수술과 비교하여 표준화되었고, 영상 검사 후 수술 간격이 30일을 초과하는 환자는 영상 소견과 병리 상태 간의 일관성을 보장하기 위해 제외하였습니다. 18F-PSMA-1007 4.0 MBq/kg을 정맥 주사 후 영상 검사를 수행하였다. 방사성 추적기는 현장에서 사이클로트론과 자동 합성 모듈을 사용해 합성되었습니다. 각 주입 전에 방사성 화학 순도>95%)를 보장하기 위해 품질 관리 절차가 수행되었습니다. 방사성 추적제 용량은 체중에 따라 표준화되었으며, 주요 용량 편차는 기록되지 않았습니다. PET/CT 스캔은 주사 후 약 60분 후 두개골 기저부부터 허벅지 중간 부위까지 전용 PET/CT 시스템을 사용해 촬영되었습니다. 스캔은 Discovery VCT PET/CT 스캐너를 사용해 수행되었습니다. CT 획득 매개변수에는 120 kV, 자동 튜브 전류 변조(150–200 mA), 3.0mm 슬라이스 두께가 포함되었습니다. PET 이미지는 192 × 192 또는 256 × 256 매트릭스 크기의 순서 부분집합 기대 최대화 알고리즘을 사용하여 재구성되었으며, 비행 시간 및 점 확산 함수 보정을 포함했습니다.

PET/CT 영상은 임상 및 병리학적 결과에 대해 눈이 멀린 두 명의 경험 많은 핵의학 전문의가 독립적으로 분석하였습니다. 관측자 간 합의는 코헨의 카파 계수를 사용하여 평가되었다. 병변 위치 또는 분류의 불일치는 합의 검토나 세 번째 선임 핵의학 전문의와의 협의를 통해 해결되었습니다. 시각적 분석 결과 병변은 양성(국소 재발, 골반 림프절, 또는 원거리 전이)과 음성으로 분류되었습니다. 병변은 전립선암 분자영상 표준화 평가 기준에 따라 양성으로 분류되었습니다. 특히, 주변 배경 활성을 초과하는 국소 추적자 흡수가 생리학적 분포(예: 요관나 방광 활동)에 기인하지 않는 경우는 재발 또는 전이를 시사하는 것으로 간주되었습니다. 또한, 의심되는 병변의 최대 표준화 흡수 값(SUV_max)도 기록되었습니다. 관심 영역은 PET 이미지의 초점 흡수를 포함하는 3차원 구면 부피를 사용하여 수동으로 정의되었습니다. 다발성 병변 환자에서는 가장 높은 흡수 병변을 선택하여 SUV_최대 측정을 수행하였습니다. 정량적 이미지 분석은 Advantage Workstation 소프트웨어(버전 4.7)를 사용하여 수행되었습니다.

추적 관찰 및 생화학적 재발 정의
추적 관찰은 수술 후 3개월에서 6개월마다 정기적으로 임상 방문을 받으며 혈청 PSA 측정을 포함했습니다. 전체 코호트의 총 추적 관찰 기간은 8개월에서 19개월 사이였습니다. 추적 관찰 간격은 모든 환자 간에 대체로 일관되었습니다. 예정된 방문을 놓친 환자에 대해서는 전화 인터뷰나 우리 기관에서 이용 가능한 최신 외래 기록 검토를 통해 추적 정보가 업데이트되었습니다. 최소 6개월 임계치 이전에 또는 BCR 사건이 문서화되기 전에 추적관찰을 받지 못한 환자는 데이터 무결성 유지를 위해 최종 분석에서 제외되었습니다. BCR은 두 차례 연속 측정으로 확인된 수술 후 혈청 PSA 수치로 ≥0.2 ng/mL로 정의되었습니다. 확인 PSA 측정값은 보통 4주에서 8주 간격으로 이루어졌습니다. 이 BCR의 정의는 원고 전반에 걸쳐 일관되게 적용되었으며, 예측 모델의 주요 종점으로 작용했습니다.

하위 그룹 분석
짧은 추적 관찰 기간과 관련된 잠재적 편향을 평가하고 예측 모델의 견고성을 평가하기 위해, 추적 관찰 기간이 >12개월인 환자를 대상으로 하위군 분석이 수행되었습니다. 총 133명의 환자가 이 기준을 충족했으며, 추적 관찰 기간이 ≤12개월인 107명은 하위군 분석에서 제외되었습니다. 이후 이 하위 그룹에서는 1차 분석에 적용된 동일한 통계적 방법론을 사용하여 다변량 로지스틱 회귀 분석이 수행되었습니다.

통계 분석
연속 변수는 중앙값과 범위로, 범주 변수는 빈도와 백분율로 표현되었습니다. 데이터 분포는 샤피로-윌크 검정을 사용하여 평가하였다. 정규분포를 가진 연속 변수들은 평균 표준편차(SD)± 제시되어 학생 t-검정을 사용해 비교하였다. 비정규분포를 가진 변수들은 중앙값과 범위로 표현하고 Mann–Whitney U 검정으로 비교하였다. 범주 변수들은 적절히 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용해 비교되었습니다. 분석 전에 카이제곱 검정에 대한 가정이 검증되었으며, 그 중 20%를 넘지 않는 세포가 <5의 예상 주파수를 가졌다는 점도 확인되었습니다. 이러한 가정이 위반되었을 때, 통계적 타당성을 보장하기 위해 피셔의 정확한 검정이 적용되었다.

BCR을 예측하기 위해 SII, PET/CT_{SUV max}, 영상 양성, 병리학적 종양 단계 등 임상적으로 중요한 요인을 포함하는 다변량 로지스틱 회귀 모델이 개발되었습니다. 단변량 분석에서 p값 <0.05를 가진 변수와 이전 문헌에 근거해 임상적으로 중요하다고 여겨진 변수들이 다변량 모델에 입력되었습니다. 예측 변수 간 다중공선성은 분산 인플레이션 계수를 사용하여 평가되었으며, <5 값은 허용 가능한 것으로 간주되었습니다.

예측 모델의 내부 검증은 70/30 열차-시험 분할 방식을 사용하여 수행되었습니다. 데이터셋은 훈련(70%)과 테스트(30%)(30%)로 무작위로 나뉘어 층화 표본 추출을 통해 BCR 사건 분포를 두 코호트 모두에서 유지하였습니다. 재현성을 보장하기 위해 고정된 무작위 시드가 적용되었습니다. 모델 성능은 ROC 곡선과 해당 곡선 아래 면적(AUC) 값을 사용하여 평가되었습니다. 보정은 Hosmer–Lemeshow 적합도 검정을 사용하여 평가되었습니다. 또한 통합 모델의 임상적 순이익을 평가하기 위해 의사 곡선 분석도 수행되었습니다.

통계 분석은 SPSS 소프트웨어(버전 26.0)와 R 통계 소프트웨어(버전 4.2.2)를 사용하여 수행되었습니다. 통계 분석 소프트웨어 패키지인 "pROC"와 "rms"는 각각 ROC 분석과 교정 분석에 사용되었습니다. 통계적 유의성은 p < 0.05로 정의되었습니다. 추적 관찰 중 주요 결과가 이진 BCR 상태였기 때문에, 모델 성능은 ROC 곡선과 AUC 지표를 사용하여 평가하였다. 재발 시점이 코호트 전반에 걸쳐 균일하게 기록되지 않아 시간 의존적 ROC 분석은 수행되지 않았습니다. 분석 전에 이상치를 선별했으며, 변환이 필요한 극단적인 값은 확인되지 않았습니다. 임상 해석 가능성을 유지하기 위해 연속 변수들은 원래 형태로 분석되었습니다.

결과

기본 특성
BCR 환자들은 병리학적 종양 병기 단계가 유의하게 더 진행되었고(pT3–4: 96.9% 대 52.3%, p < 0.001), 림프절 전이율이 더 높았으며(59.4% 대 29.5%, p < 0.001), SII 값 상승(682.45 ± 118.23 대 637.08 ± 92.40, p = 0.002), PET/CT 영상에서 최대 표준화 섭취 값(SUV_max)이 높았다(6.59 ± 1.34 대 4.92 ± 1.49). p < 0.001)를 BCR이 없는 환자들과 비교하였습니다. PET 양성 병변은 BCR 그룹에서 비BCR 그룹보다 유의하게 더 빈번하게 나타났습니다(73.4% 대 14.8%, p < 0.001). 반면, 연령과 글리슨 점수 분포는 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다(표 1).<...

토론

본 연구에서는 SII, 병리적 종양 단계, 림프절 상태, 수술 전 18F-PSMA-1007 PET/CT 영상 소견을 통합하여 전립선암 환자의 근치적 전립선 절제술 후 BCR에 대한 포괄적인 예측 모델을 성공적으로 개발하였습니다. 이 모델은 AUC 0.95로 뛰어난 판별 성능을 보여주었으며, 여러 생물학적 및 영상 마커를 결합해 정확한 위험 계층화를 위한 이점을 강조했습니다. 병리학적 종양 단계는 BCR의 강력하고 독립적인 예측 인자로 등장했습니다. 말기 종양(pT3b 및 pT4) 환자들은 유의하게 높은 재발률을 보였으며, 이는 종양 병기 분류가 예후의 중요한 결정 요인임을 인정하는 확립된 문헌과 일치한다 ^1,2. 종양 단계 높을수록 외피막 확장과 정낭 침윤과 연관이 있으며, 이 두 가지는 부정한 종양학적 결과 연관이 있습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., 중국	18F-PSMA-1007	전립선 암 병변의 PET/CT 이미지화에 사용되는 방사성 추적자
Advantage Workstation 소프트웨어	GE Healthcare, 미국 일리노이주 시카고	버전 4.7	PET/CT 이미지 처리, 관심 영역 정의 및 SUVmax 정량화에 사용
혈액 분석기	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., 중국	6000PLUS	SII 계산을 위한 호중구, 림프구 및 혈소판 수치 측정에 사용
PET/CT 스캐너	GE Healthcare, 미국 일리노이주 시카고	Discovery VCT	전신 PET/CT 이미지 획득에 사용
ROI/이미지 분석 소프트웨어	GE Healthcare, 미국 일리노이주 시카고	Advantage Workstation 소프트웨어(버전 4.7)	이미지 검토 및 정량적 병변 분석에 사용
R 소프트웨어 환경	통계 컴퓨팅을 위한 R 재단, 오스트리아 비엔나	버전 4.2.2	통계 분석, ROC 분석 및 모델 보정에 사용
SPSS 통계 소프트웨어	IBM Corp., 미국 뉴욕주 아몬크	버전 26.0	통계 분석에 사용